瑞米布替尼片

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瑞米布替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：瑞米布替尼片商品名称：瑞普多®/ RHAPSIDO®英文名称：Remibrutinib Tablets汉语拼音：Ruimibutini Pian

本品活性成份为瑞米布替尼。化学名称：N-(3-{6-氨基-5-[2-(N-甲基丙-2-烯酰胺)乙氧基]嘧啶-4-基}-5-氟-2-甲基苯基)-4-环丙基-2-氟苯甲酰胺

分子式：C27H27F2N5O3分子量：507.54辅料： 甘露醇、 微晶纤维素、 共聚维酮、 交联羧甲纤维素钠、 硬脂富马酸钠、十二烷基硫酸钠、包衣预混剂。

本品为圆形、 曲面、 淡黄色薄膜衣片， 一面凹刻LV， 另一面凹刻诺华徽标。除去包衣后显白色或类白色。2

本品适用于 H1 抗组胺药控制不充分的成人慢性自发性荨麻疹患者。

25 mg

用量本品的推荐剂量为 25 mg，每日两次口服给药。漏服剂量如果患者一次或多次漏服本品， 应指导患者在常规计划时间服用下一次药物。不应额外补服本品来弥补漏服的剂量。暂停给药根据手术类型和出血风险，应考虑术前 3 至 7 天和术后 3 至 7 天停用本品（见

和

）。特殊人群肝功能损害避免在轻度、中度和重度肝功能损害患者中使用本品。轻度、中度和重度肝功能损害人群中本品的暴露量增加（见

）。儿童患者（18 岁以下）尚未确定本品在儿科患者中的安全性和有效性。老年患者（65 岁或以上）65 岁或以上患者无需调整剂量。给药方法本品口服给药， 伴随或不伴食物服用均可。 应以水整片送服， 不得掰开、 压碎或咀嚼。

安全性特征总结本品的安全性特征是基于在成年慢性自发性荨麻疹 （CSU） 患者中开展的两项 III 期研究即 REMIX-1 和 REMIX-2 的合并数据集（N = 912）。患者在双盲治3

疗期间接受本品 25 mg 每日两次（N = 606）或安慰剂（N = 306）治疗 24 周，并继续进入 28 周开放标签治疗期， 期间所有患者均接受本品25 mg每日两次治疗。在成年 CSU 患者的 III 期研究的双盲安慰剂对照期内， 使用本品时最常报告的药物不良反应（ADR）（报告频率 ≥ 5% ）为各种上呼吸道感染（14.7%）。ADR 的严重程度均为轻度至中度。未报告重度 ADR。临床试验药物不良反应列表总结临床试验中的 ADR 按 MedDRA 系统器官分类列出 （表 1） 。 在每个系统器官分类中，ADR 按频率排序，即最常见的 ADR 排在第一位。此外，根据以下惯例（CIOMS III ）确定各 ADR 的相应频率类别：非常常见（≥ 1/10 ）；常见（≥1/100 至 < 1/10） ； 不常见 （≥ 1/1,000 至 < 1/100） ； 罕见 （≥ 1/10,000 至 < 1/1,000）；非常罕见（< 1/10,000）。表 1 REMIX-1 和 REMIX-2 临床研究合并数据集中第 24 周 CSU 患者（N=912）的药物不良反应药物不良反应瑞米布替尼N = 606n (%)25 mg，每日两次安慰剂N = 306n (%)频率类别感染及侵染类疾病各种上呼吸道感染1)89 (14.7%) 36 (11.8%) 非常常见皮肤及皮下组织类疾病瘀点 23 (3.8%) 1 (0.3%) 常见挫伤2)14 (2.3%) 2 (0.7%) 常见瘀斑 9 (1.5%) 1 (0.3%) 常见紫癜 5 (0.8%) 0 (0.0%) 不常见血管与淋巴管类疾病鼻衄 5 (0.8%) 1 (0.3%) 不常见结膜出血 2 (0.3%) 0 (0.0%) 不常见牙龈出血 1 (0.2%) 0 (0.0%) 不常见1)包括上呼吸道感染、急性鼻窦炎、慢性鼻窦炎、H1N1 流感、流行性感冒、喉炎、鼻咽炎、咽炎、链球菌性咽炎、咽扁桃体炎、鼻炎、鼻窦炎、扁桃体炎、细菌性扁桃体炎、上呼吸道细菌感染、病毒性上呼吸道感染2) 包括挫伤、瘀青趋向增加、血肿

