甲磺酸仑伐替尼胶囊

核准日期： 2018年09月04日修改日期： 2020年08月13日2020年11月04日2022年01月29日2023年06月07日甲磺酸仑伐替尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医生指导下使用

通用名称：甲磺酸仑伐替尼胶囊商品名称：乐卫玛® LENVIMA®英文名称：Lenvatinib Mesilate Capsules汉语拼音：Jiahuangsuan Lunfatini Jiaonang

本品的活性成份为：甲磺酸仑伐替尼化学名称：4-[3-氯-4-(N'-环丙基脲基)苯氧基] -7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺甲磺酸盐

分子式：C21H19ClN4O4·CH4O3S分子量：522.96

本品内容物为白色至类白色颗粒。NH3COH2NO OClNHNHOH3C SO3H

肝细胞癌• 本品和帕博利珠单抗联合经动脉化疗栓塞（TACE），用于治疗不可切除的非转移性肝细胞癌（HCC）患者。• 本品单药适用于既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝细胞癌患者。

分化型甲状腺癌• 本品适用于进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

（1）4mg（按 C21H19ClN4O4 计算）；（2）10mg（按 C21H19ClN4O4 计算）

推荐剂量肝细胞癌(单药)对于体重<60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 8 mg（2 粒 4 mg 胶囊），每日一次；对于体重≥60 kg 的患者，本品推荐日剂量为 12 mg（3 粒 4 mg 胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。肝细胞癌(联合给药)对于接受仑伐替尼和帕博利珠单抗联合 TACE 治疗的 HCC 患者，仑伐替尼的推荐初始剂量为 8 mg（体重＜60kg）或 12 mg（体重≥60 kg），口服给药，每日一次， 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。 仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗应在 TACE 前 2-4 周开始。 全身治疗应持续至疾病进展、 出现不可耐受的毒性反应或使用帕博利珠单抗最长至 24 个月。分化型甲状腺癌本品推荐日剂量为 24 mg（2 粒 10 mg 胶囊和 1 粒 4 mg 胶囊），每日一次。应持续治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

给药方法本品为口服使用。 本品应在每天固定时间服用， 空腹或与食物同服均可 （参见

）。护理人员不得打开胶囊，以避免重复暴露胶囊内容物。仑伐替尼胶囊可用水整粒送服， 或通过将整粒胶囊分散在水、 苹果汁或牛奶中以混悬剂形式给药。混悬剂可口服或通过喂食管给药。如果通过喂食管给药，则应用水制备混悬剂。

• 可用水、 苹果汁或牛奶制备混悬剂。 如果通过喂食管给药， 则应用水制备混悬剂。• 将与规定剂量 （最多5 粒胶囊） 相对应的胶囊放入小容器 （约20 mL（4汤匙）容量）或口服注射器（20 mL）中；请勿打开或压碎胶囊。• 向容器或口服注射器中加入 3 mL 液体。 等待10 分钟以使胶囊外壳 （外表面）崩解，然后搅拌或摇晃混合物 3 分钟，直到胶囊完全溶解。o 如果使用口服注射器， 则盖上注射器的盖子， 并取下柱塞， 然后使用另一个注射器或经校准的滴管将液体添加到第一个注射器中， 然后在混合前重新插入柱塞。• 给予容器或口服注射器中的全部内容物。 混悬剂可用容器直接口服给药，或者通过口服注射器直接口服给药或使用喂食管给药。• 接下来，使用另一个注射器或滴管向容器或口服注射器中额外添加 2mL 液体，旋转或摇晃并给药。重复此步骤至少两次，直到无可见残留物，以确保所有药物均已给药。注：已确认聚丙烯注射器与直径至少为 5 Fr（聚氯乙烯或聚氨酯管）、直径至少为 6 Fr（硅胶管） 和直径最多为16 Fr（聚氯乙烯、 聚氨酯或硅胶管） 的喂食管具有兼容性。如果制备后未使用， 则可将仑伐替尼混悬剂保存于带盖容器中， 并且必须在2℃至 8℃的温度下冷藏，最长可达 24 小时。从冰箱中取出后，应在使用前摇晃混悬剂约 30 秒。 如果在24 小时内未给药， 则应丢弃混悬剂。如果患者遗漏一次用药且无法在 12 小时内服用，无需补服，应按常规用药时间进行下一次服药。在对本品进行剂量调整（暂停、减量）之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应； 应积极治疗胃肠毒性反应， 以减少肾功能不全或肾衰竭发生的风险（参见

）。监测、剂量调整和停药可能需要暂停给药、 调整剂量或停止本品治疗来管理某些不良反应。 轻度至中度不良反应 （例如1 级或 2 级） 一般无需暂停给药， 除非积极治疗后， 患者仍不耐受。 重度 （例如3 级） 或不能耐受的不良反应需要暂停用药直至不良反应改善至 0-1 级或基线。根据不良反应进行剂量调整的详细信息参见表 1，在肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息参见表 2，在分化型甲状腺癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息参见表 3。表 1 肝细胞癌和分化型甲状腺癌患者根据不良反应进行剂量调整*当不良反应为实验室异常 4 级时，如果判断为非危及生命，均可按照 3 级不良反应进行处理治疗。不良反应 严重程度 措施 减量并恢复甲磺酸仑伐替尼治疗高血压 3 级（尽管采取了最佳降压疗法）暂停 缓解至 0、1 或 2 级。参见表 5 高血压管理推荐4 级 停药 不得重新开始治疗蛋白尿 ≥ 2 g/24 小时 暂停 缓解至低于 2 g/24 小时。肾病综合征 ------- 停药 不得重新开始治疗肾功能不全或肾衰竭 3 级 暂停 缓解至 0-1 级或基线。4 级* 停药 不得重新开始治疗心脏功能障碍 3 级 暂停 缓解至 0-1 级或基线。4 级 停药 不得重新开始治疗可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）任何等级 暂停 如果缓解至 0-1 级， 考虑以减小的剂量重新开始治疗。

