瑞戈非尼 片

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核准日期： XXXX年XX月XX日

瑞戈非尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：瑞戈非尼 片商品名称：Stivarga 拜万戈英文名称：Regorafenib Tablets汉语拼音：Ruigefeini Pian

主要成份：瑞戈非尼化学名称 ：4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基 )苯基}-3-氟苯氧基 )-N2-甲基吡啶 -2-咪唑羧酰胺一水合物

分子式：C21H15ClF4N4O3•H2O分子量：500.83本品辅料有 ：微晶纤维素， 交联羧甲基纤维素钠，聚维酮，硬脂酸镁，二氧化硅和薄膜包衣剂。

本品为浅粉色椭圆形薄膜衣片。

1. 适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗 , 以及既往接受过或不适合接受抗 VEGF治疗、 抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（ mCRC）患者。2. 既往接受过甲磺酸伊马替尼及苹果酸舒尼替尼治疗的局部晚期的、无法手术切除的或转移性的胃肠道间质瘤（ GIST）患者。

40mg

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瑞戈非尼应由在抗癌治疗给药方面有经验的医生开具 。推荐剂量推荐剂量为 160mg（4 片，每片含 40mg 瑞戈非尼） ，每日一次 ，于每一疗程的前 21 天口服,28天为一疗程。服用方法瑞戈非尼片应在每天同一时间，在低脂早餐（脂肪含量 30%）后随水整片吞服。患者不得在同一天服用两剂药物以弥补（前一天）漏服的剂量。如果服用瑞戈非尼后出现呕吐，同一天内患者不得再次服药。治疗时间应持续治疗直至患者不能临床受益或出现不可耐受的毒性反应。剂量调整及特殊使用说明基于个人的安全性及耐受性考虑，可能需要中断给药或降低剂量。应采用每次 40mg（一片）的剂量调整。建议每日最低剂量为 80mg。每日最高剂量为 160mg。发生手足皮肤反应 [HFSR/PPE（掌跖红肿疼痛综合征） ]时的剂量调整及措施请参见表 1。表 1：对于手足皮肤反应的建议剂量更改及措施皮肤毒性 级别 发生 建议的剂量调整及措施

1 级 任何次数 维持剂量水平，并立即开始支持性措施以缓解症状。2 级 第 1 次发生 降低 40mg（一片）的剂量，并立即开始支持性治疗。如果降低剂量仍未改善，则中断治疗至少 7 天，直至毒性级别降至0-1 级。允许根据主治医生的判断重新增加剂量。在 7 天内未改善或第2 次发生中断治疗直至毒性级别 降至 0-1 级。在继续治疗时，降低 40mg（一片）的剂量。允许根据主治医生的判断重新增加剂量。第 3 次发生 中断治疗直至毒性级别降至 0-1 级。在继续治疗时，降低 40mg（一片）的剂量。允许根据主治医生的判断重新增加剂量。第 4 次发生 永久性停止治疗。3 级 第 1 次发生 立即开始支持性治疗。中断治疗至少 7 天，直至毒性级别降至 0-1级。在继续治疗时，降低 40mg（一片）的剂量。允许根据主治医生的判断重新增加剂量。第 3页/共 23页

皮肤毒性 级别 发生 建议的剂量调整及措施

第 2 次发生 立即开始支持性治疗。中断治疗至少 7 天，直至毒性级别降至 0-1级。在继续治疗时，降低 40mg（一片）的剂量。第 3 次发生 永久性停止治疗。

被认为与治疗有关的肝功能检查结果恶化时的建议措施及剂量调整请参见表 2（同时请参见 “注意事项”）。表 2：发生药物相关的肝功能检查异常时的建议措施及剂量调整观察到的丙氨酸转氨酶 (ALT)及/或天冬氨酸转氨酶 (AST)升高发生 建议的措施及剂量调整

≤ 5 倍正常值上限（ ULN）（最高 2 级）任何次数 继续治疗。每周监测肝功能，直至转氨酶恢复至 < 3倍 ULN（1 级）或基线水平。> 5 倍 ULN 至≤ 20 倍 ULN（3 级）第 1 次发生 中断治疗。每周监测转氨酶，直至恢复至 < 3倍 ULN（1 级）或基线水平。重新开始治疗：如果潜在获益高于肝脏毒性的风险，则重新开始治疗，降低 40mg（一片）的剂量，并至少持续 4 周每周监测肝功能。重复发生 永久性停止治疗。>20 倍 ULN（4 级）任何次数 永久性停止治疗。> 3倍 ULN（2 级或更高）伴发胆红素> 2 倍 ULN任何次数 永久性停止治疗。每周监测肝功能，直至消退或恢复至基线水平。例外情况：发生转氨酶升高的 Gilbert综合征患者必须根据以上所列的对于观察到的相应 ALT 及/或 AST 升高的建议管理。

特殊人群肝损伤患者在临床研究中，肝功能 Child-Pugh A患者不必调整剂量。由于肝功能 Child-Pugh B患者数据有限，因此不能提供剂量调整建议。建议对此类患者严密监测总体安全性（见“注意事项”）。由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能 Child-Pugh C患者进行研究，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群。肾损伤患者在临床研究中，轻度肾损伤（估计的肾小球滤过率 [eGFR] 60 －89 mL/min/1.73 m2）患者与肾第 4页/共 23页

