甲硝唑缓释片

本品主要成份为甲硝唑化学名称：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇。分子式：C6H9N3O3分子量：171.16

0.75 g。

治疗妇女细菌性阴道病。

口服，一次 750 mg(1 片)，一日 1 次，连用七天，七天为一个疗程。甲硝唑缓释片应在至少饭前 1 小时或饭后 2 小时的空腹情况下整药吞服。空腹服用可保持本品的最佳缓释特性。

甲硝唑缓释剂型在儿童患者的安全性尚未确定。

在两个多中心的临床研究中，270 例患者口服甲硝唑缓释片，一次 750 mg，一日一次，连续服用 7 天。287 例患者用对照药经阴道内给药，一日一次，连用 7 天。绝大部分不良事件为轻到中度，接受甲硝唑治疗主诉头痛的患者中，10% 为重度，主诉恶心的患者中，不到 2% 为重度，9% 患者主诉有金属味。治疗组中发生率 ≥ 2% 的副作用如下(无论是否与治疗有关)。外阴、阴道念珠菌病是由于多种抗菌药治疗所致。在该多中心临床试验中，试验组与对照组在酵母菌性阴道炎的发生率上无统计学显著性差异。表 1 甲硝唑连续 7 天口服或阴道内用药，发生率 ≥ 2% 的副作用甲硝唑缓释片组 对照药组七天(N＝267) (N＝285)头痛 48(18%) 44(15%)阴道炎 39(15%) 32(12%)恶心 28(10%) 8(3%)味觉异常(金属味) 23(9%) 1(0%)细菌性感染 19(7%) 17(6%)流感样症状 17(6%) 20(7%)生殖器骚痒症 14(5%) 25(9%)腹痛 10(4%) 13(5%)眩晕 11(4%) 3(1%)腹泻 11(4%) 3(1%)上呼吸道感染 11(4%) 10(4%)鼻炎 12(4%) 10(4%)鼻窦炎 7(3%) 6(2%)尿异常 7(3%) 4(1%)咽炎 8(3%) 4(1%)痛经 9(3%) 7(2%)念珠菌病 9(3%) 8(3%)口干 5(2%) 2(1%)泌尿道感染 6(2%) 16(6%)

中枢神经系统：接受甲硝唑治疗的患者报道的两个严重的副反应为惊厥发作与外周神经炎，后者主要表现为四肢麻木和感觉异常。由于在一些长期接受甲硝唑治疗的患者中有持续性外周神经炎的报道，应特别向患者提示这些副反应，一旦出现任何神经症状要立即停药并向医生报告。另外，患者中也有头晕、眩晕、共济失调、易激怒、精神错乱、抑郁、虚弱和失眠的报告。胃肠道：最常见的不良反应与胃肠道有关，大约 12% 的患者出现显著的恶心，有时伴有头疼、厌食、偶有呕吐、腹泻、上腹部疼和上腹部痉挛痛。便秘也有报道。舌苔厚、舌炎、口腔炎也有发生，这可能与治疗过程中发生念珠菌属的突然增生有关，有极少例在药物撤退中发生胰腺炎的报道。造血系统：有可逆性白细胞减少症与罕见的可逆性血小板减少症。心血管系统：心电图上可见 T 波低平。过敏症状：有荨麻疹、红斑疹、面部潮红、鼻充血、口干、阴道或外阴干燥、发热。肾脏：有排尿困难、膀胱炎、多尿症、尿失禁等症状及盆腔压迫感。10 万例中约有一例深色尿的报道。虽然尚未确定是哪种色素，但��乎可以肯定是甲硝唑的代谢产物，目前看来没有临床意义。其他：其他症状有阴道念珠菌增生、性交困难、性欲减低、直肠炎和类似血清病的一过性关节痛。接受甲硝唑治疗的患者如果饮用酒精饮料可以出现腹痛、恶心、呕吐、面部潮红与头痛。也有报道酒精饮料的口感会发生改变。患克隆氏病的患者胃肠道及胃肠道外肿瘤发生率增高。医学文献报道长期大剂量服用甲硝唑的克隆氏病人中有乳腺癌和结肠癌的报道。克隆氏病不是甲硝唑缓释片的常规适应症。

