甲氨蝶呤注射液

第 1 页/共 20 页核准日期：2023 年 03 月 24 日

甲氨蝶呤注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警示语1.本品用于治疗对其他治疗方法 （光疗法、PUVA 和维 A 酸） 无充分治疗反应的成人严重、 顽固、 致残性银屑病和成人活动性类风湿关节炎， 每周仅能用药 1 次。本品给药剂量错误可能导致严重不良反应，包括死亡 （见

）。2.应密切监测患者的骨髓、肝、肺和肾的毒性（见

） 。3.患者应被医师告知所涉及的风险， 并在整个治疗过程中接受医师的监护（见

）。4.已有报道，甲氨蝶呤可以引起胎儿死亡和/或先天性畸形。因此除非有明确的医学证据表明预期的获益大于所评估的风险， 否则不建议有可能怀孕的妇女使用本品。甲氨蝶呤禁用于非肿瘤适应症的妊娠。（见

及

） 。5.在肾功能受损、 腹水或胸腔积液的患者中， 甲氨蝶呤的清除率降低。 这类患者需要特别仔细地监测毒性， 并要求减少剂量， 或在某些情况下停止甲氨蝶呤的给药（见

及

）。6.已有报道使用甲氨蝶呤（通常为大剂量）的同时使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）后出现未预期的严重的（有时是致死的）骨髓抑制、再生障碍性贫血和胃肠道毒性（见

） 。7.甲氨蝶呤会引起肝毒性、 纤维化和肝硬化， 但通常只有在长期使用后才会发生。 急性肝酶升高是常见的。 这些通常是暂时性的和无症状的， 而且也没有出现后续肝脏疾病的预测。 持续使用后的肝活检常显示组织学改变， 并有纤维化和肝硬化的报告；发生组织学变化、 纤维化和更罕见的肝硬化之前可能不存在肝功能检查异常。 应基于个体情况进行肝活检评估， 并考虑患者的合并症、病史以及与活检相关的风险。 （见

） 。第 2 页/共 20 页8.甲氨蝶呤诱发的肺部疾病， 包括急性或慢性的间质性肺炎， 是一种潜在的危险损害， 可能急性发作于治疗的任何时期， 低剂量用药时已有报道。 这种损伤并不都是完全可逆的， 并且已有死亡的报道。 如出现肺部症状 （尤其是无痰性干咳）可能需要中断治疗并且给予仔细的调查（见

）。9.腹泻和溃疡性口腔黏膜炎需要中断治疗； 否则， 可能发生出血性肠炎和肠穿孔致死（见

）。10.接受低剂量甲氨蝶呤治疗的患者可能出现恶性淋巴瘤，在甲氨蝶呤停药后恶性淋巴瘤可能消退， 这些患者可能不需要细胞毒药物治疗。 首先应停止使用甲氨蝶呤， 如果淋巴瘤没有消退须制定适当的治疗方案（见

）。11.已报道甲氨蝶呤单次或多次给药后出现严重的、 偶尔致命的皮肤反应。已有报道，停止治疗后恢复正常（见

） 。12.潜在的致死性的机会性感染，特别是耶氏肺孢子虫肺炎，可以发生在甲氨蝶呤治疗过程中（见

）。13.使用甲氨蝶呤的同时进行放射治疗可能会增加软组织坏死和骨坏死的风险。14.当接受质子泵抑制剂 （PPI） 治疗的患者给予大剂量甲氨蝶呤时应慎用，病例报告和已发表的群体药代动力学研究表明某些质子泵抑制剂， 如： 奥美拉唑、艾司奥美拉唑、泮托拉唑，与甲氨蝶呤（初始采用大剂量）合用，可能会升高并延长甲氨蝶呤和/或其代谢产物羟基甲氨蝶呤的血清浓度，很可能导致甲氨蝶呤毒性作用。在其中两个病例中，当大剂量甲氨蝶呤与 PPIs 合用时，观察到甲氨蝶呤清除延迟，但未在甲氨蝶呤与雷尼替丁合用时观察到。然而，尚未进行甲氨蝶呤与雷尼替丁的药物相互作用的正研究（见

）。

通用名称：甲氨蝶呤注射液英文名称：Methotrexate Injection汉语拼音：Jia’an Dieling Zhusheye

本品活性成份为甲氨蝶呤。第 3 页/共 20 页化学名称：L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸

分子式：C20H22N8O5分子量：454. 45辅料：氯化钠、氢氧化钠和注射用水。

本品为黄棕色的澄明液体。

（1）对其他治疗方法（光疗法、PUV A和维A酸）无充分治疗反应的成人严重、顽固、致残性银屑病。（2）成人活动性类风湿关节炎。

(1) 0.15ml:7.5mg (2) 0.20ml:10mg (3) 0.25ml:12.5mg (4) 0.30ml:15mg(5) 0.35ml:17.5mg (6) 0.40ml:20mg (7) 0.45ml:22.5mg (8) 0.50ml:25mg

