甲氨蝶呤片

本品主要成份为甲氨蝶呤。化学名称：L-( + )-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸

分子式：C20H22N8O5分子量：454.45

2.5 mg

1. 各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、蕈样肉芽肿、多发性骨髓病。2. 头颈部癌、肺癌、各种软组织肉瘤、银屑病。3. 乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、睾丸癌。4. 用于多关节型幼年特发性关节炎儿童患者（pJIA）。

成人 口服：一次 5 mg-10 mg（2-4 片），一日 1 次，每周 1-2 次，一疗程安全量 50 mg-100 mg（20-40 片）。用于急性淋巴细胞白血病维持治疗，一次 15 mg-20 mg/m2（6-8 片/m2），每周一次。用于多关节型幼年特发性关节炎儿童患者（pJIA）：口服，推荐起始剂量为 10 mg/m2（按 3-18 岁儿童和青少年的体表面积折算剂量约为 5.9-16 mg/周），每周给药一次；可调整剂量以达到最佳治疗效果。每周剂量超过 30 mg/m2（按 3-18 岁儿童和青少年的体表面积折算剂量约为 17.7-48 mg/周）会增加严重不良反应的风险，包括骨髓抑制。不建议在<3 岁的儿童中使用，因为该人群的有效性和安全性数据不足。