(1)对甲硝唑或其它硝基咪唑衍生物过敏者；(2)怀孕三个月以内妇女。

(1)严重肝病患者甲硝唑代谢缓慢，最终导致甲硝唑及其代谢产物在血浆中蓄积。因此，这类患者用量应低于常规剂量，并谨慎用药。(2)甲硝唑治疗期间会使念珠菌病症加重，需要抗真菌药进行治疗。(3)服药期间和服药后三天内避免酒精饮品。(4)有血液异常或血液异常史的患者需谨慎用药。(5)在甲硝唑治疗期间可见轻度白细胞减少，重复用药前后应进行白细胞计数和分类检查。(6)一旦出现异常神经系统症状需立即终止应用甲硝唑，有中枢神经系统疾病的患者需慎重用药。

1、药效学甲硝唑是一种合成口服抗原虫药和抗菌药。甲硝唑可能通过以下机理在厌氧环境下发挥抗菌活性：药物进入机体后受细胞内离子转运蛋白作用，形成一种促使药物向细胞内转运的浓度梯度。药物在细胞内形成自由基，反过来与细胞内成分起作用最终导致微生物死亡。体外试验证实，当甲硝唑的最小抑菌浓度(MIC) ≤ 8 μg/ml 时，可对抗以下绝大多数( ≥ 90%)的微生物。但甲硝唑治疗这些微生物所致的临床感染的安全性和有效性尚未在充分的和良好对照的临床试验中建立。革兰氏阳性厌氧菌：梭菌属，真杆菌属，黑色消化球菌，消化链球菌属。革兰氏阴性厌氧菌：脆弱拟杆菌属(模式种，迪氏拟杆菌，卵形拟杆菌，多形拟杆菌和普通拟杆菌)，普雷沃氏菌属(双路普雷沃氏菌，颊普雷沃氏菌，解糖胨普雷沃氏菌)，卟啉单胞菌属，梭杆菌属。寄生性原虫：溶组织阿米巴，阴道毛滴虫。甲硝唑对阴道分离出来的临床相关的兼性厌氧菌或其它专性需氧菌抗菌活性很小。甲硝唑对阴道分离出来的乳酸菌及其它需氧菌抗菌活性很小。2、临床研究细菌性阴道病是正常的优势乳酸菌群被其它微生物代替后出现的临床综合症，包括阴道加德纳氏菌、动弯杆菌属、人支原体和厌氧菌(消化链球菌和拟杆菌属)。在细菌性阴道病患者中进行了两项甲硝唑随机多中心单盲(研究者盲)对照研究。557 例阴道炎患者随机分成甲硝唑治疗组(一天一次，连用七天)(n = 270)和 2% 克林霉素阴道软膏治疗组(一满涂药器，约 5 g，一天一次，连用七天)(n = 287)。最终在治疗后 28-32 天对每种治疗方法的主要终点疗效指标进行临床治愈评定。临床治愈被定义为阴道 pH 值恢复正常( ≤ 4.5)，无异味，细胞学检查无异常。

表 2 用药后 1 个月的临床治愈率`甲硝唑 %(n/N)2% 克林霉素软膏 %(n/N)研究 161%(77/126)59%(80/135)研究 262%(74/119)43%(50/117)p＜0.05 与克林霉素软膏相比具有统计学差异甲硝唑治疗组与 2% 克林霉素阴道软膏组相比，前者治疗结束后，患者阴道 pH 值恢复更快，用药后 1 个月的临床治愈率更高。同样，甲硝唑治疗组与 2% 克林霉素阴道软膏组相比，前者治疗结束一个月后绝大部分患者阴道优势乳酸菌群得到恢复，两组分别为 74% 和 63%。3、毒理学(1)致畸作用：在小鼠中进行的 6 倍于人体最大推荐剂量(mg/m2)的甲硝唑致畸研究，未见明显致畸作用。(2)致癌、致突变作用：六项在小鼠中进行的研究均发现肺部肿瘤，包括一项间断给药研究(每四星期给药一次)。雄性小鼠以 1500 mg/m2灌胃给药，肝脏恶性肿瘤的发生率上升。这一剂量约为临床推荐剂量的三倍。小鼠终生服药恶性淋巴瘤和肺部肿瘤的发生率升高(根据已发表数据)。雌性小鼠口服甲硝唑后与对照组相比，乳腺肿瘤和肝脏肿瘤发生率升高。对大鼠进行的致癌研究显示为阴性。甲硝唑的体外研究包括艾姆斯氏试验显示有致突变作用。在哺乳动物中进行的研究未发现有基因损害作用。