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本品在治疗长达 52 周的患者中安全性特征与合并的 REMIX-1 和 REMIX-2 研究中长达 24 周所观察到的一致。特定药物不良反应的描述黏膜与皮肤出血事件在 REMIX-1 和 REMIX-2 III 期研究合并数据的 24 周安慰剂对照双盲治疗期间， 本品治疗的患者中9.2%发生了出血事件， 安慰剂组为3.3%。 所有事件的严重程度均为轻度或中度，无重度事件。出血事件的不平衡主要由黏膜与皮肤出血事件所致， 黏膜与皮肤出血被定义为药物不良反应。 本品治疗患者中7.8%发生了黏膜与皮肤出血事件（列于表 1“皮肤及皮下组织类疾病和血管与淋巴管类疾病”下） （按暴露量调整后的患者发生率 [EAIR] 为 18.8/100 患者年） ，与之相比，安慰剂组为 1.6%（EAIR 3.8/100 患者年）。在接受本品治疗的患者中，这些事件 92.0%为轻度，8.0%为中度，安慰剂组相应比例分别为 80.0%和20.0%； 无重度事件。 未观察到黏膜与皮肤出血事件与低血小板计数之间的相关性。在接受本品治疗的患者中，0.5%（3/606）发生了导致本品停用的黏膜与皮肤出血事件，1%（6/606） 发生了导致本品中断给药的事件， 而安慰剂组未发生这些事件（见

和

）。在直至 52 周的整个研究期间，接受本品治疗的患者中 8.3%发生黏膜与皮肤出血事件（EAIR 9.7/100 患者年）。直至第 52 周，黏膜与皮肤出血事件的严重程度为轻度和中度；没有重度事件。未报告额外的本品中断给药，仅报告了1 例本品治疗终止。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。

出血在 CSU 患者的安慰剂对照 III 期临床研究的 24 周双盲治疗期间，本品治疗的患者中 7.8%发生了黏膜与皮肤出血事件， 安慰剂组为1.6%（见

） 。如果观察到出血，中断本品治疗，如果预期获益大于风险，则重新开始治疗。5

与本品同时使用抗血栓药物可能进一步增加出血风险 （见

） 。当与本品同时使用时，应考虑抗血栓药物的获益和风险。建议监测出血体征和症状。减毒活疫苗尚无接受本品治疗的患者中接种活疫苗或减毒活疫苗效果的数据，这些疫苗接种不应与本品给药同时进行。

妊娠风险总结尚未在妊娠女性中进行充分且具有良好对照的研究来了解产品相关风险。 根据动物研究的结果， 应告知患者， 在妊娠期间服用本品或患者在服用本品期间怀孕时， 瑞米布替尼可能会对胎儿造成危害。 在一项胚胎-胎仔发育研究中， 妊娠兔在器官发生期经口给予瑞米布替尼可诱导致畸性和母体毒性。 妊娠兔产前暴露于最大推荐人用剂量（MRHD，25 mg 每日两次）141 倍（基于曲线下面积 AUC）的瑞米布替尼后，观察到睁眼/不透明、 小下颌和前肢过度屈曲的发生率增加， 基于未见不良反应剂量（NOAEL）的安全窗为 23 倍。认为胎仔结果不太可能继发于母体毒性。在妊娠大鼠的胚胎-胎仔发育研究中，在最高试验剂量 1000 mg/kg/天（基于 AUC，相当于 MRHD 的 126 倍）下，未观察到不良效应（见