功能正常患者 间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。有限的药代动力学数据表明，中度肾损伤（eGFR 30-59 mL/min/1.73m2）患者暴露量没有差异。轻度或中度肾损伤患者不必调整剂量。没有重度肾损伤（ eGFR＜30 mL/min/1.73m2）患者的数据。性别在临床研究中，男性患者与女性患者间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。不必根据性别调整剂量。种族差异在临床研究中，不同 种族患者在暴露量或有效性方面无相关差异 ，不必根据 种族调整剂量。

安全性特征总结瑞戈非尼 的总体安全性特征 基于来自 1200多名在临床研究中接受治疗的患者的数据，包括 500名转移性结直肠癌（ mCRC）患者以及132名胃肠道间质瘤（ GIST）患者的安慰剂对照 Ⅲ期研究数据。在接受瑞戈非尼治疗 的患者中最常见的药物不良反应（ ≥30%）为无力/疲乏、手足皮肤反应、腹泻、食欲 下降及进食减少、高血压、发声困难及感染。在接受瑞戈非尼治疗 的患者中最严重的药物不良反应为 重度肝损伤、出血及胃肠道穿孔。不良反应列表临床研究中接受 瑞戈非尼 治疗的患者中报告的 药物不良反应 见表3。 根据系统器官分类对这些反应进行了分类 ，并采用 最合适的MedDRA术语，以描述一种特定的反应及其症状 和相关病情。临床研究中的药物不良反应根据它们的 发生率分组。发生率分组根据以下规范定义： 非常常见：≥1/10；常见：  1/100 至 < 1/10；少见：≥ 1/1000至 1/100；罕见：  1/10000至 < 1/1000。在每个发生率组中，按照严重程度降序的顺序列示不良反应 。表3：临床研究中接受瑞戈非尼治疗的患者中报告的药物不良反应系统器官分类（MedDRA）非常常见 常见 少见 罕见感染及侵染类疾病 感染良性、 恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）角化棘皮瘤 /皮肤鳞状细胞癌血液及淋巴系统疾病 血小板减少贫血白细胞减少免疫系统疾病 超敏反应内分泌系统疾病 甲状腺功能减退第 5页/共 23页

系统器官分类（MedDRA）非常常见 常见 少见 罕见代谢及营养 类疾病 食欲下降及进食减少低钾血症低磷酸血症低钙血症低钠血症低镁血症高尿酸血症

各类精神系统疾病 头痛 震颤 可逆性后部脑病综合征（PRES）心脏器官疾病 心肌梗死心肌缺血

血管与淋巴管类 疾病 出血*高血压高血压危象

呼吸系统、 胸及纵膈疾病发声困难胃肠系统疾病 腹泻口腔黏膜炎呕吐恶心

味觉异常口干胃食管反流胃肠炎胃肠道穿孔*胃肠道瘘

肝胆系统疾病 高胆红素血症 转氨酶升高 重度肝损伤*#

皮肤及皮下组织 类疾病手足皮肤反应 **皮疹脱发皮肤干燥剥脱性皮疹指甲病变多形性红斑Stevens-Johnson综合征中毒性表皮坏死溶解各种肌肉骨骼及结缔组织疾病骨骼肌肉强直肾脏及泌尿 系统疾病 蛋白尿全身性疾病及给药部位各种反应无力/疲乏疼痛发热粘膜炎症

各类检查 体重下降 淀粉酶升高第 6页/共 23页

系统器官分类（MedDRA）非常常见 常见 少见 罕见脂肪酶升高国际标准化比 值异常* 已报告了致死性病例**MedDRA术语中的掌跖红肿疼痛综合征#根据国际药物 诱导性肝损伤（ DILI）专家工作组的 DILI标准

特定的不良反应描述在所有参与临床研究的1,200多名瑞戈非尼治疗的患者中，3名患者出现具有致命性结局的重度药物诱导性肝损伤（DILI）（0.25%）。其中2名患者有肝转移。这些患者的肝功能障碍发生于治疗的前2个月，其特征为肝细胞性损伤，转氨酶升高> 20倍ULN，然后胆红素升高。2名患者的肝脏活检显示肝细胞坏死伴炎症性细胞浸润。在两项安慰剂对照的全球Ⅲ期研究（mCRC及GIST）中，瑞戈非尼治疗组患者出血事件的总发生率为19.3%。瑞戈非尼治疗组患者发生的大多数出血事件的严重程度为轻度至中度（1级和2级：16.9%），大多数为明显的鼻出血（7.6%）。瑞戈非尼治疗组患者出现的致命事件为少见（0.6%），涉及呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道。在两项安慰剂对照的全球Ⅲ期研究（mCRC及GIST）中，感染在瑞戈非尼治疗组患者中比安慰剂组患者中更常见（所有级别：31.0%和14.4%）。瑞戈非尼治疗组患者发生的大多数感染严重程度为轻度至中度（1级和2级：22.9%），包括尿道感染（6.8%）、鼻咽炎（4.2%）以及黏膜皮肤感染和全身性真菌感染（2.4%）。各治疗组间在与感染相关的致命结局方面未见差异（瑞戈非尼组0.6%和安慰剂组0.6%）。在安慰剂对照的全球mCRC Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治疗组患者手足皮肤反应的总发生率为45.2%，与之相比，安慰剂组患者发生率为7.1%。在安慰剂对照的全球GIST Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治疗组患者手足皮肤反应的总发生率为66.7%，与之相比，安慰剂组患者发生率为15.2%。在这两项研究中，瑞戈非尼治疗组患者发生的多数手足皮肤反应病例出现于治疗第一周期，严重程度为轻度至中度（1级和2级：CRC 28.6%和GIST 44.7%）。3级手足皮肤反应的发生率为16.6%（CRC）和22.0%（GIST）。在这两项研究中，瑞戈非尼治疗组亚州患者手足皮肤反应的总发生率（CRC 78.4%和GIST 88.2%）高于其他种族。亚洲患者3级手足皮肤反应的发生率为28.4%（CRC）和23.5%（GIST）。在安慰剂对照的全球mCRC Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治疗组患者高血压的总发生率为30.4%，与之相比，安慰剂组患者发生率为7.9%。在安慰剂对照的全球GIST Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治疗组患者高血压的总发生率为59.1%，与之相比，安慰剂组患者中发生率为27.3%。在这两项研究中，瑞戈非尼治疗组患者发生的第 7页/共 23页