肝脏毒性 3 级 暂停 缓解至 0-1 级或基线。4 级* 停药 不得重新开始治疗动脉血栓栓塞 任何等级 停药 不得重新开始治疗出血 3 级 暂停 缓解至 0-1 级。4 级 停药 不得重新开始治疗胃肠穿孔或胃肠瘘 3 级 暂停 缓解至 0-1 级或基线。4 级 停药 不得重新开始治疗非胃肠瘘 4 级 停药 不得重新开始治疗QT 间期延长 >500 ms 暂停 缓解至≤480 ms 或基线腹泻 3 级 暂停 缓解至 0-1 级或基线。4 级 （尽管进行了医学管理）停药 不得重新开始治疗肝细胞癌肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息见表 2。表 2 肝细胞癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息不良反应依据美国《国家癌症研究院（NCI）不良事件通用术语标准》进行分级。

当仑伐替尼与帕博利珠单抗联合给药时， 应酌情中断或停止联合治疗中的一种或两种药物或降低仑伐替尼剂量， 以管理不良反应。 关于帕博利珠单抗不良反应管理的建议，请参阅帕博利珠单抗说明书。

分化型甲状腺癌对于仑伐替尼相关毒性（参见表 1），一旦不良反应缓解/改善至 0-1 级或基线，则应按表 3 所示，以减小的剂量恢复仑伐替尼治疗。

起始剂量体重≥60 kg12 mg（3 粒 4 mg 胶囊，口服，每日一次）体重<60 kg8 mg（2 粒 4 mg 胶囊，口服，每日一次）持续性及不可耐受的 2 级或 3 级不良反应 a不良反应 调整 调整后的剂量 b（体重≥60 kg ）调整后的剂量 b（体重<60 kg）首次发生 暂停给药，直至缓解至 0-1级或基线8 mg（2 粒 4 mg 胶囊）口服，每日一次4 mg（1 粒 4 mg 胶囊）口服，每日一次第二次发生（相同反应或新反应）暂停给药，直至缓解至 0-1级或基线4 mg（1 粒 4 mg 胶囊）口服，每日一次4 mg（1 粒 4 mg 胶囊）口服，隔日一次第三次发生（相同反应或新反应）暂停给药，直至缓解至 0-1级或基线4 mg（1 粒 4 mg 胶囊）口服，隔日一次停药危及生命的不良反应（4 级）：停药 ca 在对本品进行暂停给药或减量之前，应积极治疗恶心、呕吐、甲状腺功能减退、腹泻等不良反应。b 基于先前的剂量水平，按照 12 mg、8 mg、4 mg 每日一次或 4 mg 隔日一次的顺序逐渐减小剂量。c 当不良反应为实验室异常 4 级时，如果判断为非危及生命，均可按照 3 级不良反应进行处理。表 3 分化型甲状腺癌患者中监测、剂量调整和停药的详细信息

特殊人群老年患者不需要根据年龄调整起始剂量，在年龄≥75 岁的患者中的研究数据有限（关于肝细胞癌和分化型甲状腺癌的详细剂量说明，请参见下文）。肝细胞癌75 岁及以上的患者、白人患者、女性患者或更严重肝功能不全的患者，似乎对本品的耐受性较低。除中、重度肝功能不全或重度肾功能不全患者以外，所有肝细胞癌患者应以推荐起始剂量 8 mg（2 粒 4 mg 胶囊，体重<60 kg）或 12 mg（3 粒 4 mg 胶囊，体重≥60 kg）开始治疗，之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。分化型甲状腺癌75 岁及以上的患者、亚洲人种患者、伴有合并症（例如高血压、肝功能不全或肾功能不全）或体重低于 60 kg 的患者似乎对本品的耐受性较低。起始剂量 24 mg（2 粒 10 mg 胶囊加 1 粒 4 mg胶囊，口服，每日一次）持续性及不可耐受的 2 级或 3 级不良反应 a不良反应 调整 调整后的剂量 b首次发生 暂停给药，直至缓解至 0-1 级或基线20 mg（2 粒 10 mg 胶囊）口服，每日一次第二次发生（相同反应或新反应）暂停给药，直至缓解至 0-1 级或基线14 mg（1 粒 10 mg 胶囊加 1 粒 4 mg 胶囊）口服，每日一次第三次发生（相同反应或新反应）暂停给药，直至缓解至 0-1 级或基线 10 mg c（1 粒 10 mg 胶囊）口服，每日一次危及生命的不良反应（4 级）：停药 da 在对本品进行暂停给药或减量之前，应积极治疗恶心、呕吐和腹泻等不良反应。b 基于先前的剂量水平，按照 20 mg、14 mg、10 mg 每日一次的顺序逐渐减小剂量。c 由于关于 10 mg 以下剂量的数据有限，进一步的减量应根据患者的个体情况酌情考虑。d 当不良反应为实验室异常 4 级时，如果判断为非危及生命，均可按照 3 级不良反应进行处理。除重度肝功能不全或肾功能不全患者以外，所有分化型甲状腺癌患者（参见下文）应以推荐剂量 24 mg 开始治疗，之后应根据个体耐受性进一步调整剂量。肝功能不全患者肝细胞癌在入组肝细胞癌临床研究的患者中，对于轻度肝功能不全患者（Child-PughA） ， 无需根据肝功能调整剂量， 目前在中度肝功能不全患者 （Child-Pugh B）的研究数据有限， 轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。尚无重度肝功能不全（Child-Pugh C）患者的研究数据，重度肝功能不全患者不建议服用本品。分化型甲状腺癌对于轻度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能不全患者，无需根据肝功能调整起始剂量。在重度肝功能不全患者（Child-Pugh C）中，推荐起始剂量为 14 mg 每日一次。可能需要根据个体耐受性进一步调整剂量。肾功能不全患者肝细胞癌对于轻度或中度肾功能不全患者， 无需根据肾功能调整剂量。 目前尚无重度肾功能不全患者的研究数据，重度肾功能不全患者不建议服用本品。分化型甲状腺癌对于轻度或中度肾功能不全患者， 无需根据肾功能调整起始剂量。 对于重度肾功能不全患者， 推荐起始剂量为14 mg 每日一次。 可能需要根据个体耐受性进一步调整剂量。未对终末期肾病患者进行研究，因此不建议这些患者服用本品。儿童患者目前尚未确认仑伐替尼用于 2 至 18 岁以下儿童患者的安全性和疗效。现有数据的描述参见