甲氨蝶呤片作为 pJIA 治疗的一部分，在临床研究中，在儿科患者中未观察到新的安全信号。甲氨蝶呤片的安全性和有效性尚未在儿童患者的其他适应症中得到证实。

在甲氨蝶呤常规疗法（基于本制剂的适应症和用法用量的基础治疗）中，尚未开展研究以明确不良反应的发生频率。1. 严重不良反应（发生率不详）（1）休克，过敏反应：可能会发生休克，过敏反应（畏寒，呼吸困难，血压降低等），应密切监测，如果发现异常，应停止给药并采取适当措施。（2）骨髓抑制：全血细胞减少症，粒细胞缺乏症（前驱症状可能为发热、喉咙痛、流感样症状等），白细胞减少、血小板减少、贫血等骨髓抑制，再生障碍性贫血；应密切监测患者病情，如频繁进行血常规检查，并在发现异常时采取适当的措施，如减量和停药。（3）感染性疾病：可能发生导致呼吸衰竭的肺炎（包括肺孢子虫肺炎等）、败血症、巨细胞病毒感染、带状疱疹等严重感染（包括机会性感染）；应仔细监测患者病情，如发现异常，停止给药并采取适当措施，如给予抗生素，抗菌剂等。（4）暴发性肝炎、肝功能衰竭：可能发生严重肝功能紊乱（包括由乙型肝炎或丙型肝炎病毒引起的疾病），如暴发性肝炎、肝功能衰竭、肝组织坏死/纤维化、肝硬化；应密切监测患者病情，如频繁进行肝功能检查；若发现异常，应采取适当的措施，例如停止给药。（5）急性肾功能衰竭、肾小管坏死、严重肾病：急性肾功能衰竭、肾小管坏死、严重肾病等可能发生；应密切监测患者病情，如常进行肾功能检查，如果发现异常，停止给药并采取适当措施。（6）间质性肺炎、肺纤维化、胸腔积液：可能发生间质性肺炎、肺纤维化、胸腔积液等，导致呼吸衰竭，应密切监测患者病情，如出现发烧、咳嗽、呼吸困难等症状，立即进行胸部 X 光检查，停止使用该药，并采取适当的措施，如给予皮质类固醇。（7）中毒性表皮坏死松解症（Toxic EpidermalNecrolysis：TEN）、皮肤粘膜眼综合征（Stevens-Johnson 综合征）：可能发生中毒性表皮坏死松解症、粘膜皮肤眼综合征等严重皮肤病；应密切监测患者病情，如出现发热、红斑、瘙痒、眼部充血、口腔炎等，应停止给药并采取适当措施。（8）出血性肠炎，坏死性肠炎：可能发生严重的肠炎，如出血性肠炎和坏死性肠炎，应密切监测患者病情，如果出现腹痛，腹泻等症状，应停止给药并采取适当措施。（9）胰腺炎：可能发生胰腺炎，应密切监测患者病情，如发现异常则停止用药，并采取措施。（10）骨质疏松症：可能发生骨质疏松症。应密切监测患者病情，如观察到骨矿物质含量降低等异常情况，应采取适当的措施，如停止给药。（11）脑病（包括白质脑病）：可能发生脑病（包括白质脑病）。应密切监测患者病情，如发现异常，应停止给药并采取适当的措施。2. 其它不良反应如果出现以下不良反应，应当根据症状适当采取措施。甲氨蝶呤常规治疗发生率不详过敏性疾病1）皮疹、荨麻疹、瘙痒、发热血液出血、低丙种球蛋白血症、嗜酸粒细胞增多症、淋巴结肿大肝脏黄疸、脂肪肝、天门冬氨酸氨基转移酶（AST/GOT）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT/GPT）升高、碱性磷酸酶（ALP）升高、乳酸脱氢酶（LDH）升高肾脏血尿、血尿素氮（BUN）升高、肌酐（Cr）升高、蛋白尿消化系统胃肠道溃疡/出血、口腔炎、腹痛、腹泻、食欲不振、恶心、呕吐、黑便、肠梗阻、舌炎、唇肿皮肤光过敏症2）、红斑、色素沉着、色素脱失、皮下瘀斑、痤疮、脱发、结节、皮肤溃疡精神神经系统头痛、嗜睡、视力模糊、颈部紧张、背痛、麻木、味觉异常、意识障碍、头晕、感觉异常呼吸系统咳嗽、呼吸困难生殖系统无精症、卵巢功能失调、月经功能紊乱、流产其它膀胱炎、全身乏力、腮腺炎、结膜炎、低蛋白血症、血清白蛋白降低、关节疼痛、心悸、胸闷、水肿、畏寒全屏查看表格注 1）停药处理。注 2）采取适当措施或停药。3. 上市后经验甲氨蝶呤片国内上市后主要收到了以下药品不良反应报告（按报告数量排序）。这些报告多来自于自发报告和文献检索，无法准确估计用药人数，难以计算发生率。胃肠系统：恶心、呕吐、口腔溃疡、腹痛、腹泻、口腔黏膜炎、口咽疼痛、腹胀、反酸、胃肠出血、嘴唇溃疡、消化不良、便血、肠胃气胀、口干、口腔出血、嗳气、舌溃疡、吞咽困难、牙龈出血、消化性溃疡、黑便、肛门溃疡、舌痛。肝胆系统：肝功能异常、肝细胞损伤、肝损伤、肝炎、黄疸、肝衰竭。皮肤及皮下组织：皮疹、瘙痒、脱发、红斑、皮肤溃疡、瘀癍、多形性红斑、斑丘疹、水泡疹、丘疹、红斑性发疹、荨麻疹、脱皮、皮炎、瘙痒性皮疹、紫癜、瘀点、剥脱性皮炎、皮肤糜烂。血液及淋巴系统：骨髓抑制、全血细胞减少症、粒细胞缺乏症、粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、再生障碍贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、淋巴细胞减少症。全身性反应：乏力、发热、粘膜溃疡、胸闷、疼痛、寒战、粘膜糜烂、畏寒、面部水肿、高热、外周水肿、疲乏。神经系统：头晕、头痛、感觉减退、震颤。免疫系统：超敏反应、过敏样反应、移植物抗宿主病。呼吸系统：咳嗽、呼吸困难、肺炎、咽喉炎、间质性肺疾病、肺纤维化、呼吸衰竭。感染及侵染：感染性肺炎、巨细胞病毒感染、真菌感染、疱疹病毒感染、脓毒症、带状疱疹、EB 病毒感染。肾脏及泌尿系统：肾功能损害、血尿症、出血性膀胱炎。心血管系统：心悸、心动过速、血压升高。其他：食欲减退、食欲障碍、关节痛、月经不调、视物模糊、视觉损害、潮红、耳鸣。实验室检查异常：白细胞计数降低、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血红蛋白降低、中性粒细胞计数降低、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、红细胞计数下降、血尿酸升高、血碱性磷酸酶升高。