本品只能由在甲氨蝶呤使用方面具有专业知识并充分了解甲氨蝶呤治疗风险的医生开具处方。 给药应由医疗专业人士进行。 如果临床情况允许， 在选定病例中， 医生可允许患者通过皮下注射自行给药。 甲氨蝶呤自我给药时， 必须对患者进行正确注射技术的指导和培训。 第一次注射本品时应在医生监督下进行。 在这些情况下，医生必须对患者详细说明给药方法。本品每周注射 1 次。应明确告知患者每周注射 1 次。 建议选择一个固定、 合适的工作日作为注射日。银屑病患者的剂量第 4 页/共 20 页建议在治疗前 1 周胃肠外给予 5 ~ 10 mg 的试验剂量，以检测特异质不良反应。推荐的起始剂量为 7.5 mg 甲氨蝶呤，每周 1 次，皮下注射。剂量应逐渐增加，但周剂量一般不应超过 25 mg 。超过 20 mg/ 周的剂量可导致毒性显著增加，尤其是骨髓抑制。通常可在治疗后约 2 ~ 6 周出现治疗反应。达到治疗预期后，应逐渐降低剂量至最低有效维持剂量。成人活动性类风湿关节炎的剂量推荐的起始剂量为 7.5 mg 甲氨蝶呤，每周 1 次，皮下注射。根据患者的个人疾病状况和耐受性，起始剂量可逐渐增加，增幅为 2.5 mg/ 周。周剂量一般不应超过 25 mg。然而，超过 20 mg/周的剂量可导致毒性显著增加，尤其是骨髓抑制。 预计在治疗约4~8 周后出现治疗反应。 达到治疗预期后， 应逐渐降低剂量至最低有效维持剂量。每周最大剂量必要时应增加剂量，但每周最大推荐剂量一般不应超过 25 mg。在少数例外情况下，更高的剂量在临床上是合理的，但每周最大剂量不应超过 30 mg，因为毒性将显著增加。肾功能损害患者本品应慎用于肾功能损害患者。剂量调整如下：肌酐清除率（ml/min） 剂量≥ 60 100%30 – 59 50%< 30 不得使用本品肝功能损害患者对于当前或既往患有显著肝病的患者， 尤其是因饮酒致病的患者， 甲氨蝶呤给药时应格外谨慎。如果胆红素＞5 mg/dl (85.5µmol/l) ，则禁用甲氨蝶呤。老年患者用药因为肝肾功能下降以及叶酸储备随年龄增加而降低， 老年患者应考虑减少剂量。用于具有第三间隙的患者（胸腔积液、腹水）在具有第三间隙（腹水、胸腔积液）的患者中，甲氨蝶呤消除减少。此类患第 5 页/共 20 页者需要特别仔细地监测毒性， 并需要减少剂量或在某些情况下停止甲氨蝶呤用药。给药方法本品仅供一次性使用，通过皮下途径给药，医生决定治疗的总体持续时间。

（1）如果将口服给药改为胃肠外给药，则可能需要减少剂量，因为口服给药后甲氨蝶呤的生物利用度不同。（2）根据现行治疗指南，可考虑补充叶酸。

注射的最佳部位为：大腿上部或腹部（避开肚脐周围） 。

• 用肥皂、水或消毒剂清洁注射部位周围皮肤。• 将保护性塑料盖直接拔下。• 轻轻挤压注射部位的皮肤，形成皮肤皱褶。• 必须捏住皱褶，直至注射后注射器从皮肤中取出。• 以 90 度的角度将针头完全扎入皮肤。• 缓慢向下推柱塞， 并将液体注入皮肤下方。 以相同的90 度角从皮肤上拔出注射器。

安全性特征总结甲氨蝶呤最严重的不良反应包括骨髓抑制、 肺毒性、 肝毒性、 肾毒性、 神经毒性、血栓栓塞事件、过敏性休克和 Stevens-Johnson 综合征。甲氨蝶呤最频发（十分常见）的不良反应包括胃肠道疾病，如口腔黏膜炎、消化不良、腹痛、恶心、食欲不振和肝功能检查异常，如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、胆红素、碱性磷酸酶升高。其他频发（常见）不良反应为白细胞减少症、贫血、血小板减少症、头痛、疲倦、嗜睡、感染性肺炎、间质性肺泡炎/肺炎， 常伴有嗜酸性粒细胞增多症、 口腔溃疡、 腹泻、 皮疹、 红斑和瘙痒。最相关的不良反应是造血系统抑制和胃肠道疾病。