，但无法给出剂量建议。由于动物研究中发现的安全性问题， 仑伐替尼不应用于2 岁以下儿童 （参见

）。

本章节分析了肝细胞癌和分化型甲状腺癌临床试验中观察到的以及上市后使用仑伐替尼报告的不良反应。 由于临床研究是在各种不同条件下进行的， 在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较， 也可能不能反映临床实践中的实际发生率。 本说明书中提及的所有不良反应均为临床研究治疗中出现的不良事件。安全性特征总结仑伐替尼的安全性特征是基于 496 例 （单药） 和237 例 （与帕博利珠单抗和TACE 联合） 肝细胞癌患者和452 例分化型甲状腺癌患者的数据， 仅描述了肝细胞癌患者和分化型甲状腺癌患者中的常见药物不良反应。 本节中列出的不良反应是基于肝细胞癌患者和分化型甲状腺癌患者的安全性数据 （参见

）。肝细胞癌（单药治疗）最常报告的不良反应 （发生率≥30%） 为高血压 （44.0%）、腹 泻（38.1%）、食欲下降（34.9%）、疲乏（30.6%）、体重减轻（30.4%）。最重要的严重不良反应为肝衰竭 （2.8%）、肝 性 脑 病（4.6%） 、 食管静脉曲张出血（1.4%）、脑出血（0.6%）、动脉血栓栓塞事件（2.0%） （包括心肌梗死（0.8%）、脑梗塞（0.4%）和脑血管意外（0.4%））以及肾衰竭/肾功能不全事件（1.4%）。肝细胞癌患者中性粒细胞计数降低的发生率较高（经仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者发生率为 8.7%，其他非肝细胞癌肿瘤类型为 1.4%），与感染、脓毒症或细菌性腹膜炎不相关。在 496 例肝细胞癌患者中，分别有 62.3%和 20.2%的患者因不良反应采取了剂量调整（暂停给药或减量）和停药措施。最常导致剂量调整的不良反应（≥5%患者） 为食欲下降、 腹泻、 蛋白尿、 高血压、 疲乏、 掌跖红肿疼痛综合征 （PPES）和血小板计数降低。 最常导致仑伐替尼停药的不良反应为肝性脑病、 疲乏、 血胆红素升高、蛋白尿和肝衰竭。

分化型甲状腺癌最常报告的不良反应 （发生率≥30%） 为高血压 （68.6%）、腹 泻（62.8%）、食欲下降（51.5%）、体重减轻（49.1%）、疲乏（45.8%）、恶心（44.5%）、蛋白尿（36.9%）、口腔炎（35.8%）、呕吐（34.5%）、发音困难（34.1%）、头痛（34.1%） 和掌跖红肿综合征 （PPE）（32.7%） 。 高血压和蛋白尿倾向于在仑伐替尼治疗早期发生。 除了腹泻 （发生于整个治疗期间） 和体重减轻 （倾向于随时间推移累积发生）以外，大多数 3 至 4 级不良反应发生于治疗期间的最初 6 个月内。最重要的严重不良反应是肾衰竭和肾功能不全（2.4% ）、动脉血栓栓塞（3.9%）、心力衰竭（0.7%）、颅内肿瘤出血（0.7%）、可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）（0.2%）、肝衰竭（0.2%）和动脉血栓栓塞 （脑血管意外 （1.1%） 、 短暂性脑缺血发作 （0.7%） 和心肌梗死 （0.9%））。在 452 例放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者中，分别有 63.1%和 19.5%的患者因不良反应采取了药物减量和停药措施。 最常见的导致减量的不良反应 （≥5%患者）为高血压、蛋白尿、腹泻、疲乏、掌跖红肿综合征（PPE）、体重减轻和食欲下降。 最常见的导致仑伐替尼停药的不良反应为蛋白尿、 乏力、 高血压、 脑血管意外、腹泻和肺栓塞。中国患者的安全性特征与全球人群基本一致。未发现新的安全性问题。不良反应列表在肝细胞癌和分化型甲状腺癌的临床试验中观察到相似的不良反应。表 4 列出了在肝细胞癌和分化型甲状腺癌临床试验中观察到的以及上市后使用仑伐替尼报告的不良反应。 不良反应频率类别为2 个不同人群的最保守频率估计。

• 十分常见 （≥1/10）• 常见 （≥1/100 且<1/10）• 偶见 （≥1/1,000 且<1/100）• 不详 （根据现有数据无法估计）在各频率类别内，按严重性降序列出不良反应。表 4 接受仑伐替尼治疗的患者报告的不良反应系统器官分类（MedDRA 术语*）十分常见 常见 偶见 不详感染及侵染类疾病 尿路感染 会阴脓肿血液及淋巴系统疾病血小板减少症 a白细胞减少症 a中性粒细胞减少症 a淋巴细胞减少症 a 脾梗死内分泌系统疾病甲状腺功能减退症血促甲状腺激素升高‡肾上腺功能不全代谢及营养类疾病低钙血症‡

低钾血症体重减轻脱水低镁血症 b高胆固醇血症 b

系统器官分类（MedDRA 术语*）十分常见 常见 偶见 不详食欲下降精神疾病 失眠各类神经系统疾病头晕头痛味觉障碍脑血管意外†可逆性后部脑病综合征单肢轻瘫短暂性脑缺血发作