1. 对甲氨蝶呤片成分有严重过敏或过敏反应史的患者。2. 接受甲氨蝶呤片治疗非肿瘤性疾病的孕妇。（参见

）

1. 慎用于以下患者（1）骨髓抑制患者（本品有加剧骨髓抑制的可能性）（2）合并感染的患者（有可能因骨髓功能抑制而加重感染）。（3）水痘患者（可能发生致命性全身病变）。2. 重要的基本预防措施本品使用期间应定期监测血常规和肝肾功能，发现异常可采取减量、停药等适当的处置措施。小剂量叶酸可以预防本品的不良反应，但应在甲氨蝶呤用药 24 小时后使用。对于肝肾功能不全的患者，使用时建议酌情减量。（1）可能会发生骨髓抑制、肝/肾功能损害等严重不良反应，故应密切监测患者的状态，如频繁进行实验室检查（血常规、肝功能/肾功能、尿常规等）。如果发现异常，应采取减量、停药等适当的处置措施。另外，长期用药时可能出现强烈不良反应，且不良反应可能会持续很长时间，因此谨慎给药。（2）可能发生胃肠道疾病如出血性肠炎，消化道溃疡和出血等，所以如果出现口腔炎，剧烈腹痛，呕吐，腹泻等症状时，应停止给药并采取适当措施。此外，如果患者出现口腔炎应立即就医。（3）有感染症，出血倾向的出现或持续恶化，如有异常，停止用药并采取适当措施。另外，如果患者出现发热和倦怠，请立即就医。（4）老人用药时，要特别注意不良反应的发生，谨慎用药。（5）对生殖年龄患者用药，需考虑药物对性腺的影响。（6）据报道，甲氨蝶呤联合放射性疗法可增加软组织坏死和骨坏死的发生率。因此进行联合治疗密切监测是否出现相应的症状，如发现异常，采取适当措施。（7）如果出现不良反应，应采取适当措施，给予甲氨蝶呤的拮抗剂亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸。（请参阅“其他注意事项”部分）。（8）由于免疫功能受抑制的患者接种活疫苗可能会导致疫苗源性感染增强或持续感染，因此在甲氨蝶呤用药期间不要接种活疫苗。（9）胚胎-胎儿毒性：根据已发表的报道及其作用机理，甲氨蝶呤片对孕妇的使用会造成胎儿伤害，包括胎儿死亡。甲氨蝶呤片忌用于接受甲氨蝶呤片治疗非恶性疾病的孕妇。告知患有肿瘤疾病的孕妇对胎儿有潜在危险。建议有生育潜力的女性在使用甲氨蝶呤片治疗期间和最终剂量后的 6 个月内使用有效的避孕方法。建议具有生殖能力的女性伴侣在甲氨蝶呤片治疗期间和最终剂量后 3 个月内使用有效的避孕药（参见