多数高血压病例出现于治疗第一周期，严重程度为轻度至中度（1级和2级：CRC 22.8%和GIST 31.1%）。3级高血压的发生率为7.6%（CRC）和27.3%（GIST）。在GIST研究中报告1例4级高血压。在安慰剂对照的全球mCRC Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治疗组患者治疗中出现的蛋白尿的总发生率为7.4%，安慰剂组患者发生率为2.4%。在这些事件中，瑞戈非尼组和安慰剂组报告为未恢复或未痊愈的比例分别为40.5%和66.7%。在安慰剂对照的全球GIST Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治疗组患者蛋白尿的总发生率为6.8%，安慰剂组患者发生率为1.5%。在所有临床研究中，心脏疾病事件（所有级别）在75岁或75岁以上的瑞戈非尼治疗组患者（N＝78）中比在75岁以下的瑞戈非尼治疗的患者（N＝995）中更常见（20.5%和10.4%）。

对活性物质或辅料有超敏反应 的患者。

肝脏毒性在瑞戈非尼治疗 组患者中，频繁观察到肝功能检查（ ALT、AST及胆红素）异常。少部分患者中报告了重度肝功能检查异常（ 3至4级）和伴有临床表现（包括致命结局）的肝功能障碍（见“不良反应”）。与高加索人相比，在临床研究中接受瑞戈非尼治疗的亚洲（尤其是日本）患者重度肝功能检查异常以及肝功能障碍的发生率较高。建议在开始瑞戈非尼治疗之前进行肝功能检查（ ALT、AST及胆红素），并在治疗开始的 2月内严密监测（至少两周一次）。此后，应至少每月定期监测或根据临床指征调整监测次数。瑞戈非尼是一种尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 （UGT）1A1抑制剂 （见 “药物相互作用” ） 。Gilbert综合征患者可能出现轻度间接（未结合）高胆红素血症。观察到肝功能检查恶化且认为与瑞戈非尼治疗有关的患者（即没有明显的其他原因，如肝后胆汁淤积或疾病进展），应采取表 2中的剂量改变和监测建议。瑞戈非尼主要经肝脏途径消除。建议对轻度或中度肝损伤患者严密监测总体安全性（见“用法用量”和“药代动力学”）。由于尚未对瑞戈非尼治疗肝功能 Child-Pugh C患者进行研究，并且此类患者体内暴露量可能增加，因此不建议瑞戈非尼用于此类人群。皮肤毒性手足皮肤反应 （HFSR）或掌跖红肿疼痛综合征和皮疹是瑞戈非尼治疗时最常见的皮肤不良反应（见“不良反应”）。与高加索人比，在临床研究中接受瑞戈非尼治疗的亚洲（尤其是日本）患者HFSR的发生率更高。预防 HFSR的措施包括控制胼胝，使用鞋垫和手套，防止对足底和手掌的压迫。HFSR的管理可能包括使用角质层分离剂乳剂（如含尿素、水杨酸或α羟基酸的乳剂，仅局部涂覆于受累区域）和保湿霜（随意涂覆）缓解症状。如果出现不良反应，应考虑减少剂量或暂时中断瑞戈非尼，如果不良反应是重度或持续性的，应考虑永久停用瑞戈非尼（见“用法用量”）。出血第 11页/共 23页