心脏疾病心肌梗死 c,†心力衰竭心电图 QT 间期延长射血分数降低

血管性疾病出血 d, †,‡高血压 e,‡低血压动脉瘤和动脉夹层呼吸系统、胸部及纵隔疾病

发音困难 肺栓塞† 气胸胃肠道疾病腹泻胃肠痛和腹痛 f呕吐恶心口腔炎症 g口腔疼痛 h便秘消化不良口干肛瘘肠胃气胀脂肪酶升高淀粉酶升高胃肠穿孔胰腺炎 i,†肝胆系统疾病血胆红素升高 j,‡低白蛋白血症 j,‡丙氨酸氨基转移酶升高‡天门冬氨酸氨基转移酶升高‡肝衰竭 k,‡,†肝性脑病 l,‡,†血碱性磷酸酶升高肝脏功能异常γ-谷氨酰转移酶升高胆囊炎肝细胞损害/肝炎 m皮肤及皮下组织疾病掌跖红肿综合征皮疹脱发皮肤角化症各种肌肉骨骼及结缔组背痛关节痛 颌骨骨坏死* 从仑伐替尼上市后用药中发现。† 包括具有致死性结局的病例。‡ 关于进一步的描述，参见

特定不良反应的描述。

a 血小板减少症包括血小板减少症和血小板计数降低。中性粒细胞减少症包括中性粒细胞减少症和中性粒细胞计数降低。白细胞减少症包括白细胞减少症和白细胞计数降低。淋巴细胞减少症包括淋巴细胞减少症和淋巴细胞计数降低。b 低镁血症包括低镁血症和血镁降低。高胆固醇血症包括高胆固醇血症和血胆固醇升高。c 心肌梗死包括心肌梗死和急性心肌梗死。d 包括所有出血术语。发生在 5 例或以上肝细胞癌受试者中的出血术语为：鼻衄、血尿、牙龈出血、咯血、食管静脉曲张出血、痔疮出血、口腔出血、直肠出血和上消化道出血。发生在 5 例或以上分化型甲状腺癌受试者中的出血术语为：鼻衄、咯血、血尿、挫伤、便血、牙龈出血、瘀点、肺出血、直肠出血、尿中带血、血肿和阴道出血。e 高血压包括：高血压、高血压危象、舒张压升高、直立性高血压和血压升高。f 胃肠痛和腹痛包括：腹部不适、腹痛、下腹痛、上腹痛、腹部触痛、中上腹部不适和胃肠痛。g 口腔炎症包括：阿弗他性口腔黏膜炎、阿弗他溃疡、牙龈糜烂、牙龈溃疡、口腔粘膜起疱、口腔黏膜炎、舌炎、口腔溃疡和粘膜炎症。系统器官分类（MedDRA 术语*）十分常见 常见 偶见 不详织疾病 肌痛肢体疼痛骨骼肌肉疼痛肾脏及泌尿系统疾病 蛋白尿‡肾衰竭病例 n, †肾功能不全血肌酐升高血尿素升高肾病综合征全身性疾病及给药部位各种反应疲乏乏力外周水肿难受 愈合不良* 非胃肠瘘 oh 口腔疼痛包括：口腔疼痛、舌痛、牙龈疼痛、口咽不适感、口咽疼痛和舌部不适。i 胰腺炎包括：胰腺炎和急性胰腺炎。j 高胆红素血症包括：高胆红素血症、血胆红素升高、黄疸和结合胆红素升高。低白蛋白血症包括低白蛋白血症和血白蛋白降低。k 肝衰竭包括：肝衰竭、急性肝衰竭和慢性肝衰竭。l 肝性脑病包括：肝性脑病、肝昏迷、代谢性脑病和脑病。m 肝细胞损害和肝炎包括：药物诱导的肝损伤、肝脂肪变性和胆汁淤积性肝损伤。n 肾衰竭病例包括：急性肾前性肾衰竭、肾衰竭、急性肾衰竭、急性肾损伤和肾小管坏死。o 非胃肠瘘包括发生在胃和肠以外的瘘，如气管瘘、气管食管瘘、食管瘘、女性生殖道瘘和皮肤瘘。

帕博利珠单抗联合仑伐替尼和 TACE 治疗在接受帕博利珠单抗和仑伐替尼联合 TACE 的肝细胞癌患者中，至少 20%的患者发生且发生率高于 （差异≥5%） 接受安慰剂联合TACE 的肝细胞癌患者的不良事件为高血压 （53% vs 21%） 、蛋 白 尿（43% vs 10%） 、 血小板计数降低 （41%vs 27%）、ALT 升高（40% vs 33%）、AST 升高（39% vs 32%） 、体重降低（38%vs 7%） 、血胆红素升高（36% vs 23%） 、食欲减退（35% vs 13%） ，甲状腺功能减退症（35% vs 8%） 、腹泻（33% vs 8%） 、疲劳（29% vs 15%） 、掌跖红肿疼痛综合 征（26% vs 2%） 、 发声困难 （23% vs 2%）、γ-谷氨酰转移酶 （GGT）升 高（22%vs 12%） 、白细胞（WBC）计数降低（22% vs 15%）和恶心（21% vs 15%）。这些不良事件中，3-4 级事件（差异≥2%）为高 血压（25% vs 10%） 、蛋白尿（4.2 vs 0%） 、血小板计数降低（14% vs 8%） 、体重降低（5% vs 0%） 、血胆红素升高（6% vs 3.7%） 、腹泻（7% vs 0.4%） 、掌跖红肿疼痛综合征（5% vs 0%）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高（5% vs 2.5%）和疲劳（3.8% vs 0.8%）。特定不良反应的描述高血压（参见