中的动物数据）。哺乳尚不清楚本品或其代谢物是否经人乳汁分泌。 尚无关于瑞米布替尼或其代谢产物对母乳喂养婴儿或产奶量影响的数据。 在评估母乳喂养对婴儿的发育和健康获益时， 应考虑哺乳期女性对本品的临床需求， 以及本品或母亲基础疾病对哺乳婴儿的任何潜在不良影响。

尚未确定本品在 18 岁以下的儿童患者中的安全性和有效性。

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在 CSU 临床研究中， 共计53 例（8.7%）65 - 85 岁的患者接受了本品治疗，无 85 岁以上患者 （见

）。与年轻成人患者相比，老年患者的安全性和/或有效性未见差异。

其他药物对本品的影响CYP3A4 抑制剂避免本品与强效或中效 CYP3A4 抑制剂联合给药。瑞米布替尼为 CYP3A4的底物，与强效或中效 CYP3A4 抑制剂联合给药会增加瑞米布替尼的暴露，从而可能增加药物不良反应风险。本品与强效 CYP3A4 抑制剂利托那韦联合给药导致瑞米布替尼的 AUC 增加至 4.3 倍，Cmax 增加至 3.3 倍。西柚汁是小肠 CYP3A4 的中效至强效抑制剂，可使瑞米布替尼的 AUC 略微增加至 1.29 倍，Cmax 增加至 1.24 倍。CYP3A4 诱导剂避免本品与强效或中效 CYP3A4 诱导剂联合给药。瑞米布替尼为 CYP3A4的底物，与强效或中效 CYP3A4 诱导剂联用会降低瑞米布替尼的暴露，从而可能会降低疗效。卡马西平（强效至中效 CYP3A4 诱导剂，300mg 每日两次连续给药 14天）与本品联合使用时，瑞米布替尼在血液中的 Cmax 和 AUC 分别降低 74%和77%。PBPK 模型模拟结果显示，依非韦伦（中效 CYP3A4 诱导剂，600mg 每日一次连续给药 14 天）与本品联合使用时，瑞米布替尼在血液中的 Cmax 和 AUC预计分别降低约 60%和 64%。本品对其他药物的影响P 糖蛋白（P-gp）或乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物瑞米布替尼是 P-gp 的抑制剂，可增加 P-gp 底物的暴露，从而使 P-gp 底物药物的不良反应风险增加。当 P-gp 底物药物较小浓度改变即可能导致严重药物不良反应时（如窄治疗指数 P-gp 底物地高辛），本品与其联用应谨慎且进行更密切的监测。以 4 倍临床给药剂量的瑞米布替尼与单剂地高辛 0.25mg 联合给药时，地高辛的 AUC 增加至 1.4 倍，Cmax 增加至 2.1 倍。7

本品与窄治疗指数的 BCRP 底物合用时需谨慎。以 4 倍临床给药剂量的瑞米布替尼与单剂瑞舒伐他汀（一种非窄治疗指数的 BCRP 底物）10mg 联合给药时，瑞舒伐他汀的 AUC 增加至 1.7 倍，Cmax 增加至 1.6 倍。口服避孕药预期与本品联合给药不会对含有炔雌醇和左炔诺孕酮（CYP3A4 底物）的口服避孕药的有效性产生不良影响，因为后者的暴露量在存在瑞米布替尼时没有降低（Cmax 分别增加至 1.28 倍和至 1.36 倍，AUC 分别增加至 1.16 倍和至1.39 倍）。疫苗免疫应答关于活疫苗和减毒活疫苗的信息，见

