瑞舒伐他汀钙片

本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。化学名称：双-(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1）

分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca分子量：1001.13

按瑞舒伐他汀（按 C22H28FN3O6S 计）计：5 mg ；10 mg

本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如，运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（II a 型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（II b 型）。本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如 LDL 去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。

在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。口服，本品常用起始剂量为 5 mg，一日一次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LD-C）的患者可以考虑 10 mg 一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗 4 周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为 20 mg。本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。肾功能不全患者用药轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。肝功能损害患者用药在 Child-Pugh 评分不高于 7 的受试者，瑞舒伐他汀的全身暴露量不升高。在 Child-Pugh 评分 8 和 9 的受试者，观察到全身暴露量的升高。在这些患者，应考虑对肾功能的评估。没有在 Child-Pugh 评分超过 9 的患者中使用本品的经验。本品禁用于患有活动性肝病的患者。人种已观察到亚洲人受试者的全身暴露量增加。在决定有亚裔人血统的患者用药剂量时应考虑该因素。具有肌病易患因素患者的用药剂量建议具有肌病易患因素（见

）患者的推荐起始剂量为 5 mg。

本品在儿童的安全性和有效性尚未建立。儿科使用的经验局限于少数（年龄 ≥ 8 岁）纯合子家族性高胆固醇血症的患儿。因此，目前不建议儿科使用本品。

本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。在国外对照临床试验中，因不良事件而退出试验的患者不到 4％。不良事件列表基于临床研究数据和广泛的上市后经验，下列表格列出瑞舒伐他汀的不良反应特征。依据发生频率和系统器官类别对以下不良事件分类。不良事件的频率按如下次序排列 常见（ ≥ 1/100，＜1/10），偶见（ ≥ 1/1000，＜1/100），罕见（ ≥ 1/10，000，＜1/1，000），十分罕见（＜1/10，000），未知（无法从现有数据估计）。1. 发生频率取决于有无风险因素（空腹血糖 ≥ 5.6 mmol/L、BMI＞30 kg/ ㎡ 、甘油三酯升高、高血压病史）。同其他 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，本品的不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势。

在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），蛋白大多数来源于肾小管。不到 1％的患者在 10 mg 和 20 mg 治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至＋＋或更多，在接受 40 mg 治疗的患者中，这个比例约为 3％。在 20 mg 剂量治疗中，观察到蛋白尿从无或微量升高至＋的轻度升高。在大多数病例，继续治疗后蛋白尿自动减少或消失。根据临床试验和迄今为止的上市后的数据还不能确定蛋白尿和急性或进展性肾脏疾病之间的因果关系。在使用本品的患者中已经观察到血尿，来自临床试验的数据表明其发生率很低。

在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病（包括肌炎），以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于 20 mg 的患者中。在服用本品的患者中观察到肌酸激酶（CK）水平的升高呈剂量相关性，大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。若肌酸激酶水平升高（＞5xULN），应中止治疗（见

）。

同其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，在少数服用本品的患者中观察到剂量相关的转氨酶升高，大多数病例是轻度的、无症状的和短暂的。据报道，某些他汀类药物治疗中出现下列不良事件：性功能障碍间质性肺疾病的特殊病例，尤其是接受长期治疗者。儿科患者人群：接受瑞舒伐他汀治疗的儿童和青少年患者在为期 52 周的临床试验中，发现其肌酸激酶升高大于 10xULN，以及伴随运动或增强身体活动后观察到的肌肉症状，较之在成人中进行的临床试验中观察到的频率要高。其它方面，瑞舒伐他汀用于儿童和青少年患者中的安全性与成人相似。他订类药品1.他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。2. 上市后经验 他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

1. 对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者。2. 活动性肝病患者包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过 3 倍的正常值上限（ULN）的患者。3. 严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min）。4. 肌病患者。5. 同时使用环孢素的患者。6. 妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女。