24 例 28.8±8.8 岁范围 19-46 岁的健康成年女性，分别在进食与空腹情况下口服 750 mg 甲硝唑缓释片，每日一次，其稳态药代动力学参数如下：表 3 口服甲硝唑缓释片 750 mg(每日一次，服用七天)的稳态药代动力学参数参数进食空腹曲线下面积(μg.hr/mL)211±60.0198±75.3峰浓度(μg/mL)19.4±4.712.5±4.8谷浓度(μg/mL)3.4±2.04.2±2.2达峰时间(hrs)4.6±2.46.8±2.8清除半衰期(hrs)7.4±1.68.7±2.2相对于空腹状态，进食情况下由于缓释特性的改变，甲硝唑缓释片的吸收率增加。甲硝唑口服或静脉给药的体内分布过程相似。本品在健康人体内的平均清除半衰期为 8 小时。甲硝唑及其代谢产物 60%-80% 经尿排除，6%-15% 经粪便排除。尿中出现的代谢产物主要为氧化侧链[1-(β-羟乙基)-2-羟甲基-5-硝基咪唑和 2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙酸]和葡糖醛酸甙结合物，原型药物约占尿中药物总量的 20%。肾脏清除率约 10 毫升/分钟/1.73 平方米。肾功能不全患者单次口服甲硝唑的药代动力学无明显改变。然而，甲硝唑在肝功能不全患者体内的血浆清除率下降。

细菌性阴道病是正常的优势乳酸菌群被其它微生物代替后出现的临床综合症，包括阴道加德纳氏菌、动弯杆菌属、人支原体和厌氧菌（消化链球菌和拟杆菌属）。在细菌性阴道病患者中进行了两 甲硝唑随机多中心单盲（研究者盲）对照研究。557 例阴道炎患者随机分成甲硝唑治疗组（一天一次，连用七天）(n = 270)和 2% 克林霉素阴道软膏治疗组（一满涂药器，约 5 g，一天一次，连用七天 (n = 287)。最终在治疗后 28-32 天对每种治疗方法的主要终点疗效指标进行临床治愈评定。临床治愈被定义为阴道 pH 值恢复正常( ≤ 4.5)，无异昧，细胞学检查无异常。研究结果见下表：甲硝唑治疗组与 2% 克林霉素阴道软膏组相比.前者治疗结束后，患者阴道 pH 值恢复更快，用药后 1 个月的临床治愈率更高。同样，甲硝唑治疗组与 2% 克林霉素阴道软膏组相比，前者治疗结束一个月后绝大部分患者阴道优势乳酸菌群得到恢复，两组分别为 74% 和 63%。

在小鼠中进行的 6 倍于人体最大推荐剂量(mg/m2)的甲硝唑致畸研究，未见明显致畸作用。

六项在小鼠中进行的研究均发现肺部肿瘤.包括一项间断给药研究（每四星期给药一次）。雄性小鼠以 1500 mg/m2灌胃给药，肝脏恶性肿瘤的发生率上升。这一剂量约为临床推荐剂量的三倍。小鼠终生服药恶性淋巴瘤和肺部肿瘤的发生率升高（根据已发表数据）。雌性小鼠口服甲硝唑后与对照组相比，乳腺肿瘤和肝脏肿瘤发生率升高。对大鼠进行的致癌研究显示为阴性。甲硝唑的体外研究包括艾姆斯氏试验显示有致突变作用。在哺乳动物中进行的研究未发现有基因损害作用。

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