。本品治疗期间，为优化非活疫苗的免疫应答，可考虑获益-风险中断本品治疗（计划疫苗接种前 1 周至疫苗接种后 2 周）。在一项健康志愿者研究中，研究了与安慰剂相比，合并给予或中断使用（接种前 1 周至接种后 2 周）瑞米布替尼对选定三种非活疫苗免疫应答的潜在影响，即流感疫苗（T 细胞依赖性）、肺炎球菌多糖（PPV23）疫苗（非 T 细胞依赖性）和钥孔虫戚血蓝蛋白（KLH）疫苗（T 细胞依赖性）。免疫应答根据抗体滴度增加倍数和是否达到保护性抗体滴度水平（流感疫苗和 PPV23 疫苗）以及 IgG 和 IgM 抗体水平增加情况（KLH 疫苗）评估。研究表明，与安慰剂相比，在接种前 1 周至接种后 2 周期间中断瑞米布替尼给药时，对流感疫苗和 PPV23 疫苗的免疫应答未受到显著影响。类似地，与安慰剂相比，在本品中断给药时，对 KLH 疫苗的基于 IgG 的免疫应答不受影响，而基于 IgM 的免疫应答出现降低（IgM 降低 23%）。合并使用本品时疫苗接种的滴度应答通常低于安慰剂组。然而，流感疫苗的大多数抗原（4 种中的 3种）达到了保护性抗体滴度。合并使用本品可使 PPV23 疫苗的应答者减少60%，并且使 KLH 疫苗的抗体水平降低（IgG 和 IgM 分别降低 21%和 25%）。抗血栓形成药尚无本品与抗凝剂联合给药的数据。在临床研究中不允许本品与抗凝药联合给药。在本品临床研究中允许使用抗血小板药物乙酰水杨酸（最高 100 mg/8

天）或氯吡格雷（最高 75 mg/天）。必须考虑抗血栓形成药与本品联合给药的风险和获益（见

和

）。潜在药物相互作用的体外评价在体外，瑞米布替尼是 CYP3A4 的底物。瑞米布替尼被确定为 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4/5 的弱效可逆抑制剂，CYP3A4/5 的时间依赖性抑制剂以及 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9 和CYP3A4/5 的诱导剂。预期瑞米布替尼不会对这些酶产生有临床意义的抑制作用。在体外，瑞米布替尼是 P-gp 底物。瑞米布替尼被确定为 P-gp、BCRP、BSEP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2 和 MATE1 的抑制剂。除P-gp 和 BCRP 外，预期瑞米布替尼不会对上述转运蛋白产生有临床意义的抑制作用。

在本品的关键性 III 期临床研究中没有用药过量的经验。在 I 期临床研究中，高达 600 mg/天的剂量耐受良好，没有剂量限制性不良事件的证据。如果发生用药过量， 应对患者进行对症治疗， 并根据需要采取支持性措施。

作用机制参见

相关内容。药效学心脏电生理学在浓度约为推荐剂量下平均稳态血药峰浓度的 9 倍时，未观察到有临床意义的 QTc 延长。对血压的影响在一项多中心、 开放标签III 期研究 （A2305）中， 使用稳态时 （第4 周） 动态血压监测（ABPM）得到的 24 小时血压测量值与基线值进行比较，评估了在CSU 患者中瑞米布替尼治疗对血压的影响。 该研究入组了144 名第二代 H1 抗组9

胺药控制不充分的 CSU 患者，给予瑞米布替尼 25 mg 每日两次。研究表明，瑞米布替尼 25 mg 每日两次未见临床显著的血压变化。药代动力学吸收瑞米布替尼吸收迅速，在所有研究剂量（0.5 mg 至 600 mg）下，给药后约1小时在血液中达到 Cmax。25mg 每日两次连续重复给药后，Cmax 增加至 1.6 倍，AUC0-4 增加至 2.7 倍。食物的影响与空腹状态下给药相比，瑞米布替尼随高脂餐同服后未观察到有临床意义的 PK 改变。本品伴随或不伴食物同服均可。分布瑞米布替尼易于分布至血细胞中，血液/血浆比为 0.813。血浆蛋白结合率为 95.4%，体外研究中未观察到显著的浓度依赖性。根据群体药代动力学分析的合并数据，稳态表观分布容积为 1238L。生物转化/代谢瑞米布替尼主要通过 CYP3A4 代谢，瑞米布替尼原形药物是血液中丰度最高的化合物。排泄健康受试者多次给药达稳态后，估计的瑞米布替尼的平均消除半衰期为 1 -2 小时，表观清除率（口服）为 160L/h。健康受试者接受[14C]瑞米布替尼静脉给药后，放射性排泄量在粪便中约为 70%的给药剂量（均为代谢产物），尿液中约为 30%的给药剂量（2.9%为原形药物）。线性/非线性瑞米布替尼 25 mg 每日两次给药后，稳态 Cmax 平均值（标准差）为 57 (27)ng/mL，AUClast 为 193 (136) ng*h/mL。在 20 - 200 mg 总日剂量范围内，稳态时瑞米布替尼的 PK 呈近似线性。特殊人群对 1152 名患者的瑞米布替尼数据进行了群体药代动力学分析，结果显示，年龄（18 至 80 岁）、性别（63.5%女性和 36.5%男性）、种族（59.3%非亚洲10