第 6 页/共 20 页十分常见（≥1/10） 、常见（≥1/100 ~ <1/10） 、偶见（≥1/1,000 ~ <1/100） 、罕见（≥1/10,000 ~ <1/1,000） 、十分罕见（<1/10,000） 、未知（根据现有数据无法估计） 。

感染及侵染类疾病偶见：咽炎罕见：感染（包括非活动性慢性感染复发） 、脓毒症、结膜炎良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）十分罕见：淋巴瘤（见下述“描述”）血液及淋巴系统疾病常见：白细胞减少症、贫血、血小板减少症偶见：全血细胞减少症十分罕见： 粒细胞缺乏症、 严重的骨髓抑制病程、 淋巴增生性疾病 （见下述“描述”）未知：嗜酸性粒细胞增多症免疫系统疾病罕见：过敏反应、过敏性休克、低丙种球蛋白血症代谢及营养类疾病偶见：糖尿病精神病类偶见：抑郁、意识模糊罕见：心情改变各类神经系统疾病常见：头痛、疲倦、嗜睡偶见：头晕十分罕见：疼痛、肌肉无力或异常感觉/感觉减退、味觉改变（金属味） 、惊厥、脑膜刺激征、急性无菌性脑膜炎、瘫痪未知：脑病/白质脑病眼器官疾病第 7 页/共 20 页罕见：视觉障碍十分罕见：视觉受损、视网膜病变心脏器官疾病罕见：心包炎、心包积液、心包填塞血管与淋巴管类疾病罕见：低血压、血栓栓塞事件呼吸系统、胸及纵隔疾病常见： 感染性肺炎、 间质性肺泡炎/肺炎， 常与嗜酸性粒细胞增多症相关。 提示潜在重度肺损伤（间质性肺炎）的症状为：干咳、无痰性咳嗽、呼吸短促和发热罕见：肺纤维化、耶氏肺孢子虫肺炎、呼吸短促和支气管哮喘、胸腔积液未知：鼻衄、肺泡出血胃肠系统疾病十分常见：口腔黏膜炎、消化不良、恶心、食欲不振、腹痛常见：口腔溃疡、腹泻偶见：胃肠溃疡和出血、肠炎、呕吐、胰腺炎罕见：龈炎十分罕见：呕血、血便、中毒性巨结肠肝胆系统疾病十分常见： 肝功能检查异常 （丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶和胆红素升高）偶见：肝硬化、肝纤维化和脂肪肝变性、血清白蛋白降低罕见：急性肝炎十分罕见：肝衰竭皮肤及皮下组织类疾病常见：皮疹、红斑、瘙痒偶见：光敏反应、脱发、风湿性结节增多、皮肤溃疡、带状疱疹、血管炎、疱疹样皮炎、荨麻疹罕见：色素沉着增加、痤疮、瘀点、瘀斑、过敏性血管炎第 8 页/共 20 页十分罕见：Stevens-Johnson 综合征、 中毒性表皮坏死松解症 （Lyell 综合征） 、指甲色素变化增加、急性甲沟炎、疖病、毛细血管扩张症未知：皮肤剥脱/剥脱性皮炎各种肌肉骨骼及结缔组织疾病偶见：关节痛、肌痛、骨质疏松罕见：应力性骨折未知：颌骨骨坏死（继发于淋巴增生性疾病）肾脏及泌尿系统疾病偶见：膀胱炎症和溃疡、肾功能损害、排尿紊乱罕见：肾衰竭、少尿、无尿、电解质紊乱未知：蛋白尿生殖系统及乳腺疾病偶见：阴道炎症和溃疡十分罕见：性欲丧失、阳痿、男性乳腺发育、精液缺乏、月经紊乱、阴道分泌物全身性疾病及给药部位各种反应罕见：发热、伤口愈合受损十分罕见： 肌内或皮下给药后注射部位的局部损伤 （形成无菌性脓肿、 脂肪营养不良）未知：乏力、注射部位坏死、水肿

选定的不良反应描述不良反应的表现和严重程度取决于剂量水平和给药频率。 然而， 由于即使在较低剂量下也可能发生严重不良反应， 因此医生必须以较短的时间间隔对患者进行定期监测。淋巴瘤/淋巴细胞增殖性疾病： 有报告称， 在停止甲氨蝶呤治疗后， 许多个体病例的淋巴瘤和其他淋巴细胞增殖性疾病消退。甲氨蝶呤皮下给药的局部耐受性良好。 治疗期间， 仅观察到轻度局部皮肤反应（如烧灼感、红斑、肿胀、变色、瘙痒症、重度瘙痒、疼痛） ，并且严重程度第 9 页/共 20 页在整个治疗期间下降。