）。（10）肝毒性：甲氨蝶呤可能会导致严重的和潜在的不可逆转的肝毒性，包括纤维化，肝硬化和致命性肝衰竭。甲氨蝶呤片对肝病患者的安全性尚不清楚。大量饮酒会增加肝毒性的风险。在银屑病患者中，如果没有症状或肝功能检查异常，可能会发生纤维化或肝硬化；肝毒性的风险似乎随着总累积剂量的增加而增加，并且通常在给药 1.5 g 或更大的总累积剂量后发生。治疗期间和临床指示期间定期监测肝试验基线。结合治疗疾病的严重性、药物不良反应的严重性以及替代疗法的可用性，考虑甲氨蝶呤片治疗的重要性，中断或停用甲氨蝶呤片。已有报道，乙型或丙型肝炎病毒携带者使用本品时发生过严重肝炎和肝损伤，甚至死亡情况。此外，还有报道该药物给药后由于乙型肝炎病毒活化引起的肝炎产生。因此在使用该药之前，应确认是否存在肝炎病毒感染。将此药物给予乙肝病毒携带者或感染患者（HBs 抗原阴性，HBc 抗体或 HBs 抗体阳性）或丙型肝炎病毒携带者时，应在该药物给药期间和给药后连续监测肝功能并进行肝炎病毒标志物检查，观察体征和乙型肝炎或丙型肝炎病毒增殖的症状。（11）肺毒性：甲氨蝶呤可引起肺毒性，包括急性或慢性间质性肺炎和不可逆或致命病例。监测患者的肺毒性，根据所治疗疾病的严重程度、药物不良反应的严重程度和替代治疗的有效性，暂停或停止使用甲氨蝶呤片，同时要考虑甲氨蝶呤片治疗的重要性。（12）皮肤反应：甲氨蝶呤可引起严重的皮肤反应，包括致死性的皮肤反应，如中毒性表皮坏死松解、Stevens-Johnson 综合症、剥脱性皮炎、皮肤坏死和多形红斑。监测患者的皮肤毒性，暂停或永久停止甲氨蝶呤片以避免严重的皮肤反应，考虑到甲氨蝶呤片治疗的重要性，在治疗的疾病的严重性，药物副作用的严重性，并提供替代治疗。建议患者避免过度日晒，并采取防晒措施。（13）肾功能受损：甲氨蝶呤可引起肾功能受损，包括不可逆的急性肾衰竭。在基线、治疗期间定期监测肾功能。考虑到甲氨蝶呤片治疗的重要性、在所治疗疾病的严重程度、药物不良反应的严重程度以及替代治疗的可用性，暂停或停止甲氨蝶呤片剂以避免严重的肾功能受损。对血浆甲氨蝶呤中毒（＞1 μmol/L）和因肾功能受损而导致甲氨蝶呤清除延迟的患者应用谷卡匹酶。参考谷卡匹酶处方信息获得更多信息。（14）严重感染：接受甲氨蝶呤治疗的患者发生危及生命或致命的细菌、真菌或病毒感染的风险增加，包括机会性感染，如杰氏肺囊虫肺炎，侵袭性真菌感染，乙型肝炎复发，原发性结核病感染或复发以及传播性带状疱疹和巨细胞病毒感染。监测患者在甲氨蝶呤片治疗期间和治疗后的感染情况。考虑到甲氨蝶呤片剂在治疗疾病的严重程度、药物不良反应的严重程度以及替代疗法的可用性方面的重要性，对严重感染患者不使用或停止使用甲氨蝶呤片。（15）神经毒性：甲氨蝶呤可引起严重的急性和慢性神经毒性，这种毒性是可进行性、不可逆性和致命性。接受过颅骨放射治疗的患者患白质脑病的风险增加。监测患者的神经毒性，考虑到甲氨蝶呤片剂在治疗疾病的严重程度、药物不良反应的严重程度和替代治疗的有效性，暂停或停止使用甲氨蝶呤片。（16）肿瘤溶解综合征：甲氨蝶呤可诱发肿瘤快速生长患者的肿瘤溶解综合征。在开始使用甲氨蝶呤片之前，对有肿瘤溶解综合征风险的患者制定适当的预防措施。（17）不孕：根据已发表的报告，甲氨蝶呤可引起生育障碍，少精症和月经失调。目前尚不清楚此种不孕症是否可以逆转。女性和男性生育功能的不孕风险需要探讨。（18）由于第三间隙累积而增加不良反应的风险：甲氨蝶呤积聚在第三间隙（如胸腔积液或腹水），这会导致消除时间延长，增加不良反应的风险。考虑到甲氨蝶呤片剂治疗在所治疗疾病的严重程度、药物不良反应的严重程度和替代治疗的可用性方面的重要性，在服用甲氨蝶呤片治疗之前需要排出大量的第三间隙积聚物。3. 其他注意事项（1）有报道称长期使用该药物或该药物与另一种抗肿瘤药物联合用药的患者，发生了恶性淋巴瘤、急性白血病、骨髓增生异常综合征（MDS）等继发性癌变。（2）据报道，当向免疫功能受到抑制的患者接种疫苗时无抗体反应。（3）当甲氨蝶呤普通疗法引起副作用时，应采取适当措施；给予本品拮抗剂亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸，详见