）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 临床试验中（参见

），有44.5%的仑伐替尼治疗患者报告了高血压 （包括舒张压升高、 血压升高、 高血压和直立性高血压） ，23.5%的患者发生 3 级高血压。 从开始用药至高血压出现的中位时间为26 天 。大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常，其中需要暂停给药的患者为 3.6%，需要减量的患者为 3.4%。1 例患者（0.2%）由于高血压而停用仑伐替尼。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中（参见

），在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂患者中，分别有 72.8%和 16.0%报告了高血压（包括高血压、高血压危象、 舒张压升高和血压升高） 。 在仑伐替尼治疗患者中， 从开始用药至高血压出现的中位时间为 16 天。与 3.8%的接受安慰剂患者相比，44.4%的仑伐替尼治疗患者发生 3 级或以上的不良反应 （包括1 例 4 级不良反应） 。 大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常， 其中需要暂停给药的患者为13.0%， 减量的患者为 13.4%。在 1.1%的患者中，高血压导致永久性停止治疗。蛋白尿（参见

）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 试验中（参见

），有26.3%的仑伐替尼治疗患者报告了蛋白尿，3 级不良反应发生率为 5.9%。 从开始用药至蛋白尿出现的中位时间为 6.1 周。大多数病例在暂停给药或减量后恢复，其中需要暂停给药的患者为 6.9%，需要减量的患者为 2.5%。0.6%的患者由于蛋白尿永久性停药。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中（参见

），在仑伐替尼治疗患者和安慰剂治疗组患者中， 分别有33.7%和 3.1%报告了蛋白尿。 从开始用药至蛋白尿出现的中位时间为 6.7 周。10.7%的仑伐替尼治疗患者发生 3 级不良反应，接受安慰剂的患者中无患者发生 3 级不良反应。 大多数患者在暂停给药或减量后恢复正常， 其中需要暂停给药的患者为16.9%， 减量的患者为10.7%。在0.8%的患者中，蛋白尿导致永久性停止治疗。肾衰竭和肾功能不全（参见

）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 临床试验中（参见

），有 7.1%的仑伐替尼治疗患者发生肾衰竭/肾功能不全事件。1.9%的仑伐替尼治疗患者发生 3 级或以上不良反应。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中（参见

），5.0%的患者出现肾衰竭，1.9%的患者出现肾功能不全（3.1%的患者发生≥3 级的肾衰竭或肾功能不全事件） 。 在安慰剂组中，0.8%的患者出现肾衰竭或肾功能不全 （0.8%为≥3 级 ）。心脏功能障碍（参见

）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 临床试验中（参见

），0.6%的仑伐替尼治疗患者报告了心脏功能障碍 （包括充血性心力衰竭、 心源性休克和心肺衰竭） （0.4%为≥3 级）。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中（参见

），6.5%的仑伐替尼治疗患者报告了射血分数降低/心力衰竭 （1.5%为≥3 级） ， 安慰剂组2.3%的患者报告了射血分数降低/心力衰竭（无≥3 级的不良反应）。可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）（参见

）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 试验中（参见

），仑伐替尼治疗患者中发生了 1 例 PRES 事件（2 级）。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中（参见

），仑伐替尼治疗患者中发生了 1 例 PRES 事件（2 级），安慰剂组患者中没有报告此事件。在临床试验中接受仑伐替尼单药治疗的 1823 例患者中， 发生了5 例（0.3%）PRES（0.2%为 3 级或 4 级），均在治疗和/或暂停给药或永久停药后缓解。肝脏毒性（参见

）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 试验中（参见

），最常报告的肝脏毒性不良反应为血胆红素升高 （14.9%） 、 天门冬氨酸氨基转移酶升高 （13.7%）、丙 氨酸氨基转移酶升高（11.1%）、低白蛋白血症（9.2%）、肝性脑病（8.0%）、γ-谷氨酰转移酶升高 （7.8%） 和血碱性磷酸酶升高 （6.7%） 。 从开始用药至出现肝脏毒性不良反应的中位时间为 6.4 周。26.1%的仑伐替尼治疗患者发生了≥3 级的肝脏毒性不良反应。3.6%的患者发生肝衰竭 （包括12 例患者的致死性事件） （所有均≥3 级）。8.4%的患者发生肝性脑病（包括 4 例患者的致死性事件）（5.5%的患者≥3 级）。仑伐替尼组肝脏毒性事件导致了 17 例死亡（3.6%），索拉非尼组中有 4 例死亡 （0.8%）。分 别 在12.2%和 7.4%的仑伐替尼治疗患者中， 发生导致暂停给药和减量的肝脏毒性不良反应；在 5.5%的患者中，发生导致永久停药的肝脏毒性不良反应。在临床试验（1327 例患者接受仑伐替尼单药治疗，用于除肝细胞癌之外的适应症） 中，4 例患者 （0.3%） 出现肝衰竭 （包括致死性事件） ，2 例患者 （0.2%）出现肝损伤，2 例患者（0.2%）出现急性肝炎，1 例患者（0.1%）出现肝细胞损伤。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中（参见

），最常报告的肝脏相关不良反应为低白蛋白血症 （仑伐替尼9.6% vs. 安慰剂 1.5%） 和肝酶水平升高，包括丙氨酸氨基转移酶升高（仑伐替尼 7.7% vs. 安慰剂 0%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高 （仑伐替尼6.9% vs. 安慰剂 1.5%） 以及血胆红素升高 （仑伐替尼1.9%vs. 安慰剂 0%） 。 仑伐替尼治疗患者中， 从开始用药至出现肝脏不良反应的中位时间为 12.1 周。与 0.8%接受安慰剂的患者相比，5.4%的仑伐替尼治疗患者发生3 级或以上肝脏相关不良反应 （包括1 例 5 级肝衰竭病例） 。 分别在4.6%和 2.7%的患者中，发生导致暂停给药和减量的肝脏相关不良反应；在 0.4%的患者中，发生导致永久停药的肝脏相关不良反应。在接受仑伐替尼治疗的 1166 例患者中 3 例（0.3%）出现肝衰竭，其结局均为致死。1 例发生在没有肝转移的患者中。在没有肝转移的患者中还发生了 1 例急性肝炎。动脉血栓栓塞（参见