在高剂量特别是 40 mg 治疗的患者中，观察到蛋白尿（试纸法检测），蛋白大多数来源于肾小管，在大多数病例，蛋白尿是短暂的或断断续续的。

在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于 20 mg 的患者中。肌酸激酶检测不应在剧烈运动后或存在引起 CK 升高的似是而非的因素时检测肌酸激酶（CK），这样会混淆对结果的解释。若 CK 基础值明显升高（>5 × ULN），应在 5-7 天内再进行检测确认。若重复检测确认患者 CK 基础值>5 × ULN，则不可以开始治疗。治疗前和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，有肌病/横纹肌溶解症易患因素的患者使用本品时应慎重。

★肾功能损害★甲状腺机能减退★本人或家族史中有遗传性肌肉疾病★既往有其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂或贝特类的肌肉毒性史的★酒精滥用★年龄>70 岁★可能发生血药浓度升高的情况★同时使用贝特类对这些患者，应考虑治疗的可能利益与潜在危险的关系，建议给予临床监测。若患者肌酸激酶基础值明显升高（>5 × ULN），则不应开始治疗。治疗中应要求患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、无力或痉挛，特别是在伴有不适和发热时。应检测这些患者的 CK 水平。若 CK 值明显升高（>5 × ULN）或肌肉症状严重并引起整天的不适（即使 CK ≤ 5 × ULN），应中止治疗。若症状消除且 CK 水平恢复正常，可考虑重新给予本品或换用其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂的最低剂量，并密切观察。对无症状的患者定期检测 CK 水平是不需要的。在临床研究中，没有证据表明在少数同时使用本品和其它治疗的患者中药物对骨骼肌的影响增加。但是已经发现，在其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂与贝酸类衍生物（包括吉非贝齐）、环孢素、烟酸、吡咯类抗真菌药、蛋白酶抑制剂或大环内酯类抗生素合并使用的患者中，肌炎和肌病的发生率增高。吉非贝齐与一些 HMG-CoA 还原酶抑制剂同时使用，可增加肌病发生的危险。因此，不建议本品与吉非贝齐合用。应慎重权衡本品与贝特类或烟酸合用以进一步改善脂质水平的益处与这种合用的潜在危险。对任何伴有提示为肌病的急性重症或易于发生继发于横纹肌溶解的肾衰（如败血症、低血压、大手术、外伤、严重的代谢、内分泌和电解质异常，或未经控制的癫痫）的患者，不可使用本品。对肝脏的影响同其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，过量饮酒和/或有肝病史者应慎用本品。建议在开始治疗前及开始后第 3 个月进行肝功能检测。若血清转氨酶升高超过正常值上限 3 倍，本品应停用或降低剂量。对继发于甲状腺机能低下或肾病综合症的高胆固醇血症，应在开始本品治疗前治疗原发疾病。人种药代动力学研究显示，亚洲人受试者的药物暴露量高于高加索人。见

蛋白酶抑制剂据观察，接受瑞舒伐他汀和不同蛋白酶抑制剂合并用药（与利托那韦合用）的受试者中，瑞舒伐他汀的全身暴露量增加。应充分考虑接受蛋白酶抑制剂治疗的 HIV 患者使用本品的降脂获益，以及合用蛋白酶抑制剂治疗时，瑞舒伐他汀血浆浓度升高的可能性。除非调整本品剂量，否则不建议与蛋白酶抑制剂合用。乳糖不耐症患有罕见的遗传性半乳糖不耐受性、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等患者不应服用本品。间质性肺疾病据报道，在一些他汀类药物治疗中出现间质性肺疾病的罕见病例。尤其是长期治疗者。出现的特征包括 呼吸困难、无痰干咳和健康总体状况衰退（乏力、体重减轻和发热）。患者发生疑似间质性肺疾病时，应中止他汀类药物治疗。糖尿病有报道显示，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A HMG-CoA）还原酶抑制剂（包括本品）的使用与糖化血红蛋白（Glycatedhaemoglobin A1C　HbA1c）和空腹血清葡萄糖水平升高相关。应按照相关指导原则要求，对风险患者（空腹血糖：56-69 mmol/L BMI＞30 kg/ ㎡ ，甘油三酯升高、高血压）进行临床和生化监测。儿科患者群体对年龄在 10-17 岁、Tenner 分期处于第二性征成熟期的儿科患者，根据线性增长（身高）、体重、BMI（体重指数）的评估服用瑞舒伐他汀的期限限定为一年，经过 52 周的研究治疗后，对生长、体重、BMI 或性成熟方面没有影响。在儿童和儿科患者中的临床试验经验有限，瑞舒伐他汀对青春期患者的长期（大于 1 年）治疗效果尚未得知。接受瑞舒伐他汀治疗的儿童和青少年患者在为期 52 周的临床试验中，发现其肌酸激酶升高大于 10xULN，以及伴随运动或增强身体活动后观察到的肌肉症状，较之在成人中进行的临床试验中观察到的频率要高（见