• 对甲氨蝶呤或本品中任一成份有已知过敏症的患者；• 妊娠期妇女（参见

） ；• 哺乳期妇女（参见

） ；• 有严重肝功能损害的患者；• 有严重肾功能损害的患者；• 有酒精中毒或酒精性肝病的患者；• 有明显的或实验室检查证实的免疫缺陷综合征患者；• 已存在血液系统损伤的患者，如骨髓发育不全、白细胞减少、血小板减少或贫血；• 有严重急性或慢性感染的患者；• 有消化性溃疡病或溃疡性结肠炎的患者；• 甲氨蝶呤治疗过程中不可接种活疫苗；• 已有甲氨蝶呤和依曲替酯联合用药增加肝炎风险的报道。因此，同样禁止甲氨蝶呤和维甲酸（如：阿维 A 酸）联合使用。

必须明确告知患者， 治疗必须每周给予 1 次， 而不是每天1 次。 应对接受治疗的患者进行适当的监测， 以便在最短时间内检测和评估可能的毒副作用或不良反应。 因此， 甲氨蝶呤只能在具有抗代谢药物治疗知识和经验的医生的监督下给药。 由于可能发生重度甚至致死性毒性反应， 医生应充分告知患者可能的风险和推荐的安全性措施。建议的检查和安全措施在开始甲氨蝶呤治疗或休息期后重新开始甲氨蝶呤治疗前：全血细胞计数及血小板分类计数、 肝酶、 胆红素、 血清白蛋白、 胸部X 线和肾功能检查。如果有临床指征，需要排除肺结核和肝炎。

以下检查必须在前两周内每周进行一次， 然后从下个月开始每两周进行一次；第 10 页/共 20 页之后根据白细胞计数和患者的稳定情况， 在接下来的六个月内每月至少一次， 此后至少每三个月一次。增加剂量时也应考虑增加检查次数。 尤其是老年患者， 应以更短的间隔进行检查，检查是否出现早期中毒症状。• 检查口腔和咽喉粘膜变化。• 全血细胞计数及分类血细胞计数和血小板计数。 甲氨蝶呤引起的骨髓抑制可能突然发生， 且由似乎安全的剂量引起。 白细胞或血小板计数的任何大幅下降均提示应立即停药并采取适当的支持性治疗。 应建议患者报告提示感染的所有体征和症状。 同时服用血液毒性药品 （如来氟米特） 的患者应密切监测血细胞计数和血小板。• 肝功能检查：如果肝功能检查、 其他肝纤维化非侵入性检查或肝活检持续或显著异常，则不应使用甲氨蝶呤或者应停止治疗。据报告，有 13~20%的患者转氨酶会暂时升高至正常值上限的 2 倍或 3倍。肝酶持续升高和/或血清白蛋白降低可能提示重度肝毒性。如果肝酶持续升高，应考虑减少剂量或停止治疗。发生组织学变化、 纤维化和更罕见的肝硬化之前可能不存在肝功能检查异常。 在肝硬化患者中存在转氨酶正常的情况。 因此， 除肝功能检查外， 还应考虑用于监测肝脏状况的非侵入性诊断方法。 应基于个体情况进行肝活检评估， 并考虑患者的合并症、 病史以及与活检相关的风险。 肝毒性的风险因素包括既往过量饮酒、 肝酶持续升高、 肝病病史、 遗传性肝病家族史、 糖尿病、肥胖、既往暴露于肝毒性药物或化学物质和长期甲氨蝶呤治疗。除非有明确必要， 否则甲氨蝶呤治疗期间不应服用其他肝毒性药品。 应避免饮酒。对于同时服用其他肝毒性药物的患者，应密切监测肝酶。胰岛素依赖型糖尿病患者应谨慎使用， 因为在甲氨蝶呤治疗期间， 在无转氨酶升高的个别病例中出现肝硬化。• 应通过肾功能检查和尿液分析监测肾功能。 由于甲氨蝶呤主要通过肾脏途径消除， 因此预计在肾功能损害病例中血清浓度会升高， 这可能导致严重不良反应。如果肾功能受损（如老年人） ，应更频繁地进行监测。这尤其适用于同时使用影响甲氨蝶呤消除、 导致肾损伤 （例如非甾体抗炎药） 或可能导致第 11 页/共 20 页血液生成受损的药品时。脱水也可能增强甲氨蝶呤的毒性。• 呼吸系统评估： 警惕肺功能损害症状， 必要时进行肺功能检查。 肺部感染需要快速诊断并停用甲氨蝶呤。 在甲氨蝶呤治疗期间发生的肺部症状 （尤其是干咳、 无痰性咳嗽） 或非特异性肺炎可能提示潜在危险病变， 需要中断治疗和仔细调查。 可能发生急性或慢性间质性肺炎， 通常与血嗜酸性粒细胞增多症相关， 已有死亡病例报告。 虽然临床表现多变， 但典型的甲氨蝶呤诱导的肺部疾病患者表现为发热、 咳嗽、 呼吸困难、 低氧血症和胸部X 线浸润， 需要排除感染。甲氨蝶呤引起的肺部疾病并非都是完全可逆的。 该病变可在所有剂量下发生。此外， 在风湿病和相关适应症中使用甲氨蝶呤时报告了肺泡出血。 该事件也可能与血管炎和其他合并症相关。 当怀疑肺泡出血时， 应考虑及时检查以明确诊断。• 由于甲氨蝶呤对免疫系统的影响， 可能会损害对疫苗接种结果的反应， 并影响免疫学检测结果。 在存在非活动性慢性感染 （如带状疱疹、 肺结核、 乙型肝炎或丙型肝炎）的情况下，出于有可能会激活的原因，也需要特别谨慎。不得在甲氨蝶呤治疗时接种活疫苗。