）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 试验中（参见

），2.3%的仑伐替尼治疗患者报告了动脉血栓栓塞事件。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中（参见

），在仑伐替尼治疗患者和安慰剂组患者中，分别有 5.4%和 2.3%报告了动脉血栓栓塞事件。在临床试验中接受仑伐替尼单药治疗的 1823 例患者中， 有10 例（0.5%）动脉血栓栓塞患者（5 例心肌梗死，5 例脑血管事件）产生致死性结局。出血（参见

）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 临床试验中（参见

），24.6%的患者报告了出血， 其中5.0%为≥3 级。3 级出血的发生率为 3.4%，4 级出血的发生率为 0.2%，7 例患者（1.5%）发生 5 级出血，包括脑出血、上消化道出血、肠出血和肿瘤出血。从开始用药至出血首次发生的中位时间为 11.9 周。出血事件导致 3.2%的患者暂停给药，0.8%的患者减量，1.7%的患者停药。在临床试验（1327 例患者接受仑伐替尼单药治疗，用于除肝细胞癌之外的适应症）中，2%的患者报告了≥3 级出血，3 例患者（0.2%）报告了 4 级出血，8 例患者（0.6%）报告了 5 级出血，包括动脉出血、出血性卒中、颅内出血、颅内肿瘤出血、呕血、黑便、咯血和肿瘤出血。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中 （参见

），34.9%的仑伐替尼治疗患者 （1.9%为≥3 级 ）与18.3%接受安慰剂的患者 （3.1%为≥3 级） 报告了出血。发生率高于安慰剂组≥0.75%的不良反应为：鼻衄（11.9%）、血尿（6.5%）、挫伤（4.6%）、牙 龈 出 血（2.3%）、便 血（2.3%） 、 直肠出血 （1.5%）、血 肿（1.1%）、痔疮出血（1.1%）、喉出血（1.1%）、瘀点（1.1%）和颅内肿瘤出血（0.8%）。在该试验中，16 例接受仑伐替尼治疗且基线已伴有 CNS 转移的患者中发生 1 例致死性颅内出血。在仑伐替尼治疗患者中， 从开始用药至首次发生出血的中位时间为10.1 周。严重不良反应（3.4% vs. 3.8%）、导致永久停药（1.1% vs. 1.5%）或导致暂停给药（3.4% vs. 3.8%）或减量（0.4% vs. 0）的不良反应的发生率，在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂的患者中未见差异。低钙血症（参见

，QT 间期延长）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 临床试验中（参见

），1.1%的患者报告了低钙血症，其中 0.4%为 3 级不良反应。1 例患者（0.2%）由于低钙血症暂停给药，未发生减量或停药。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中 （参见

），12.6%的仑伐替尼治疗患者报告了低钙血症， 而安慰剂组中无患者报告低钙血症。 在仑伐替尼治疗患者中，从开始用药至首次发生低钙血症的中位时间为 11.1 周。在 5.0%的仑伐替尼治疗患者和 0%接受安慰剂的患者中，发生了 3 级或 4 级不良反应。大部分不良反应在采取支持性疗法 （未暂停给药或减量） 后缓解， 分别发生于1.5%和 1.1%的患者中；1 例患者发生 4 级低钙血症，导致永久性停止治疗。胃肠穿孔和胃肠瘘形成（参见

）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 临床试验中（参见

），1.9%的仑伐替尼治疗患者报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中（参见

），在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂的患者中，分别有 1.9%和 0.8%报告了胃肠穿孔或胃肠瘘事件。非胃肠瘘（参见

）仑伐替尼用药与瘘病例相关， 包括导致死亡的不良反应。 在各种适应症中都观察到涉及胃或肠道以外的身体部位的瘘。 在治疗期间的不同时间点报告了该不良反应，范围从仑伐替尼开始治疗后 2 周到大于 1 年，中位潜伏期约 3 个月。QT 间期延长（参见

）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 试验中（参见

），6.9%的仑伐替尼治疗患者报告了 QT/QTc 间期延长。QTcF 间期延长大于 500 ms 的发生率为 2.4%。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中（参见

），在仑伐替尼治疗患者和接受安慰剂的患者中，分别有 8.8%和 1.5%报告了 QT/QTc 间期延长。仑伐替尼治疗组中 QT 间期延长大于 500 ms 的发生率为 2%，安慰剂组则没有报告。血促甲状腺激素（TSH）升高（参见

，促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 临床试验中（参见

），89.6%的患者的基线TSH 水平低于正常上限。69.6%的仑伐替尼治疗患者观察到基线后 TSH 水平高于正常上限。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中（参见

），88%的患者的基线TSH 水平低于或等于 0.5 mU/L。在基线时 TSH 水平正常的患者中，在 57%的仑伐替尼治疗患者中观察到基线后 TSH 水平高于 0.5 mU/L，而接受安慰剂的患者中为 14%。腹泻（参见

）肝细胞癌在 III 期 REFLECT 试验中（参见

），38.7%的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻（4.2%为≥3 级）。分化型甲状腺癌在关键性 III 期 SELECT 试验中 （参见