研究表明，瑞戈非尼与出血事件发生率升高相关，其中一些事件是致命的 （见“不良反应”）。对患诱发出血疾病的患者，使用抗凝药（如华法林和苯并羟基香豆素）或其他 由于伴随用药 增加出血风险的患者，应监测血细胞计数和凝血参数。如果出现 需要紧急医学干预的 重度出血，应考虑永久停用瑞戈非尼。动脉高血压研究表明， 瑞戈非尼可导致动脉 高血压发生率升高 （见“不良反应”） 。开始瑞戈非尼治疗之前应控制血压。建议监测血压并依照标准医疗实践处置高血压。如果尽管采取足够的医学管理仍出现重度或持久性高血压，经临床医生同意，应暂时中断治疗和 （或）减少剂量。如果出现高血压危象，应终止瑞戈非尼治疗。心肌缺血及梗死研究表明，瑞戈非尼与心肌缺血和心肌梗死发生率升高相关（见“不良反应”）。不稳定型心绞痛或新发心绞痛（开始瑞戈非尼治疗后3个月内）、近期心肌梗死（开始瑞戈非尼治疗后6个月内）的患者和纽约心脏病协会（NYHA）2级或以上的心力衰竭患者均未被纳入临床研究。有缺血性心脏病史的患者应监测心肌缺血的临床体征和症状。对于出现心肌缺血和（或）梗死的患者，建议中断瑞戈非尼直至 恢复。对个例患者潜在获益和风险 进行仔细考虑后，可做出重新开始瑞戈非尼治疗的决定。如果未恢复，应永久停用瑞戈非尼。可逆性后部脑病综合征 （PRES）据报告PRES与瑞戈非尼治疗相关（见“不良反应”）。 PRES的体征和症状包括癫痫发作、头痛、精神状态改变、视力障碍或皮质盲，伴随或不伴随有高血压。 PRES的诊断需要脑成像证实。对于患PRES的患者，建议停用瑞戈非尼，并控制高血压，对其他症状采取支持性医学管理。胃肠道穿孔及瘘管据报告瑞戈非尼治疗的患者出现胃肠道穿孔（包括致命结局）和瘘（见“不良反应”）。这些事件也是腹腔内恶性肿瘤患者常见的与疾病有关的并发症。 建议对出现胃肠道穿孔或瘘的 患者停用瑞戈非尼。生化及代谢实验室检查异常研究表明， 瑞戈非尼与电解质异常（包括低磷 酸血症、低钙血症、低钠血症及低钾血症）及代谢异常（包括促甲状腺激素、脂肪酶及淀粉酶升高）的发生率升高有关。这些异常一般为轻度至中度，并无临床表现，且通常不需要中断给药或降低剂量。建议在瑞戈非尼治疗期间监测生化及代谢参数，并在需要时根据标准临床实践开始适当的替代疗法。 如果出现持续或反复的显著异常 ，应考第 12页/共 23页

虑中断给药或降低剂量， 或永久性停止瑞戈非尼治疗。伤口愈合并发症由于具有抗血管生成性质的药品可能抑制或妨碍伤口愈合，为预防起 见，建议对接受大手术的患者暂时中断瑞戈非尼。在大手术后，只有经临床判断伤口愈合充分，可做出恢复瑞戈非尼治疗的决定。关于辅料的重要信息每160 mg的日剂量含2.427 mmol（或55.8 mg）的钠。患者应考虑在饮食中控制钠的摄入量。每个160 mg的日剂量含1.68 mg的卵磷脂（来源于大豆）。对驾驶和使用机器能力的影响没有关于瑞戈非尼对驾驶或使用机器的能力影响的研究。 如果患者在瑞戈非尼治疗期间出现影响其注意力和反应的症状，建议其在影响消除后再驾驶或使用机器。

育龄妇女/男性与女性避孕必须告知育龄妇女瑞戈非尼可能伤害胎儿。育龄妇女和男性应在治疗期间和治疗后达 8周内确保有效避孕。妊娠没有关于瑞戈非尼用于孕妇的数据。根据作用机制，妊娠期间服用瑞戈非尼疑似伤害胎儿。动物研究显示出生殖毒性（见“药理毒理”）。妊娠期间不得使用瑞戈非尼，除非明显必要，并且经过仔细考虑对母亲的获益和对胎儿的风险之后，方可使用。哺乳目前不清楚瑞戈非尼或其代谢产物是否经人乳排泄。在大鼠体内，瑞戈非尼或其代谢产物经乳汁排泄。不能排除对母乳喂养婴幼儿的风险。瑞戈非尼可能损害婴儿生长和 发育（见“药理毒理”）。瑞戈非尼治疗期间必须停止哺乳。生育力没有关于瑞戈非尼对人类生育力影响的数据。动物研究的结果表明，瑞戈非尼可损害男性和女性生育力（见“药理毒理”）。第 13页/共 23页