接受低剂量甲氨蝶呤治疗的患者可能会发生恶性淋巴瘤， 在这种情况下必须停止治疗。如果淋巴瘤未能显示自发消退的体征，则需要启动细胞毒治疗。在罕见情况下， 已报告叶酸拮抗剂 （如甲氧苄啶/磺胺甲恶唑） 伴随给药会引起急性巨幼细胞性全血细胞减少症。甲氨蝶呤治疗后可再次出现辐射性皮炎和晒伤 （回顾-反应） 。 在紫外线照射和甲氨蝶呤同时给药期间，银屑病皮损可能加重。在具有第三间隙（腹水、胸腔积液）的患者中，甲氨蝶呤消除减少。此类患者需要特别仔细地监测毒性， 并需要减少剂量或在某些情况下停止甲氨蝶呤给药。开始甲氨蝶呤治疗前，应引流胸腔积液和腹水。腹泻和溃疡性口腔黏膜炎可能是中毒表现， 需要中断治疗， 否则可能发生出血性肠炎和肠穿孔导致的死亡。维生素制剂或其他含有叶酸、 亚叶酸或其衍生物的产品可能会降低甲氨蝶呤第 12 页/共 20 页的有效性。对于银屑病的治疗， 甲氨蝶呤应仅限于对常规疗法不敏感的严重、 顽固、 致残性银屑病，应在通过活检和/或皮肤科会诊明确诊断后使用。在接受甲氨蝶呤治疗的肿瘤患者中报告了脑病 /白质脑病，但在非肿瘤适应症中使用甲氨蝶呤治疗时也不排除这种可能。进行性多灶性脑白质病（PML）在接受甲氨蝶呤的患者中报告了进行性多灶性脑白质病 （PML） 病例， 多数与其他免疫抑制剂联合用药时出现。PML 可能是致命的，在出现新发或神经系统症状恶化的免疫抑制患者的鉴别诊断中应考虑 PML。钠本品每剂含钠量低于 1 mmol（23 mg） ，即基本上为“无钠”。对驾驶和机械操作能力的影响甲氨蝶呤治疗期间可能出现中枢神经系统症状（如疲倦和头晕） ，这对驾驶或操作机械的能力有轻至中度的影响。处理说明本品处理和处置方式与其他细胞毒制剂一致。妊娠医护人员不应处理和 /或注射甲氨蝶呤。甲氨蝶呤不应与皮肤或黏膜接触。 如果发生污染， 必须立即用足量的水冲洗污染区域。仅供一次性使用。应根据当地要求处置任何未使用的药品或废弃物。

