甲氨蝶呤注射液

化学名称：L-( + )-N-［4-［［(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基)苯甲酰基)谷氨酸。

分子式：C20H22N8O5分子量：454.45辅料：5 mg；10 mg；50 mg 规格的辅料为：氢氧化钠，氯化钠，注射用水 0.5 g；1 g；5 g 规格的辅料为：氢氧化钠，注射用水

（1）1 ml:5 mg;（2）1 ml:10 mg;（3）5 ml:50 mg;（4）5 ml:0.5 g;（5）10 ml:1 g;（6）50 ml:5 g.

恶性肿瘤和血液肿瘤。如急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、中枢神经系统肿瘤、肺癌、宫颈癌、胃癌、乳癌、绒毛膜上皮癌、卵巢癌、头颈癌、支气管癌、睾丸癌、骨肉瘤、淋巴性脑膜脑病、严重的泛发性的顽固性牛皮癣（包括关节炎性牛皮癣）。自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）。对于严重的难治性顽固牛皮癣，仅在其它方法治疗无效时才用密都（以下简称 MTX）治疗。但使用前须明确诊断。大剂量 MTX（HDMTX）治疗：常用于骨肉瘤和非何杰金氏病亚型，与亚叶酸钙（以下简称 CF）解救配合使用。

MTX5 mg，10 mg 和 50 mg 可用肌注、静脉注射（推注或滴注），动脉注射，椎管及心室内注射。MTX500 mg，1000 mg 和 5000 mg 浓缩制剂在注射前根据治疗计划和输注时间，用葡萄糖、林格氏液或生理盐水稀释。MTX 一般浓度掌握在 1-2% 较合适，（有文献报导治疗睾丸癌使用较高浓度）。MTX 输注液较稳定。在室温、见光或避光保存可以 24 小时以上。如输液时间较长，可用专用输液瓶。静脉注射剂量一般在 100 mg/m2 以上。特殊情况可用原包装规格。每次输注均应新鲜配制灭菌的输注液，且专人专用。避免接触皮肤、粘膜。

化疗的剂量必须根据适应症，病人的身体状况和血象。一般而言，低剂量一单次用药<100 mg/m2；中剂量一单次用药 100 mg-1000 mg/m2；高剂量一单次用药 1000 mg/m2 以上。用药剂量亦依治疗计划而定。

常规 MTX 治疗—不需 CF 解救；15-20 mg/m2（i.v.）每周二次；30-50 mg/m2（i.v）每周一次；15 mg/m2/天（i.v.,i.m.）连用 5 天,2-3 周后重复用药。

50-150 mg/m2（i.v.），不需 CF 解救，2-3 周后重复用药。240 mg/m2（i.v.输注超过 24 小时）需用 CF 解救，4-7 天后重复用药。0.5-1.0 g/m2（i.v.输注 36-42 小时以上）；需 CF 解救，2-3 周后重复用药。大剂量 MTX 治疗，需 CF 解救：1-12 g/m2（i.v.1-6 小时，1-3 周后重复用药。椎管内或心室内注射 MTX，15 mg/m2 为大剂量。椎管内注射每 2-3 天一次，每次 0.2-0.5 mg/kg 或 8-12 mg/m2；症状消失后，该为每周或每月间歇给药，直至脑脊液正常。椎管内预防性滴注最好每 6-8 周一次。对肾功能不全病人，应慎重考虑治疗的风险，必要时相应减少剂量。治疗严重的，难治性的顽固牛皮癣，包括关节性牛皮癣和其它自身免疫性疾病：常用 10-25mgMTX。每周一次，剂量依病人状况而定。难治性风湿性关节炎的治疗：首次用药 5-15 mg 肌肉内注射，每周一次。以后每周可递增 5 mg 至 25 mg（最大剂量）。

参见用法用量项。

即使是常规用药，亦应对 MTX 的毒副作用有充分估计，尤其是治疗增殖快的肿瘤。副作用的产生及严重程度常与剂量相关，与尿液酸度成正比。由于 MTX 主要在肾脏排泄，若肾功能受损，则应考虑中毒的可能，并会伴有血清 MTX 水平的增高。最常见的副作用是恶心、呕吐、吞咽困难、口腔炎、咽炎、白细胞和血小板减少。

早期的骨髓抑制（短期给药或大剂量注射后出现，为期 7-10 天，约一周后恢复）。毒性严重时可致白细胞、血小板出现短暂性降低甚至生成障碍，贫血和低丙种球蛋白血症（大剂量间歇性治疗时少见）。也会出现出血和败血症。