没有瑞戈非尼用于患转移性结直肠癌的儿童人群的相关数据。尚未确定瑞戈非尼在 18岁以下胃肠道间质瘤（ GIST）患者中的安全性和有效性。无可用数据 。

在临床研究中，老年患者（年龄在 65岁及以上）与青年患者间在暴露量、安全性或有效性方面无相关差异。

CYP3A4和UGT1A9的抑制剂或 CYP3A4的诱导剂体外数据表明，瑞戈非尼由细胞色素 CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 UGT1A9代谢。酮康唑是一种强 CYP3A4抑制剂，该药（ 400 mg，给药18天）联合单剂量瑞戈非尼（ 160 mg，第5天给药）给药，导致瑞戈非尼的平均暴露量（ AUC）增加约33%，活性代谢产物 M-2（氮氧化物）和M5（氮氧化物和 N-去甲基）的平均暴露量减少约 90%。由于尚未研究 CYP3A4活性的强抑制剂（如克林霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑）对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的影响，建 议避免同时使用这些药物。由于尚未研究强 UGT1A9抑制剂（如甲灭酸、二氟尼柳和尼氟酸）对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的影响，建议瑞戈非尼治疗期间应避免同时给药。利福平是一种强 CYP3A4诱导剂，该药（ 600 mg，给药9天）联合单剂量瑞戈非尼（ 160 mg，第7天给药）给药，导致瑞戈非尼的 AUC减少约50%，活性代谢产物 M-5的平均暴露量增加 3至4倍，活性代谢产物M-2的暴露量没有变化。其他强 CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和贯叶连翘）可能也促进瑞戈非尼的代谢。应避免同时服用强 CYP3A4诱导剂，或者应考虑选择无诱导 CYP3A4可能性或诱导可能性极小的替代合并用药。UGT1A1和UGT1A9底物体外数据表明，瑞戈非尼及其活性代谢产物 M-2抑制UGT1A1和UGT1A9介导的葡萄糖醛酸苷化，而M-5仅在体内达到稳态时的浓度下才抑制 UGT1A1。 瑞戈非尼给药中断5天后给予伊立替康， 导致SN-38（一种UGT1A1的底物和伊立替康的活性代谢产物） 的AUC增加约44%。 同时， 也观察到伊立替康的AUC增加约28%。这表明联合使用瑞戈非尼可能增加 UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。乳腺癌耐药蛋白（ BCRP）和P-糖蛋白底物体外数据表明，瑞戈非尼、M-2和M-5是BCRP（IC50值约40至70纳摩尔[瑞戈非尼]、390纳摩尔[M-2代谢产物 ]和150纳摩尔[M-5代谢产物 ]）的抑制剂，而瑞戈非尼和 M-2为P-糖蛋白（ IC50值约2微摩尔[瑞戈非尼]和1.5微摩尔[M-2代谢产物]）的抑制剂，体内稳态时可达到上述浓度。联合使用瑞戈第 14页/共 23页

非尼可能升高同服的 BCRP底物（如甲氨喋呤）或 P-糖蛋白底物（如地高辛）的血浆浓度。P-糖蛋白和BCRP的抑制剂或 P-糖蛋白的诱导剂体外研究表明活性代谢产 物M-2和M-5是P-糖蛋白和BCRP的底物。 BCRP和P-糖蛋白的抑制剂和诱导剂可能妨碍 M-2和M-5的暴露。这些发现的临床意义不明。CYP亚型选择性底物体外数据表明，在体内达到稳态（峰浓度 8.1微摩尔）的浓度下，瑞戈非尼是细胞色素 CYP2C8（Ki值0.6微摩尔）、 CYP2C9（Ki值4.7微摩尔）、 CYP2B6（Ki值5.2微摩尔）的竞争性抑制剂。对CYP3A4（Ki值11.1微摩尔）和 CYP2C19（Ki值16.4微摩尔）的体外抑制效力不太显著。为评价瑞戈非尼 160 mg给药14天对CYP2C8（罗格列酮）、 CYP2C9（S型华法林）、 CYP 2C19（奥美拉唑）和 CYP3A4（咪达唑仑）的探针底物的药代动力学影响，实施了一项探针底物临床研究。药代动力学数据表明，瑞戈非尼可以与 CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4和CYP2C19底物同时给药，而不会发生有临床意义的药物相互作用（见“注意事项”）。抗生素浓度时间曲线显示，瑞戈非尼及其代谢产物可能经历肝肠循环（见“药代动力学”）。与影响胃肠道菌丛的抗生素同时给药，可能干扰瑞戈非尼的肝肠循环，并可能导致瑞戈非尼暴露量减少。这些潜在相互作用的临 床意义不明，但可能导致瑞戈非尼有效性降低。胆盐螯合剂瑞戈非尼、 M-2和M-5可能经历肝肠循环。考来烯胺和考来胶等胆盐螯合剂可能通过形成不溶性复合物与瑞戈非尼发生相互作用，这种复合物可能影响吸收（或再吸收），从而可能导致暴露量减少。这些潜在相互作用的临床意义不明，但可能导致瑞戈非尼有效性降低。

临床研究的瑞戈非尼的最高剂量为每天 220 mg。此剂量下最常见的药物不良反应为皮肤病学事件、发声困难、腹泻、粘膜炎症、口干、食欲下降、高血压和疲乏。瑞戈非尼用药过量没有专门的解毒药。如果出现疑似用药 过量，应立即停用瑞戈非尼，由医学专业人士采取最佳支持治疗，并应对患者观察，直至临床稳定。

转移性结直肠癌（ mCRC）在标准治疗失败后疾病进展的 760例转移性结直肠癌患者中进行的一项国际、多中心、随机 （2：1）、双盲、安慰剂对照 Ⅲ期研究（CORRECT）中，评估了瑞戈非尼的临床有效性及安全性。主要有效性终点为总 生存期（OS）。次要终点为无进展 生存期（PFS）、客观肿瘤应答率 和疾病第 15页/共 23页