有生育能力的女性/女性避孕在甲氨蝶呤治疗期间， 女性不得怀孕， 在甲氨蝶呤治疗期间及之后至少6 个月内必须采取有效的避孕措施。 在开始甲氨蝶呤治疗前， 必须告知有生育能力的女性与之有关的畸形风险， 并且必须通过采取适当措施 （例如妊娠试验） 明确排除任何现有妊娠。 在治疗期间， 应根据临床需要重复进行妊娠试验 （例如， 在任何避孕间隔后） 。有生育能力的女性患者必须就预防和计划妊娠进行咨询。男性避孕尚不清楚精液中是否存在甲氨蝶呤。 在动物研究中已证明甲氨蝶呤具有遗传毒性， 因此不能完全排除对精子细胞产生遗传毒性作用的风险。 现有临床证据未第 13 页/共 20 页表明亲代暴露于低剂量甲氨蝶呤 （小于30 mg/周） 后畸形或流产风险增加。 对于较高剂量，没有充分的数据评估亲代暴露后畸形或流产的风险。作为预防措施， 建议性活跃的男性患者或其女性伴侣在男性患者治疗期间和停用甲氨蝶呤后至少 3 个月内采取可靠的避孕措施。 男性在治疗期间或停用甲氨蝶呤后 3 个月内不应捐精。生育力甲氨蝶呤影响精子生成和卵子生成， 并可能降低生育力。 据报道， 在人类中，甲氨蝶呤会导致精液缺乏、 月经失调和闭经。 在大多数情况下， 这些影响在停止治疗后是可逆的。妊娠甲氨蝶呤禁用于非肿瘤适应症的妊娠。 如果在甲氨蝶呤治疗期间和治疗后6个月内发生妊娠， 应就治疗对儿童有害影响的风险提出医疗建议， 并应进行超声检查以确认胎儿发育是否正常。在动物研究中， 甲氨蝶呤显示出生殖毒性， 尤其是在妊娠早期。 甲氨蝶呤已被证明对人具有致畸性； 据报告， 它可引起胎儿死亡、 流产和/或先天性异常 （例如颅面、心血管、中枢神经系统和四肢相关的异常） 。甲氨蝶呤是一种强效人类致畸剂， 在妊娠期间暴露于甲氨蝶呤时， 自然流产、宫内生长受限和先天性畸形的风险增加。• 42.5%暴露于低剂量甲氨蝶呤治疗（小于 30 mg/ 周）的妊娠女性报告了自发性流产，相比之下，接受甲氨蝶呤以外药物治疗的疾病匹配患者报告的发生率为 22.5%。• 在妊娠期间暴露于低剂量甲氨蝶呤治疗 （小于30 mg/周） 的女性中，6.6%的活产儿发生了重大出生缺陷， 而在接受甲氨蝶呤以外药物治疗的疾病匹配患者中，约 4%的活产儿发生了重大出生缺陷。妊娠期间甲氨蝶呤暴露量高于 30 mg/周的数据不足， 但预计自发性流产和先天性畸形的发生率较高。如果在受孕前停用甲氨蝶呤，已有正常妊娠的病例报告。哺乳甲氨蝶呤可分泌入乳汁。由于在母乳喂养婴儿中可能会发生严重不良反应，第 14 页/共 20 页因此在母乳喂养期间禁用本品。因此，在给药前和给药期间必须停止哺乳。

除了用于癌瘤化疗等已确定者外， 在儿童应用甲氨蝶呤的安全性及疗效尚未完全阐明。

因为肝肾功能下降以及叶酸储备随年龄增加而降低， 老年患者应考虑减少剂量。

一氧化二氮使用一氧化二氮可增强甲氨蝶呤对叶酸的影响， 产生更高的毒性， 如重度不可预测的骨髓抑制和口腔黏膜炎。 虽然通过给予亚叶酸钙可减少这种影响， 但应避免合并使用。酒精、肝毒性药品、血液毒性药品定期饮酒和同时服用其他肝毒性药物时， 甲氨蝶呤显示肝毒性作用的概率增加。 应对同时服用其他肝毒性药物 （如来氟米特） 的患者进行特别监测。 同时给予血液毒性药品（如来氟米特、硫唑嘌呤、维甲酸类、柳氮磺胺吡啶）时也应考虑到这一点。 当来氟米特与甲氨蝶呤联合用药时， 全血细胞减少症和肝毒性的发生率可能增加。联合使用甲氨蝶呤和维甲酸类药物（如阿维 A 或依曲他滨）可增加肝毒性的风险。口服抗生素口服抗生素如四环素类、 氯霉素和不可吸收的广谱抗生素可通过抑制肠道菌群或抑制细菌代谢来干扰肝肠循环。抗生素在个别病例中， 抗生素， 如青霉素、 糖肽类、 磺胺类、 环丙沙星和头孢洛汀，可降低甲氨蝶呤的肾清除率， 从而可能增加甲氨蝶呤的血清浓度， 同时出现血液学和胃肠道毒性。血浆蛋白结合率高的药品甲氨蝶呤与血浆蛋白结合， 并可能被其他蛋白结合药品 （如水杨酸盐、 降血第 15 页/共 20 页糖药、利尿剂、磺胺类、二苯乙内酰脲类、四环素类、氯霉素和对氨基苯甲酸）和酸性抗炎药物取代，这些药物在同时使用时可能导致毒性增加。丙磺舒、弱有机酸类、吡唑类和非甾体抗炎药丙磺舒、弱有机酸（如髓袢利尿剂）和吡唑类（保泰松）可减少甲氨蝶呤的消除， 推测较高的血清浓度可诱导较高的血液学毒性。 当低剂量甲氨蝶呤与非甾体抗炎药或水杨酸盐联合使用时，毒性也可能增加。出现骨髓不良反应的药品与可能对骨髓产生不良反应的药品 （如磺胺类药物、 甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、氯霉素、乙胺嘧啶）合用时，应注意可能对血液生成造成明显的损害。导致叶酸缺乏的药品同时给予导致叶酸缺乏的产品 （如磺胺类药物、 甲氧苄啶-磺胺甲恶唑） 可导致甲氨蝶呤毒性增加。因此，在现有叶酸缺乏的情况下，建议进行特殊护理。含叶酸或亚叶酸的产品维生素制剂或其他含有叶酸、 亚叶酸或其衍生物的产品可能会降低甲氨蝶呤的有效性。其他抗风湿药物一般情况下，当本品与其他抗风湿药物（例如金制剂、青霉胺、羟氯喹、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤）同时给药时，预计甲氨蝶呤的毒性作用不会增加。环孢素环孢素可能会增加甲氨蝶呤的疗效和毒性。 肾功能障碍的风险会增加。 此外，可潜在引发过度免疫抑制及相关并发症。柳氮磺胺吡啶虽然甲氨蝶呤和柳氮磺胺吡啶联合用药可导致甲氨蝶呤疗效增加， 并由于柳氮磺胺吡啶抑制叶酸合成而导致更多不良反应， 但在几项研究过程中， 仅在罕见的个体病例中观察到此类不良反应。巯嘌呤甲氨蝶呤可增加巯嘌呤的血浆水平。 因此， 甲氨蝶呤和巯嘌呤联合用药可能需要调整剂量。质子泵抑制剂第 16 页/共 20 页质子泵抑制剂 （如奥美拉唑或泮托拉唑） 伴随给药可导致相互作用： 甲氨蝶呤和奥美拉唑伴随给药导致甲氨蝶呤的肾脏消除延迟。 在1 例病例中报告了与泮托拉唑联合用药可抑制代谢产物 7-羟基甲氨蝶呤的肾脏消除伴肌痛和寒战。茶碱甲氨蝶呤可降低茶碱的清除率。 当与甲氨蝶呤同时使用时， 应监测茶碱水平。含咖啡因或茶碱饮料甲氨蝶呤治疗期间应避免过量摄入含咖啡因或茶碱的饮料 （咖啡、 含咖啡因的软饮料、红茶） 。