。（4）国内外均有甲氨蝶呤片用药错误导致严重不良反应甚至死亡的报告，主要发生在服药频率错误（多为将“每周 1 次”误为“每日 1 次”）的老年患者中。这些患者最常报告的不良反应为胃肠系统反应和血液系统反应，包括：口腔溃疡、口腔黏膜炎、咽痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、黑便、便潜血阳性、白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少、贫血、全血细胞减少、骨髓抑制等，也有皮疹、瘙痒、瘀癍、发热、乏力、咳嗽、呼吸困难、转氨酶升高、肾功能异常等报告。医生/药师应充分告知患者及其家属甲氨蝶呤片的用药错误风险，指导患者严格按照医嘱服药，不可自行改变用法用量。如不慎过量服用本品，应尽快就医。亚叶酸（亚叶酸钙）和左亚叶酸是甲氨蝶呤的解毒剂，详见

。

甲氨蝶呤的主要作用机理是竞争性抑制叶酸还原酶。在 DNA 合成和细胞复制的过程中叶酸必须被此酶还原成四氢叶酸。甲氨蝶呤抑制叶酸的还原，并且干扰了组织细胞的复制。甲氨蝶呤是一种细胞周期特异性药物，它主要作用于 DNA 合成期的细胞。增殖活跃的组织如恶性肿瘤细胞、骨髓、胚胎细胞、皮肤上皮细胞、口腔和肠粘膜以及膀胱细胞通常对甲氨蝶呤作用更敏感。恶性肿瘤组织中的细胞增殖比大部分正常组织中的更快，因此甲氨蝶呤可以削弱恶性肿瘤的生长而不对正常组织产生非可逆性的损伤。银屑病时皮肤上皮细胞的增殖能力远强于正常皮肤。增殖率的差别正是使用甲氨蝶呤来控制银屑病进展的基础。

用量小于 30 mg/m2时，口服吸收良好，1-5 小时血药浓度达最高峰。部分经肝细胞代谢转化为谷氨酸盐，另有部分通过胃肠道细菌代谢。主要经肾（约 40-90%）排泄，大多以原形药排出体外；小于 10% 的药物通过胆汁排泄，t1/2α为 1 小时；t1/2β为二室型：初期为 2-3 小时；终末期为 8-10 小时。少量甲氨蝶呤及其代谢产物可以结合型形式贮存于肾脏和肝脏等组织中长达数月，在有胸腔积液情况下，本品的清除速度明显减缓。清除率个体差别极大，老年患者更甚。

在 pJIA 患儿中，甲氨蝶呤的血药浓度是可变的。口服甲氨蝶呤 6.4 mg/m2/周至 11.2 mg/m2/周后，平均血清浓度在 1 h 为 0.59μmol（0.03 至 1.40），在 2 h 为 0.44μmol（0.01 至 1.00），在 3 h 为 0.29μmol（0.06 至 0.58）。

遗传毒性：体外，甲氨蝶呤引起中国仓鼠 A（T1）C1-3 细胞的染色体畸变，诱导小鼠 C3 H/10T1/2 克隆 8 细胞的形态改变以及与小鼠淋巴瘤细胞 L5178Y/tk±的 tk 基因突变率的增加有关。在体内，甲氨蝶呤引起小鼠体内多染性红细胞比率增加以及人类骨髓细胞中染色体畸变数暂时的、可逆性的升高。这些发现的临床意义尚未明确。生殖毒性：甲氨蝶呤可引起人类胚胎毒性、流产和胎儿畸形。也有报道在用药期间和停药后短时间内甲氨蝶呤会引起人类生育能力的损伤、少精液症和月经失调。致癌性：没有关于甲氨蝶呤致癌风险的人类数据。一些评估甲氨蝶呤潜在致癌性的动物研究目前尚无确定性结果。在甲氨蝶呤单独或与其他药物联合使用前，尤其是用于儿童和青年人，应该分析获益与潜在风险。

上海上药信谊药厂有限公司

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