控制率。患者随机口服 160mg的瑞戈非尼 ，每日一次 加最佳支持治疗（ N=505），或匹配安慰剂 加最佳支持治疗（N=255），28天为一疗程，每一疗程的前 21天予以治疗 。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。在760例随机化的患者中，中位年龄 61岁，61%为男性，78%为高加索人，所有患者 ECOG基线体力状态为0或1分。在瑞戈非尼治疗期间 11.4%的患者报告 PS≥2。中位治疗时间和日剂量以及剂量改变和剂量减少率与接受安慰剂 PS≥2的患者（8.3%）的报告相似。大多数 PS≥2的患者因疾病进展停止治疗。疾病的原发部位为结肠（ 65%）、盲肠（ 29%）或两者皆有（ 6%）。多数患者（ 52%）因转移性疾病接受过 3线或更少 线的治疗。治疗包括氟嘧啶化疗治疗、一种抗VEGF治疗和一种抗 EGFR治疗（如果患者为 KRAS野生型）。瑞戈非尼加最佳支持治疗对比安慰剂加最佳支持治疗的总生存期显著延长，风险比 0.774（p＝0.005178，分层对数秩检验），中位 OS分别为6.4个月和 5.0个月[95% CI 0.636 ，0.942]（见表6和图1）。接受瑞戈非尼加最佳支持治疗治疗的患者 PFS显著增长（风险比： 0.494，p＜0.000001 ，见表6） 。 瑞戈非尼和安慰剂治疗的患者缓解率 （完全缓解或部分缓解） 分别为1%和0.4%（p=0.188432，单侧）。瑞戈非尼治疗的患者疾病控制率（完全缓解或部分缓解或疾病稳定）显著提高（ 41.0%和14.9%，p＜0.000001 ，单侧）。表6：CORRECT研究的有效性结果有效性参数 风险比*（95% CI） p值（单侧）中位数（95% CI）瑞戈非尼＋最佳支持治疗

（N＝505）安慰剂＋最佳支持治疗

（N＝255）总生存期 0.774(0.636, 0.942)0.005178 6.4个月(5.9, 7.3)5.0个月(4.4, 5.8)无进展生存期** 0.494(0.419, 0.582)<0.000001 1.9个月(1.9, 2.1)1.7个月(1.7, 1.7)*风险比＜1有利于瑞戈非尼**根据研究者的肿瘤缓解评估第 16页/共 23页

另一项Ⅲ期、国际、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究（CONCUR）在204例以前接受氟嘧啶化疗失败后出现进展的转移性结直肠癌亚洲患者（84.3%为中国患者）中评价瑞戈非尼的有效性和安全性。CONCUR研究中，59.5 %的患者以前曾接受过VEGF和/或EGFR靶向药物治疗。主要有效性终点是OS。与安慰剂加最佳支持治疗相比，瑞戈非尼加最佳支持治疗的生存期显著延长 ，风险比0.550（p＝0.000159，分层对数秩检验） ，中位OS分别为8.8个月和6.3个月[95% CI 0.395，0.765]。接受瑞戈非尼加最佳支持治疗的患者的PFS显著延长（风险比：0.311，p＜0.000001），瑞戈非尼组和安慰剂组的中位PFS分别为3.2个月和1.7个月。CONCUR研究中，瑞戈非尼加最佳支持治疗的安全性特征与CORRECT研究中观察到的安全性特征一致。在中国患者中未观察到新的、非预期的安全性问题。图 1：总生存期的 Kaplan-Meier 曲线（CORRECT ）

图2：总生存期的 Kaplan-Meier曲线（CONCUR）第 17页/共 23页

Figure: Kaplan-Meier curves of overall survival (Full analysis set)G lo b al Bio statistic s: /b y-sasp /p atd b /p ro jec ts/734506/15808/stat/p ro d _ in terim _ 01/p g m s/g -tte-k m fig u re-o s-stratc rf-itt.sas etg et 28FEB2014 5:07Survival Distribution Function0.000.250.500.751.00Days From R andom ization0 100 200 300 400 500 600STR ATA: treatm ent=Placebo Censored treatm ent=Placebotreatm ent=R egorafenib 160 m g Censored treatm ent=R egorafenib 160 m g

胃肠道间质瘤（ GIST）在一项国际、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究（GRID）中评价了瑞戈非尼的临床有效性和安全性， 研究对象是经2种酪氨酸激酶抑制剂 （伊马替尼和舒尼替尼） 既往治疗过的胃肠道间质瘤 （GIST）患者。在144例PFS事件后进行了主要有效性终点无进展生存期的分析（中心设盲评估）。也评估了次要终点，包括进展时间（TTP）和总生存期（OS）（中期分析）。共199例GIST患者以2:1的比例随机接受160 mg瑞戈非尼加最佳支持治疗（N＝133）口服一天一次或匹配安慰剂加最佳支持治疗（N＝66）治疗3周，然后停止治疗1周。接受瑞戈非尼的平均日剂量为140mg。患者持续治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。向出现疾病进展的接受安慰剂的患者提供开放性的瑞戈非尼治疗（交叉选择）。接受瑞戈非尼的患者如果出现疾病进展并且研究者认为患者接受瑞戈非尼治疗仍然有临床获益，则提供继续服用开放性的瑞戈非尼的机会。在199例随机化的患者中，平均年龄58岁，64%为男性，68%为白种人，所有患者ECOG基线体力状态为0或1分。从最近进展或复发至随机化的总中位时间为6周。第 18页/共 23页