人、8.8%中国人（大陆）、12.2%日本人和 19.7%其他亚洲人）和体重（范围39 kg 至 162 kg）对瑞米布替尼的 PK 未见有临床意义的影响。肾功能不全本品未开展独立的肾功能不全人群的 PK 研究。基于已完成相关临床研究数据的群体药代动力学分析显示，瑞米布替尼 25mg 每日两次口服给药后，与肾功能正常的患者相比，轻度（估计肾小球滤过率（eGFR）60 至 < 90 mL/min/1.73 m2）、中度（eGFR 45 至 < 60 mL/min/1.73m2）或重度（eGFR 15 至 < 45 mL/min/1.73 m2）肾功能不全患者的瑞米布替尼PK 未见有临床意义的差异。肝功能损害瑞米布替尼 25 mg 每日两次口服给药后，与肝功能正常的受试者相比，轻度肝功能损害（Child-Pugh A 级）受试者稳态时的瑞米布替尼 Cmax 和 AUC 分别增加至 1.85 倍和至 2.15 倍，中度肝功能损害（Child-Pugh B 级）受试者分别增加至 1.65 倍和至 2.07 倍，重度肝功能损害（Child-Pugh C 级）受试者分别增加至 1.99 倍和至 3.12 倍。与肝功能正常的受试者相比，肝功能损害受试者的瑞米布替尼蛋白结合率没有变化（参见

）。

在两项相同的、 多中心、 随机、 双盲、 安慰剂对照III 期研究 （REMIX-1 和REMIX-2） 中评价了本品在第二代H1 抗组胺药控制不充分的成年 CSU 患者中的有效性和安全性。在 REMIX-1 和 REMIX-2 研究中，在双盲治疗期患者以 2:1 的比例随机接受本品 25 mg 或安慰剂每日两次口服给药持续 24 周，然后在持续 28 周的开放标签治疗期所有患者接受本品 25 mg 每日两次治疗。REMIX-1 和 REMIX-2 共入组了 925 名接受第二代 H1 抗组胺药治疗后病情仍控制不充分 （定义为瘙痒和风团持续 ≥ 6 周） 的成年CSU 患者。 要求所有患者在随机化前 7 天内周荨麻疹活动性评分（UAS7）≥ 16（范围：0 - 42）、周瘙痒严重程度评分 （ISS7）≥ 6（范围：0 - 21） 和周风团严重程度评分 （HSS7）≥ 6（范围：0 - 21）。11

人口统计学和基 线特征在所有组之间总体分布均衡。在 REMIX-1 和REMIX-2 中， 患者的平均UAS7 分别为 30.28 和 29.99， 平均ISS7 分别为 14.59和 14.15，平均 HSS7 分别为 15.69 和 15.84。基线时，分别有 63.4%和 59.1%的患者有重度疾病（UAS7 ≥ 28），35.1%和 38.7%的患者有中度疾病（UAS7 16 -< 28）。在REMIX-1 和 REMIX-2 研究中， 分别有51.7%和 46.6%的患者有血管性水肿既往史。在 REMIX-1 和 REMIX-2 研究中，分别有 68.1%和 69.2%的患者未接受过抗 IgE 生物制剂治疗。REMIX-1 和 REMIX-2 中各治疗组在入组时报告的 CSU 平均病程分别为6.6 和 5.2 年，39.4%和 29.5%的患者的 CSU 病程 > 5 年。