根据上市后的经验， 尽管静脉内和肌肉内给药也有报道药物过量， 但甲氨蝶呤用药过量多发生在口服的情况。症状和体征第一次出现溃疡或出血、腹泻或造血功能显著抑制时应停用甲氨蝶呤。在口服过量之后常见的症状包括药理学剂量水平出现的症状和体征， 特别是血液系统和胃肠道的反应， 这些症状和体征包括白细胞减少、 血小板减少、 贫血、全血细胞减少、骨髓抑制、粘膜炎、口腔黏膜炎、口腔溃疡、恶心、呕吐、胃肠道溃疡、 胃肠道出血、 厌食症、 进行性体重减轻和血性腹泻。 曾报道在一些药物过量的病例中没有出现症状。 有药物过量致死的报道。 在这些病例中， 不良事件如脓毒症或脓毒症性休克、肾功能衰竭和再生障碍性贫血也曾被报道。药物过量治疗亚叶酸 （亚叶酸钙） 可有效中和甲氨蝶呤当即产生的毒性反应。 甲氨蝶呤不慎过量后， 要尽快给予亚叶酸钙， 且最好在甲氨蝶呤给药后1 小时内给药。 因为随着甲氨蝶呤与亚叶酸钙的给药间隔增加， 亚叶酸钙的解毒效力会随之降低。 在确定亚叶酸最佳剂量及治疗持续时间时，血清甲氨蝶呤浓度的监测至关重要。致命的毒性症状有厌食， 进行性体重减轻， 血性腹泻、 白细胞减少， 抑郁和昏迷。亚叶酸钙每 6 个小时 10 mg/m 2 静脉或肌肉注射给药直到血清甲氨蝶呤浓度低于 10-8 M。如果存在胃潴留或梗阻，应该通过胃肠外途径给予亚叶酸。同时进行水化(3 L/d)并且用碳酸氢钠碱化尿液。 调整碳酸氢钠的剂量使尿PH 值大于等第 17 页/共 20 页于 7。应该间隔 24 小时分析血清样本中肌酐和甲氨蝶呤的水平。如果 24 小时血清肌酐水平在基线上增长了 50％或者如果 24 小时甲氨蝶呤水平大于 5×10-6 M 或48 小时甲氨蝶呤水平大于等于 9×10-7 M，那么亚叶酸钙的剂量应该增加到 100mg/m2 每 3 小时静脉注射直到甲氨蝶呤水平<10-8 M。亚叶酸钙输注的速度不能超过每分钟 16.0 mL (160 mg 亚叶酸钙)。有明显第三间隙蓄积的患者具有高风险，不论他们 24 小时血清甲氨蝶呤水平如何都要密切监测直到血清甲氨蝶呤水平小于 10-8 M。以上所提到的亚叶酸钙的剂量并不适用于大剂量甲氨蝶呤治疗中。 在不同的研究和发表的文献中亚叶酸钙的剂量有所不同， 建议参考发表的有关大剂量甲氨蝶呤用药的文献。大量药物过量的病例须进行水化治疗和碱化尿液，以预防甲氨蝶呤和 /或其代谢物在肾小管内的沉积。 无论是标准的血液透析或者腹膜透析都不能明显改善甲氨蝶呤的清除。 如果患者完全无尿， 那么通过血液透析可能会清除部分甲氨蝶呤， 此外也没有其它可以选择的治疗手段。 有报道使用高通量透析器进行急性间断性血液透析对甲氨蝶呤的清除是有效的。已有发表的有关静脉和鞘内羧肽酶 G2 治疗可促进药物过量病例清除甲氨蝶呤的病例报告。