大剂量 MTX 化疗后 2-7 天开始出现消化道症状，入口腔、咽部和胃肠道出现红斑或溃疡，进而厌食、恶心、呕吐。消化道溃疡可导致出血、穿孔和中毒性巨结肠症。

MTX 的肾毒性作用可至少尿、无尿、电解质紊乱。MTX 的代谢产物或肾小管细胞代谢紊乱可能出现。血清肌酸酐增加肌酐清除作用减弱，膀胱炎、伴有血尿的膀胱粘膜炎症，都是肾脏中毒的重要信号。卵子和精子生成障碍，暂时性的精液缺乏、阳痿、月经失调、生育障碍、流产、畸胎等亦曾报道。

大剂量 MTX 治疗会使血清转氨酶、碱性磷酸酶呈现短暂升高。高胆红素血症少见但可出现。长期化疗可至肝脏出现急性营养障碍、门脉周纤维化、变形和硬化。用大剂量冲击、间歇治疗，并不断使用 CF 解救，上述副作用将可避免。

MTX 性肺炎(肉芽肿或浸润)和肺纤维化少见。最初的症状是咳嗽、呼吸急促和呼吸困难。

因大量 MTX 化疗引起的急性神经中毒症状有：头晕、嗜睡、意识模糊、精神恍惚、昏迷等。上述症状可导致病人死亡。抽搐则少见。这些短暂出现的症状可因脑水肿引起，用科的松后很快消失。少数患者用药后 9-13 天会出现可逆性亚急性神经中毒，如失语、出血性麻痹、截瘫和痉挛等类似中风症状，多在数个治疗周期后发生。迟发性神经中毒（MTX 治疗后数月或数年发生）表现为脑部症状：痉挛、四肢麻痹、共济失调和痴呆。

注射后 12 小时内出现因急性蛛网膜炎（化学性脑脊膜炎、中毒综合症）所致的急性神经中毒，伴有头痛、恶心、呕吐和假性脑膜炎。这些症状通常 1-2 天后消失，但也有持续至 1 周或更长时间。亚急性神经中毒，常发生于注射后数天至数周，表现为脑、脊髓病，伴有主要的肌肉运动障碍（截瘫），但绝大多数在停药后恢复。迟发性神经中毒则表现为脑性白血病。

红斑、皮疹、瘙痒、感光过敏、脱发、毛细血管扩张、皮肤变色、瘀斑、痤疮、疖病。严重时有疱疹，血管炎和 Lyell 综合症。紫外光照射会加剧牛皮癣患处的损伤。

变态反应（严重时可有过敏性休克）、发热、寒战、抗感染能力下降、免疫抑制、骨质疏松、代谢失调（糖尿病、高尿酸血症）。用 MTX 治疗急性淋巴性白血病，患者可有左上腹不适（因白血病细胞破坏而导致的脾被膜炎）。

对本药某一成分过敏者严重肝、肾功能损害（血清肌酸酐﹥2 mg% 时为禁忌症，1.5-2 mg% 时,剂量减至常用量的 25%）酗酒者造血系统疾病(骨髓再生障碍、白细胞减少、血小板减少、贫血)感染口腔、胃肠道溃疡有新近的手术伤口需特别注意的是，本药会加重因使用高强度放射治疗，化疗，和/或长期使用可引起骨髓抑制的药物（如磺胺、氯霉素、吡唑衍生物、消炎痛、二苯乙内酰脲）的病人以及体质较弱、年龄小或老年病人的骨髓损害程度。风湿关节炎，寻常牛皮癣病人，以往如有严重肺部病史，应避免使用本药。如存在“第三空间”（如腹水、胸水、手术后伤口积液），会造成 MTX 蓄积、毒性加强。怀孕及哺乳期严禁使用，MTX 用药期前后，男女双方均须严格避孕。

MTX 的治疗只可由合资格的化疗科医生在医院内实施。MTX 治疗合并使用非类固醇类抗炎药时，须配合特殊的护理。严重副作用甚至大剂量 MTX 化疗后致死病例已有报道。酒精类饮品，即使少量亦应避免。应告知病人可能的副作用。须严格掌握禁忌症和预防措施，防止在个别情况下可能出现的严重、致死毒性反应。

●MTX 给药后 24 小时，10-5 mol/l 1-2 倍以上；●MTX 给药后 48 小时；10-6 mol/l 两倍；●MTX 给药后 72 小时，10-7 mol/l出现骨髓抑制、粘膜炎时显示可能中毒，此时需长时间，连续使用 CF 解救。肾功能不全者，MTX 用量相应减少。大剂量使用 MTX，肌酐清除率至少应是正常值的 75%（50 ml/min/m2，90 ml/min）。肌酐清除率在正常值 50% 以下（＜35 ml/min/m2，＜60 ml/min）时，除非每日检测血清肌酐和 MTX 浓度及 CF 救援，直至 MTX 血清浓度减至 10-7 mol/l，否则 MTX 中剂量化疗不应实施。MTX 常规治疗期间，若血清肌酐值在 1.2-2 mg/dl 间，MTX 用量应减半，若高于 2 mg/dl，则考虑停药。中或高剂 MTX 化疗前需配备：为随后解救治疗准备充足的 CF；有迅速测定血清 MTX 水平的条件；血液透析；自身骨髓储备，血液、白细胞和血小板的储备。