 第 12 周 UAS7 较基线绝对变化

 第 12 周 ISS7 和 HSS7 较基线绝对变化 第 2 周和第 12 周达到良好的疾病控制（UAS7 ≤ 6）的患者比例 第 12 周完全无瘙痒和风团（UAS7 = 0）的患者比例 第 12 周皮肤病生活质量指数（DLQI）评分 = 0 - 1（是/否）的患者比例 至第 12 周达到疾病活动性受控制（UAS7 ≤ 6）的累积周数 至第 12 周无血管性水肿（周血管性水肿活动性评分 [AAS7] = 0）的累积周数12

临床应答REMIX-1 和 REMIX-2 均达到了主要终点和所有次要终点。 结果显示， 与接受安慰剂的患者相比， 接受瑞米布替尼治疗的患者瘙痒和风团症状具有统计学显著性改善。结果见表 2。表 2 REMIX-1 和 REMIX-2 的第 12 周有效性结果 a,bREMIX-1 REMIX-2瑞米布替尼（N = 309）c

安慰剂（N = 153）c

瑞米布替尼（N = 297）c

安慰剂（N = 153）c

第 12 周 UAS7 较基线变化较基线变化的 LS 均值（SE）-20.02(0.716)-13.79(0.980)-19.41(0.702)-11.73(0.948)与安慰剂相比的 LS 均值差异（SE）-6.22 (1.136) -7.68 (1.136)差异的 95% CI -8.45, -4.00 -9.91, -5.46p 值 < 0.001 < 0.001第 12 周 ISS7 较基线变化较基线变化的 LS 均值（SE） -9.52 (0.343) -6.89 (0.470) -8.95 (0.335) -5.72 (0.454)与安慰剂相比的 LS 均值差异（SE）-2.63 (0.544) -3.23 (0.545)差异的 95% CI -3.70, -1.56 -4.29, -2.16p 值 < 0.001 < 0.001第 12 周 HSS7 较基线变化较基线变化的 LS 均值（SE）-10.47(0.401) -6.86 (0.548)-10.47(0.394) -6.00 (0.531)与安慰剂相比的 LS 均值差异（SE）-3.61 (0.635) -4.47 (0.634)差异的 95% CI -4.85, -2.36 -5.71, -3.23p 值 < 0.001 < 0.001第 2 周 UAS7 ≤ 6 的患者比例n (%) 104 (33.7) 5 (3.3) 89 (30.0) 9 (5.9)治疗差异 30.20 24.55(95% CI) 24.30, 36.10 18.31, 30.80p 值 < 0.001 < 0.001第 12 周 UAS7 ≤ 6 的患者比例n (%) 154 (49.8) 38 (24.8) 139 (46.8) 30 (19.6)治疗差异 25.44 27.61(95% CI) 16.48, 34.39 19.14, 36.08p 值 < 0.001 < 0.00113