药理作用甲氨蝶呤的主要作用机理是竞争性抑制叶酸还原酶。在 DNA合成和细胞复制的过程中叶酸必须被此酶还原成四氢叶酸。 甲氨蝶呤抑制叶酸的还原， 并且干扰了组织细胞的复制。 甲氨蝶呤是一种细胞周期特异性药物， 它主要作用于DNA合成期的细胞。 增殖活跃的组织如恶性肿瘤细胞、 骨髓、 胚胎细胞、皮肤上皮细胞、 口腔和肠粘膜以及膀胱细胞通常对甲氨蝶呤作用更敏感。 银屑病时皮肤上皮细胞的增殖能力远强于正常皮肤。 增殖率的差别正是使用甲氨蝶呤来控制银屑病进展的基础。毒理研究遗传毒性：体外，甲氨蝶呤引起中国仓鼠A(T1) C1-3细胞的染色体畸变，诱导小鼠C3H/10T1/2克隆8细胞的形态改变以及与小鼠淋巴瘤细胞 L5178Y/tk±的tk基因突变率的增加有关。 在体内， 甲氨蝶呤引起小鼠体内多染性红细胞比率增加第 18 页/共 20 页以及人类骨髓细胞中染色体畸变数暂时的、 可逆性的升高。 这些发现的临床意义尚未明确。生殖毒性：甲氨蝶呤可引起人类胚胎毒性、 流产和胎儿畸形。 也有报道在用药期间和停药后短时间内甲氨蝶呤会引起人类生育能力的损伤、 少精液症和月经失调。致癌性：没有关于甲氨蝶呤致癌风险的人类数据。 一些评估甲氨蝶呤潜在致癌性的动物研究目前尚无确定性结果。 在甲氨蝶呤单独或与其他药物联合使用前，尤其是用于儿童和青年人，应该权衡获益与潜在风险。

吸收口服给药后， 甲氨蝶呤可从胃肠道吸收。 在低剂量给药情况下 （7.5 mg/m²至80 mg/m² 体表面积之间的剂量） ，平均生物利用度约为70%，但可能存在相当大的个体间和个体内偏差 （25 ~ 100%）。1 ~ 2 小时后达到最大血清浓度。 皮下注射时生物利用度接近 100%。分布约 50%的甲氨蝶呤与血清蛋白结合。 在分布到身体组织中时，尤其是在肝脏、肾脏和脾脏中存在高浓度的多聚谷氨酸形式，可保留数周或数月。 当以低剂量给药时，极少量的甲氨蝶呤进入脑脊液。终末半衰期平均为 6 ~ 7 小时，具有较大的变异性（3 ~ 17 小时） 。对于具有第三间隙（胸腔积液、腹水）的患者，半衰期可延长至正常值的 4 倍。代谢给药后约 10%的甲氨蝶呤经肝脏代谢，主要代谢产物为 7-羟基甲氨蝶呤。排泄主要以原型形式进行排泄， 主要通过肾小球滤过和近端肾小管进行主动分泌。约 5 ~ 20%的甲氨蝶呤和 1 ~ 5%的 7-羟基甲氨蝶呤通过胆汁清除，存在明显的肝肠循环。 在肾功能损害病例中， 消除显著延迟。 尚不清楚肝功能损害的消除受损情况。

避光，不超过 25℃密闭保存。

第 19 页/共 20 页预灌封注射器组合件和预灌封注射器用氯化丁基橡胶活塞包装，1 支/盒，4 支/盒，10 支/盒，12 支/盒。

24 个月。

药品注册标准 JX20230014。

(1) 0.15ml:7.5mg 国药准字 HJ20233139(2) 0.20ml:10mg 国药准字 HJ20233140(3) 0.25ml:12.5mg 国药准字 HJ20233141(4) 0.30ml:15mg 国药准字 HJ20233142(5) 0.35ml:17.5mg 国药准字 HJ20233143(6) 0.40ml:20mg 国药准字 HJ20233144(7) 0.45ml:22.5mg 国药准字 HJ20233145(8) 0.50ml:25mg 国药准字 HJ20233146

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