）。对驾驶车辆和操纵机器的影响确定本品对驾驶车辆和操纵机器的影响的研究尚未进行。然而，根据药效学特性，本品不大可能影响这些能力。在驾驶车辆和操纵机器时，应考虑到治疗中可能会发生头晕。

瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂。HMG-CoA 还原酶是 3-羟-3-甲戊二酰辅酶 A 转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝 LDL 受体数量，由此增强对 LDL 的摄取和分解代谢，并抑制肝脏 VLDL 合成，从而减少 VLDL 和 LDL 颗粒的总数量。对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非 HDL-C 水平。瑞舒伐他汀也能降低 TG、升高 HDL-C 水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非 HDL-C、TG 水平，并升高 HDL-C 水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。

本品口服 5 小时后血药浓度达到峰值。绝对生物利用度为 20%。

瑞舒伐他汀被肝脏大量摄取，肝脏是胆固醇合成及 LDL-C 清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容积约为 134L。瑞舒伐他汀的血浆蛋白结合率（主要是白蛋白）约为 90%。

瑞舒伐他汀发生有限的代谢（约 10％）。用人肝细胞进行的体外代谢研究显示，瑞舒伐他汀是细胞色素 P450 代谢的弱底物。参与代谢的主要的同工酶是 CYP 2C9，2C19、3A4 和 2D6 参与代谢的程度较低。已知的代谢产物为 N 位去甲基和内酯代谢物。N 位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低 50％，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。对循环中的 HMG-CoA 还原酶的抑制活性，90% 以上来自瑞舒伐他汀。

约 90％剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出（包括吸收的和未吸收的活性物质），其余部分通过尿液排出。尿中约 5％为原形。血浆清除半衰期约为 19 小时。清除半衰期不随剂量增加而延长。血浆清除率的几何平均值约为 50L/小时（变异系数为 21.7％）。和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子 OATP-C。该转运子在肝脏对瑞舒伐他汀的清除中很重要。

瑞舒伐他汀的全身暴露量随剂量成比例增加。多次给药后的药代动力学参数不变。口服剂量中仅约 10% 的瑞舒伐他汀发生代谢，主要是 N 位去甲基。

年龄和性别：年龄或性别对于瑞舒伐他汀的药代动力学不产生有临床意义影响。

在一项对不同程度肾功能损害患者进行的研究中，轻度和中度肾脏疾病对瑞舒伐他汀或 N-去甲基代谢物的血浆浓度没有影响。但是与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率 < 30 mL/min）患者的血药浓度增加 3 倍，N-去甲基代谢物的血药浓度增加 9 倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的稳态血药浓度比健康志愿者高约 50％。

在一项对不同程度肝功能损害患者进行的研究中，没有证据表明 Child-Pugh 评分不超过 7 的受试者的暴露量有升高。但 2 例 Child-Pugh 评分为 8 和 9 的患者，他们的瑞舒伐他汀暴露量比那些 Child-Pugh 评分值低的患者增高至少 2 倍。尚无 Child-Pugh 评分超过 9 的受试者的使用经验。