REMIX-1 REMIX-2瑞米布替尼（N = 309）c

安慰剂（N = 153）c

瑞米布替尼（N = 297）c

安慰剂（N = 153）c

第 12 周 UAS7 = 0 的患者比例n (%) 96 (31.1) 16 (10.5) 83 (27.9) 10 (6.5)治疗差异 20.55 21.60(95% CI) 13.35, 27.75 15.10, 28.10p 值 < 0.001 < 0.001第 12 周达到 DLQI = 0 - 1 应答的患者比例n (%) 120 (39.0) 34 (22.2) 106 (35.7) 28 (18.3)治疗差异 17.65 18.21(95% CI) 9.14, 26.16 9.96, 26.45p 值 < 0.001 < 0.001基线至第 12 周之间 AAS7 = 0 的累积周数LS 均值（SE） 8.43 (0.274) 6.72 (0.330) 8.81 (0.308) 6.68 (0.343)率比 1.25 1.32(95% CI) (1.12, 1.41) (1.17, 1.49)p 值 < 0.001 < 0.001基线至第 12 周之间 UAS7 ≤ 6 的累积周数LS 均值（SE） 5.17 (0.414) 1.92 (0.241) 4.50 (0.464) 1.38 (0.216)率比 2.69 3.26(95% CI) (2.01, 3.61) (2.26, 4.71)p 值 < 0.001 < 0.001LS 均值：最小二乘均值，SE：标准误， CI：置信区间，p 值：单侧 p 值，UAS7：周荨麻疹活动性评分，ISS7：周瘙痒严重程度评分，HSS7：周风团严重程度评分，DLQI：皮肤病生活质量指数，AAS7：周血管性水肿活动性评分。a所有终点名义单侧 p < 0.001b有一个终点从第 2 周开始计（所有其他终点均从第 12 周开始）

药理作用瑞米布替尼是口服小分子 Bruton 酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK 是一种在肥大细胞、嗜碱性粒细胞、B 细胞、巨噬细胞和血小板中表达的胞内蛋白，通过 Fcε 受体-1（FcεRl）、Fcγ 受体（FcγR）和 B 细胞抗原受体（BCR）参与细胞内信号传导。瑞米布替尼还可抑制 BTK 相关激酶 tec 蛋白酪氨酸激酶（TEC）和 BMX 非受体酪氨酸激酶（BMX）。16

瑞米布替尼可阻断由致病性 IgE 或抗 FcεRI/IgE 的 IgG 介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，包括组胺和其他促炎介质的释放。毒理研究遗传毒性瑞米布替尼 Ames 试验、体外微核试验以及大鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，剂量达 1000 mg/kg/天时，未见对雌性或雄性大鼠生育力的明显影响。大鼠 26 周重复给药毒性试验中观察到瑞米布替尼的最大饱和剂量为 300 mg/kg/天，以 AUC0-24h 计，该剂量下雌雄动物暴露量分别相当于人最大推荐剂量（MRHD，25 mg 每日两次）下的 79 倍和 15倍。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予瑞米布替尼，在剂量达 1000 mg/kg/时，未见明显胚胎-胎仔发育毒性，以 AUC0-24h 计，暴露量相当于 MRHD 的 126 倍。妊娠兔于器官发生期经口给予瑞米布替尼 100、300 和 450 mg/kg/天，300 mg/kg/天（以 AUC0-24h 计，相当于 MRHD 的 141倍）剂量下可见胎仔外部畸形发生率增加（如睁眼/眼不透明、小下颌、前肢过度屈曲）和母体毒性（摄食量一过性减少和不良临床体征）。认为胎仔结果不太可能继发于母体毒性。妊娠兔不能耐受 450 mg/kg/天剂量，该试验未见不良反应剂量（NOAEL）为 100 mg/kg/天，以 AUC0-24h 计，相当于 MRHD 的 23倍。围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予瑞米布替尼 100、300 和 1000 mg/kg/天，1000 mg/kg/天剂量下可见母体动物濒死、不良临床体征和妊娠时间延长，死产、幼仔死亡或丢失的平均数量略微升高，平均窝仔数降低。该试验 NOAEL 为 300 mg/kg/天，以体表面积（BSA）计，大约相当于 MRHD 的 58 倍。致癌性17

RasH2 小鼠连续 26 周经口给予瑞米布替尼，在剂量达 1500 mg/kg/天时未见肿瘤发生率增加，以 AUC0-24h 计，雌雄动物的暴露量分别相当于 MRHD 下的144 倍、58 倍。大鼠连续 104 周经口给予瑞米布替尼，在剂量达 300 mg/kg/天时未见肿瘤发生率增加，以 AUC0-24h 计，雌雄动物的暴露量分别相当于 MRHD下的 98 倍、7.7 倍。

密封，不超过 25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔包装。10 片/板，6 板/盒。

24 个月

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