瑞戈非尼加最佳支持治疗的PFS 比安慰剂加最佳支持治疗要显著延长，风险比0.268[95% CI 0.185，0.388]，中位PFS分别为4.8个月和0.9个月（p＜0.000001）。瑞戈非尼治疗的患者疾病进展或死亡的相对风险比安慰剂治疗的患者下降约73.2%（见表7、图3）。PFS延长具有一致性，与年龄、性别、地区、既往治疗线数、ECOG PS无关。瑞戈非尼加最佳支持治疗导致TTP显著长于安慰剂加最佳支持治疗，风险比0.248[95% CI 0.170,0.364]，中位TTP分别为5.4个月和0.9个月（p＜0.000001）（见表7）。OS的HR为0.772（95% CI，0.423，1.408；p＝0.199；两组均未达到中位OS）；85%的初始随机至安慰剂组的患者接受进展后瑞戈非尼治疗（见表7）。表7：GRID研究的有效性结果有效性参数 风险比*（95% CI） p值（单侧）中位数（95% CI）瑞戈非尼加最佳支持治疗(N=133)安慰剂加最佳支持治疗（N=66）无进展生存期 0.268(0.185,0.388)<0.000001 4.8个月(4.0, 5.7)0.9个月(0.9, 1.1)进展时间 0.248(0.170,0.364) <0.000001 5.4个月(4.1, 5.7)0.9个月(0.9, 1.1)总生存期 0.772(0.423,1.408)0.199 NR** NR***风险比＜1有利于瑞戈非尼**NR：未报告

药理作用瑞戈非尼是多种激酶的小分子抑制剂，这些激酶包括与细胞膜结合的激酶和胞内激酶，并且参与正常的细胞功能，以及肿瘤发生、肿瘤血管生成和肿瘤微环境维护等病理过程。在临床使用浓度下，瑞戈非尼及其人体内主要的活性代谢物M-2和M-5均可体外抑制RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2、TrkA、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5和Ab等激酶的活性。瑞戈非尼抑制大鼠肿瘤组织的血管生成，抑制小鼠异种移植人结直肠癌、人胃肠道间质瘤的肿瘤生长及肿瘤转移。毒理研究一般毒性：在小鼠、大鼠、犬重复给药毒性试验中，瑞戈非尼的主要毒性靶器官为肾脏、肝脏、消化道、甲状腺、淋巴系统、造血系统、内分泌系统、生殖系统和皮肤。在大鼠26周的重复给药毒性试验中出现剂量依赖性的房室瓣增厚，相当于12%的人临床推荐剂量的瑞戈非尼引起50%的动物出现房室瓣增厚。处在生长期的年幼动物及幼年大鼠出现更明显的牙齿、骨骼、生殖系统的毒性反应，提示瑞戈非尼对儿童和青少年有潜在的安全风险。遗传毒性：瑞戈非尼体外和体内遗传毒性试验结果阴性，但瑞戈非尼在人体内的主要代谢产物M-2中国仓鼠V9细胞染色体畸变试验结果阳性。第 20页/共 23页

生殖毒性：瑞戈非尼在低于人预期暴露量（临床推荐剂量时）时，引起大鼠、家兔的胚胎死亡，并有致畸作用，如泌尿系统、心脏与大血管、骨骼的畸形发生率增加。妊娠大鼠单次给药的分布试验中，瑞戈非尼的胎仔血脑屏障的通过率高于母体。在瑞戈非尼的胚胎-胎仔发育试验中，1mg/kg（根据体表面积换算约为人临床推荐剂量的6%）引起大鼠胚胎完全丢失（100%重吸收），1.6mg/kg（按AUC计算约为人临床推荐剂量的25%，）引起家兔胚胎完全丢失（100%重吸收）。妊娠大鼠在器官形成期每天重复给予瑞戈非尼，≥0.8mg/kg组（约为人临床推荐剂量的5%，根据体表面积换算）的胎仔骨化延迟及骨骼畸形（如腭裂）呈剂量依赖性增加，≥1mg/kg组（按AUC计算约为人临床推荐剂量的10%，），胎仔的囟门变大，≥1.6mg/kg组（根据体表面积换算约为人临床推荐剂量的5%）胎仔的心血管畸形、外观异常、膈疝、肾盂扩张的发生率呈剂量依赖性增加。妊娠家兔在器官形成期每天重复给予瑞戈非尼，0.4mg/kg组（按AUC计算约为人临床推荐剂量的7%）作为最低剂量组，出现室中隔缺陷，≥0.8mg/kg组（按AUC计算约为人临床推荐剂量的15%）的心血管畸形、骨骼异常的发生率增加，并出现泌尿系统副反应，如肾脏/输尿管丢失，肾脏偏小、畸形、位置不正，肾盂积水。在两个家兔胚胎-胎仔发育试验中，成活的胚胎中雄性的比例随剂量的增加而降低。尚未进行瑞戈非尼对生育力影响的针对性研究。然而，瑞戈非尼在与人（临床推荐剂量时）有相似暴露量（按AUC计算）的剂量时，引起雄性大鼠的肾小管萎缩、睾丸退化、精囊萎缩、附睾出现细胞碎片、精子减少，引起雌性大鼠黄体坏死增加。在犬重复给药试验中，瑞戈非尼在相当于83%人（临床推荐剂量时）暴露量（按AUC计算）的剂量时，引起雌雄犬出现与大鼠相似的变化。致癌性：尚未进行瑞戈非尼致癌性的研究。