国外的药代动力学研究显示，亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）中位值和峰浓度（Cmax） 约为西方高加索人受试者的 2 倍。人群药代动力学分析显示，在高加索人和黑人组中，药代动力学无临床相关的差异。

瑞舒伐他汀（片剂制剂）在杂合家族性高胆固醇血症的 10 至 17 岁或 6 至 17 岁儿童中（共计 214 名患者）开展了两项药代动力学研究，证实在儿科患者中的暴露量与成年患者相近或低于成年患者。在中国进行的中国人健康志愿者药代动力学研究的结果：本研究对 5、10、20 毫克瑞舒伐他汀钙片单次给药和多次给药后的中国人健康志愿者的药代动力学参数进行了测定。单次给药后，tmax中位值的范围在 2.5-5 小时，随后呈指数降低。半衰期（t1/2）为 11 至 12 小时左右。多次给药的第 3 天，血药浓度达到稳态。多次给药后的药物蓄积很少，且与剂量无关。本研究与此前在新加坡和美国完成的有关中国人健康志愿者的药代动力学研究，确定了瑞舒伐他汀钙在中国人健康志愿者中的药代动力学特性。在这三个研究中，瑞舒伐他汀钙的药代动力学参数相似。

中枢神经系统毒性几个同类药物的犬试验中发现 CNS 血管损伤，可见血管周围出血、水肿、血管周围单核细胞浸润。与本类药物结构相似的一个药物，在犬血浆药物浓度高于人最大推荐剂量下平均浓度 30 倍的剂量时，出现剂量依赖性视神经退变（视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性）。1 只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍），第 24 天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀 6 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍），连续 52 周，可见角膜浑浊。犬经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 60 倍），连续 12 周，可见白内障发生。犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍），连续 4 周，可见视网膜发育不良和视网膜脱落。犬在剂量 ≤ 30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 60 倍）时，连续给药 1 年，未见对视网膜的影响。遗传毒性瑞舒伐他汀在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验中的结果均为阴性。生殖毒性在大鼠生育力试验中，雄性大鼠自交配前 9 周至交配期间、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予 5、15、50 mg/kg/天，最高剂量下（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 10 倍）未见对生育力的不良影响。犬经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 1 个月，睾丸中可见巨精细胞（Spermatidic giant cell）。猴经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 6 个月，可见巨精细胞、输精管上皮空泡化。犬与猴的上述剂量按体表面积推算分别相当于人 40 mg/天的 20 倍和 10 倍。同类药物也可见类似现象。雌性大鼠交配前至交配后 7 天经口给予 5、15、50 mg/kg/天，高剂量组（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 10 倍）可见胎仔体重减轻、骨化延迟。大鼠自妊娠第 7 天至哺乳第 21 天（离乳）经口给予 2、10、50 mg/kg/天，高剂量组（按体表面积推算，大于等于人 40 mg/天的 12 倍）可见幼仔存活率降低。家兔自妊娠第 6 天至哺乳第 18 天（离乳）经口给予 0.3、1、3 mg/kg/天（按体表面积推算，与人 40 mg/天相当），可见胎仔存活率降低，母体动物死亡。瑞舒伐他汀剂量在大鼠中 ≤ 25 mg/kg/天、家兔 ≤ 3 mg/kg/天未见致畸性（分别按 AUC 和体表面积推算，与人 40 mg/天的暴露量相当）。致癌性在大鼠 104 周致癌性试验中，经口给药剂量为 2、20、60、80 mg/kg/天。80 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍）剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高，低剂量下未见发生率升高。在小鼠 107 周致癌性试验中，经口给药剂量为 10、60、200 mg/kg/天。200 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍）剂量组动物可见肝细胞腺瘤/癌发生率增加，低剂量下未见发生率升高。

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