），67.4%的仑伐替尼治疗患者报告了腹泻 （9.2%为≥3 级 ），16.8%接受安慰剂的患者报告了腹泻 （无≥3级的不良反应）。

对本品任何成分过敏者。哺乳期妇女（参见

）

高血压仑伐替尼治疗患者中已有高血压的报告， 该事件通常发生在治疗早期 （参见

）。在接受仑伐替尼治疗之前，血压（BP）应得到良好控制。如果已知患者患高血压， 则应在仑伐替尼治疗之前接受稳定剂量的降压治疗至少1 周。已有高血压控制不良的严重并发症 （包括主动脉夹层） 的报告。 早期检出高血压并予以有效管理很重要，能最小化仑伐替尼暂停给药和减量。血压升高确诊后，应尽快开始降压药治疗。在仑伐替尼治疗 1 周后应监测血压，之后两个月内每 2周监测一次， 其后每月监测一次。 应根据患者的临床状况个性化选择降压治疗方案， 并遵循标准治疗。 对于既往血压正常的患者应当在观察到血压升高时开始使用一种降压药进行单药治疗。 对于已经接受降压药治疗的患者， 如果适当， 可以增加当前药物的剂量，或者加入一种或几种不同类型的降压药。必要时，按表5中的建议管理高血压。表 5 高血压管理推荐血压（BP）水平 建议的措施140 mmHg≤收缩压<160 mmHg 或 90mmHg≤舒张压<100 mmHg继续仑伐替尼治疗并开始降压治疗（之前未给予降压治疗），或继续仑伐替尼治疗并增加当前降压药的剂量或开始增加其他的降压治疗在给予最佳降压治疗后，收缩压仍≥160mmHg 或舒张压仍≥100 mmHg 1. 暂停服用仑伐替尼血压（BP）水平 建议的措施2. 如果收缩压≤150 mmHg，舒张压≤95mmHg，并且患者已接受稳定剂量的降压治疗达 48 小时以上，则降低剂量，重新开始仑伐替尼治疗（参见

）危及生命的高血压（恶性高血压、神经功能障碍或高血压危象）需要采取紧急干预措施。停止仑伐替尼治疗并予以适当的治疗。

动脉瘤和动脉夹层在有或无高血压的患者中使用 VEGF 通路抑制剂可能会促进动脉瘤和/或动脉夹层的形成。 对于有高血压或动脉瘤病史等风险因素的患者， 在开始使用仑伐替尼之前，应慎重考虑这种风险。蛋白尿仑伐替尼治疗患者中已有蛋白尿的报告， 该事件通常发生在治疗早期 （参见

） 。 应定期监测尿蛋白。 如果采用尿试纸法检出蛋白尿≥2+， 则可能需要暂停给药或调整剂量或停药（参见

）。使用仑伐替尼的患者中已有肾病综合征的报道。如果发生肾病综合征，应停用仑伐替尼。肾衰竭和肾功能不全仑伐替尼治疗患者中已有发生肾功能不全和肾衰竭的报告（参见

） 。 确定的主要风险因素是胃肠毒性所致的脱水和/或血容量减少。 应当积极治疗胃肠毒性， 以降低肾功能不全或肾衰竭发生的风险。 必要时暂停给药、 调整剂量或停药（参见

）。心脏功能障碍仑伐替尼治疗患者中已有发生心力衰竭 （<1%） 和左心室射血分数降低的报告（参见

）。应监测患者的心脏失代偿相关临床症状或体征，必要时暂停给药、调整剂量或停药（参见

）。可逆性后部脑病综合征（PRES）/可逆性后部白质脑病综合征（RPLS）仑伐替尼治疗患者中已有 PRES（也称为 RPLS）的 报 告（<1%；参 见

）。PRES 是一种神经系统疾病，表现为头痛、癫痫发作、嗜睡、意识模糊、 精神功能改变、 失明和其他视力或神经系统紊乱。 可能存在轻度至重度高血压。 有必要进行磁共振成像以确定PRES 的诊断。 应采取适当措施控制血压 （参见

）。有 PRES 体征或症状的患者可能有必要暂停给药、调整剂量或停药（参见

）。肝脏毒性在 REFLECT 试验中接受仑伐替尼治疗的肝细胞癌患者中， 与索拉非尼治疗的患者相比， 肝脏相关不良反应包括肝性脑病和肝衰竭 （包括致死反应） 的报告频率更高 （参见

） 。 更严重的肝功能不全的患者和/或基线时更大肝脏肿瘤负荷的患者发生肝性脑病和肝衰竭的风险更高。75 岁及以上患者也更频繁发生肝性脑病。 在发生疾病进展的患者中报告了大约半数的肝衰竭事件和三分之一的肝性脑病事件。中度肝功能不全（Child - Pugh B）的肝细胞癌患者中的数据非常有限，目前尚无重度肝功能不全（Child - Pugh C）的肝细胞癌患者的数据。由于仑伐替尼主要通过肝代谢消除，因此预期中度至重度肝功能不全患者中的暴露预期增加。在轻度或中度肝功能不全患者中推荐进行总体安全性的密切监测 （参见

和

）。开始治疗前应监测肝功能，之后治疗期间最初2 个月每 2 周监测一次， 随后每月监测一次。 肝细胞癌患者应监测其肝功能是否恶化（包括肝性脑病） 。 若发生肝脏毒性， 可能有必要暂停给药、 调整剂量或停药 （参见

）。接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中， 最常报告的肝脏相关不良反应包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和血胆红素升高。 接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中， 已有肝衰竭和急性肝炎的报告 （<1%；参见

）。肝衰竭病例通常在进展性转移性肝脏转移疾病中报告。动脉血栓栓塞仑伐替尼治疗患者中已有动脉血栓栓塞 （脑血管意外、 短暂性脑缺血发作和心肌梗死）的报告（参见

）。尚未有在过去6 个月内发生过动脉血栓栓塞的患者中进行仑伐替尼研究， 因此此类患者应谨慎用药。 应根据个体患者的获益/风险评估，采取治疗决定。动脉血栓事件后应停用仑伐替尼。出血临床试验中发生了严重的肿瘤相关出血， 包括致死性出血事件 （参见