MTX 除可使肝肾功能受损外，也可令造血系统损害。因此应作肝、肾功能检查，全血计数。用 MTX 治疗风湿性关节炎前，有肝病的患者应做肝穿刺检查。本药妊娠期忌用。为防止 MTX 及其代谢物肾内沉积及高尿酸血症的发生，MTX 使用前 24 小时及使用后 24 小时需输注碳酸氢钠注射液（20-25 mmol/l，24 小时总量 31/m2。）以碱化尿液。必要时可用乙酰唑胺 150-220 mg/m2╱天或别嘌醇 8 mg/kg╱天。如尿 pH 值 ＜ 7 时，禁止使用高或中剂量 MTX。尿液的碱化须在 MTX 给药后首 24 小时内完成，pH＞6.8 重复上述尿液碱化措施。停止 MTX 给药后 24，48，72 小时须立即检测血清 MTX 水平，并以此作毒性指标及 CF 解救依据。椎管内给药期间，相应副作用会出现。应仔细检查病人，尤其注意口腔、咽、喉粘膜变化，定期检查白细胞与血小板（每日一次至每周三次），全血计数（每周一次）和肝、肾功能检查。白细胞严重减少时，要注意感染可能发生。一旦感染出现时，要停止 MTX 治疗并需相应抗菌治疗。对一些严重的、有骨髓抑制的病人，必要时考虑输血，输注白细胞和血小板。使用 MTX 期间，绝对避免怀孕。因为 MTX 可能对胚胎有毒性和致畸作用。治疗后欲想怀孕须事先进行遗传学咨询。MTX 有可能影响注意力集中，驾驶及机械操作能力。亚叶酸钙对 MTX 有特异的中和毒性作用。对 MTX 用药者的护理与其它抗代谢药同。孕妇须避免接触 MTX。胸膜积液或腹水的病人应在 MTX 治疗前进行适当的引流，或中止 MTX 治疗。鞘内或心室内给药，推荐使用最大浓度 5 mg/ml。

密都（简称 MTX）是一种叶酸拮抗剂，是具细胞毒性的抗代谢药。MTX 主要作用于细胞分裂的“S”期。它可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶的活性，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸。具有还原活性的叶酸衍生物对于 C1 单位的传递，嘌呤、嘧啶和氨基酸的合成都是必不可少的。MTX 抑制细胞内四氢叶酸和叶酸衍生物的生成，使 DNA、RND 和蛋白质合成受到抑制而发挥细胞毒性作用。活性增殖的组织如肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、粘膜上皮细胞对 MTX 较为敏感。肿瘤细胞增殖速度比正常组织快，因此 MTX 更能阻止肿瘤细胞生长而不会对正常组织造成不可逆的损害。毒理：MTX 主要作用于增殖组织。生殖毒性：孕妇使用非中毒剂量的 MTX，也可能引起畸胎或胎儿死亡。动物致癌试验证实 MTX 没有致癌的可能性。尽管曾有报道 MTX 可以引起动物体细胞和人骨髓细胞染色体的损害，但是这种损害是暂时的和可逆性的。使用 MTX 治疗的患者是否会增加致癌的危险性，目前尚未确定。

大剂量 MTX 注射后，血药浓度很快达至 10-3 mol/l。静脉注射后，MTX 迅速到达细胞外；约 76% 体液有该药分布。非胃肠道给药时，脑脊液中 MTX 浓度可因血脑屏障下降。如需要，可用椎管内注射的方法提高药物浓度。静脉给药后测得血浆中 MTX 三个中间半衰期分别为 0.75，3.49 和 26.99 小时,而在第三个中间半衰期波动范围较大（6-69 小时）。短暂时间内静脉注射大量 MTX，在肾功能正常时肾清除率 24-30 小时内可达 80-95%；当肾功能损害兼有胃肠吸收障碍时，若存有“第三空间”（例如腹水、胸水），便会造成 MTX 的蓄积，使清除作用减慢。此时，应将 MTX 毒性增加和清除作用延长的因素考虑进去。椎管内注射 MTX 可使其在血液中吸收减慢和在血中滞留时间延长。已发现血浆中有 7-羟基 MTX 和 DAMPA(2,4-二甲基-N10-甲基蝶呤酸)代谢物存在，这种物质微溶于酸性尿。因此在大剂量 MTX 治疗期间，相应的水化作用和碱化尿液措施绝对必要，可避免因 MTX 肾内蓄积而造成急性肾功能衰竭。MTX 与血浆蛋白结合率为 50-70%。

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