吸收以4片40 mg的片剂给予单次口服剂量 160 mg后，瑞戈非尼在约 3至4小时达到约 2.5 mg/L 的平均峰血浆水平。 60 mg或100 mg单剂量给药后，片剂与口服液的平均相对生物利用 度分别为 69%和83%。与高脂早餐或空腹条件相比，低脂早餐后瑞戈非尼及其主要有药理活性的代谢产物（ M-2和M-5）的浓度最高。 与空腹相比，随高脂早餐给药后瑞戈非尼的暴露量增加 48%，随低脂早餐给药后增加36%。另外与空腹相比，瑞戈非尼随低脂早餐给药后，代谢产物 M-2（氮氧化物）和 M-5（氮氧化物和N-去甲基化）的暴露量较高，而随高脂饮食给药后较低。分布瑞戈非尼及其主要循环代谢产物的血浆浓度曲线显示，由于肝肠循环在 24小时给药间隔内有多个峰。瑞戈非尼与人血浆蛋白的体外蛋白结合率高（ 99.5%）。M-2和M-5的体外蛋白结合率（分别第 21页/共 23页

为99.8%和99.95%） 高于瑞戈非尼。 代谢产物M-2和M-5是P-gp的弱底物。 代谢产物M-5是弱BCRP底物。生物转化瑞戈非尼主要在肝脏中经受 CYP3A4介导的氧化代谢途径代谢，并经 UGT1A9介导的葡萄糖醛酸苷化代谢。研究鉴定出血浆中瑞戈非尼的两种主要的和六种次要的代谢产物。人血浆中瑞戈非尼的主要循环代谢产物为 M-2（氮氧化物）和 M-5（氮氧化物和 N-去甲基化），有药理活性，稳态浓度与瑞戈非尼相似。 M-2进一步受CYP3A4介导的氧化代谢途径代谢，并经 UGT1A9介导的葡萄糖醛酸苷化代谢。代谢产物在胃肠道中可能由微生物菌丛还原或水解， 使未结合的活性物质和代谢产物再吸收 （肝肠循环）。消除口服后，在不同研究中，瑞戈非尼及其代谢产物 M-2的平均消除半衰期在 20至30小时的范围内。M-5的平均消除半衰期约 60小时（在 40至100小时的范围内）在给药后12天内回收了约 90%的放射性剂量， 约71%的剂量经粪便排泄 （47%作为母体化合物，24%作为代谢产物），约 19%的剂量作为葡萄糖醛酸苷经尿液排泄。葡萄糖醛酸苷的尿排泄在稳态条件下降至10%以下。在粪便中发现的母体化合物可能 来源于葡萄糖醛酸苷的肠降解或代谢产物 M-2（氮氧化物）的还原以及未吸收的瑞戈非尼。M-5在胃肠道中可能由微生物菌丛还原成 M-4，使M-4再吸收（肝肠循环）。M-5主要经M-4作为M-6（羧酸）经粪便排泄。线性或非线性在直至60 mg剂量下，瑞戈非尼的稳态全身暴露量呈剂量比例性增加，在大于 60 mg剂量下，升高小于剂量比例性。瑞戈非尼的稳态累积导致血浆浓度升高约 2倍，与消除半衰期和给药频率一致。稳态时，160 mg瑞戈非尼口服给药后，瑞戈非尼达到约 3.9 mg/L（8.1微摩尔）的平均峰血浆水平，平均血浆浓度的峰谷比小于 2。两种代谢产物（ M-2和M-5）表现出非线性累积，可能是由肝肠循环或 UGT1A9途径饱和造成的。尽管单剂量瑞戈非尼给药后 M-2和M-5的血浆浓度比母体化合物低得多， 但M-2和M-5的稳态血浆浓度仍与瑞戈非尼有可比性。肝损伤在临床研究中，肝功能 Child-Pugh A患者与肝功能正常患者间在瑞戈非尼及其代谢产物 M-2和M-5的暴露量方面有可比性。肝功能 Child-Pugh B患者的有限数据表明，单次 100 mg剂量的瑞戈非尼给药后，其暴露量与第 22页/共 23页

肝功能正常患者相似。没有关于肝功能 Child-Pugh C肝损伤患者的数据。瑞戈非尼主要经肝脏消除，此类患者人群体内的暴露量可能增加。肾损伤可用临床数据和基于生理学的药代动力学模型表明，轻度和中度肾损伤患者与肾功能正常患者间在瑞戈非尼及其代谢产物 M-2和M-5的稳态暴露量相似。尚未研究瑞戈非尼在重度肾损伤或晚期肾病患者体内的药代动力学。然而，基于生理学的药代动力学建模不预测这些患者体内的暴露量的任何相关变化。老年人在29至85岁的研究年龄范围内年龄不影响瑞戈非尼的药代动力学。性别瑞戈非尼的药代动力学不受性别影响。种族差异不同亚洲人群（中国人、日本人、韩国人）体内的瑞戈非尼暴露量位于与高加索人相同的范围内。心电生理学或 QT延长在一项专门的男性和女性癌症患者 QT研究中，160 mg瑞戈非尼给药后，在稳态时未见 QTc延长效应。

低于25℃密封保存。请将药品放置在儿童触及不到的地方。 瓶盖中有干燥剂，防止误食。请保持瓶盖紧闭，避免受热及潮湿。

28 片/瓶/盒。白色不透明HDPE瓶，用PP/PP（聚丙烯）螺旋盖密封，带有干燥剂。

36个月

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