） 。 在上市后监测中， 严重和致死性颈动脉出血在未分化甲状腺癌 （ATC）患者中比在分化型甲状腺癌或其他肿瘤患者中更常见。 由于仑伐替尼治疗后有肿瘤皱缩/坏死相关重度出血的潜在风险， 因此应考虑大血管 （如颈动脉） 的肿瘤侵袭/浸润程度。 一些出血病例继发于肿瘤收缩和瘘形成， 例如气管食管瘘。 一些有或无脑转移的患者中已经报告了致死性颅内出血病例。 也报告了除脑以外部位的出血（例如气管、腹内、肺）。报告了1 名肝细胞癌患者发生 1 例肝脏肿瘤出血致死性病例。肝硬化患者中食管静脉类曲张的筛查和随后治疗应在开始使用仑伐替尼治疗前按照标准治疗进行。若发生出血，可能需要暂停给药、调整剂量或停药（参见

）。胃肠穿孔和胃肠瘘形成仑伐替尼治疗患者中已有胃肠穿孔或胃肠瘘的报告（参见

）。大多数情况下， 胃肠穿孔和胃肠瘘发生于有风险因素的患者中， 例如既往接受过手术或放疗的患者。 若发生胃肠穿孔或胃肠瘘， 可能有必要暂停给药、 调整剂量或停药（参见

）。非胃肠瘘接受仑伐替尼治疗的患者中， 瘘发生风险可能增加。 在临床试验和上市后经验中观察到涉及胃或肠以外的身体部位的瘘形成或扩大病例 （例如气管瘘、 气管-食管瘘、 食管瘘、 皮肤瘘、 女性生殖道瘘） 。 此外， 有或没有明确证据证明为支气管胸膜瘘的气胸已有报告。 一些关于发生瘘和气胸的报道与肿瘤消退或坏死有关。 既往手术和放疗可能是促成风险因素。 肺转移也可能增加气胸的风险。 瘘患者中不应开始仑伐替尼治疗， 以免恶化。 食管瘘或气管支气管瘘及任何4 级瘘患者应永久停用仑伐替尼（参见

） ；有关采用暂停给药或减小剂量来管理其他事件的信息有限， 但在某些情况下观察到恶化， 应谨慎。 与同类别的其他药物一样，仑伐替尼可能对伤口愈合过程产生不利影响。QT 间期延长与安慰剂治疗患者相比， 仑伐替尼治疗患者中报告的QT/QTc 间期延长发生率更高（参见

）。应当在基线时和治疗期间定期监测所有患者的心电图，并特别关注有先天性长 QT 综合征、充血性心力衰竭、缓慢型心律失常的患者，以及接受已知延长 QT 间期的药物包括 Ia 和 III 类抗心律失常药的患者。若 QT 间期延长大于 500 ms ，则应暂停仑伐替尼。当 QTc 间期延长缓解至≤480ms 或基线时，应以减小的剂量重新开始仑伐替尼治疗。电解质紊乱（例如低钾血症、低钙血症或低镁血症）可增加QT 间期延长的风险， 因此在开始治疗之前应对所有患者的电解质异常进行监测和纠正。 治疗期间应考虑定期监测心电图和电解质（镁、钾和钙）。应至少每月监测血钙水平，并在仑伐替尼治疗期间根据需要更换钙剂。 应根据严重程度、 是否存在心电图变化和低钙血症的持续性按需进行仑伐替尼的暂停给药或剂量调整。腹泻仑伐替尼治疗患者频繁报告了腹泻， 该事件通常发生在治疗早期 （参见

）。应立即进行腹泻的医学管理，以防止脱水。如果在进行了治疗的情况下 4 级腹泻仍持续存在，则应停用仑伐替尼。促甲状腺激素抑制受损/甲状腺功能障碍仑伐替尼治疗患者中已有甲状腺功能减退症的报告（参见

）。应在仑伐替尼治疗开始前及治疗期间定期监测甲状腺功能。 甲状腺功能减退症应根据标准医学实践进行治疗，以维持甲状腺功能正常。仑伐替尼会损害外源性甲状腺抑制（参见

）。应定期监测促甲状腺激素 （TSH） 水平， 并根据患者的治疗目标调整甲状腺激素给药以达到适当的 TSH 水平。伤口愈合并发症尚未实施仑伐替尼对伤口愈合影响的正式研究。 接受仑伐替尼治疗的患者中已有伤口愈合延迟的报告。接受大型外科手术的患者应考虑暂停仑伐替尼治疗。关于大型外科手术后仑伐替尼再次用药的时机， 临床经验有限。 因此， 应基于对伤口愈合良好的临床判断，以决定是否在大型外科手术后重新使用仑伐替尼。颌骨骨坏死（ONJ）

在接受仑伐替尼治疗的患者中报告了 ONJ 病例。其中一些病例报告了既往或者同时接受了骨吸收抑制药和/或其他血管生成抑制剂 （例如贝伐珠单抗、TKI、mTOR 抑制剂）治疗。因此，当仑伐替尼与骨吸收抑制药和/或其他血管生成抑制剂同时或序贯使用时应谨慎。侵入性牙科手术是 ONJ 的风险因素。在仑伐替尼治疗前，应考虑进行牙科检查和适当的牙科保护措施。 对于既往接受过或正在接受静脉注射双膦酸盐治疗的患者，如果可能，应避免进行侵入性牙科手术（参见

）。胚胎-胎儿毒性根据其作用机制和动物生殖研究毒性数据， 妊娠女性服用仑伐替尼时可能会对胎儿造成伤害。 在动物生殖研究中， 于大鼠及兔器官形成时期经口给予剂量低于推荐临床剂量的仑伐替尼可导致胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性。

应告知妊娠女性其对胎儿的潜在风险。 建议有生育能力的女性在仑伐替尼治疗期间和末次剂量后至少 30 天内采取有效的避孕措施（参见

）。特殊人群对除高加索人或亚洲人以外种族的患者以及≥75 岁患者的研究有限。 考虑到亚洲人、 老年患者、 女性患者、 肝肾功能受损患者对仑伐替尼的耐受性降低， 这些患者中应谨慎使用仑伐替尼。没有关于索拉非尼或其他抗癌治疗后立即使用仑伐替尼的数据， 除非治疗之间有足够的洗脱期， 否则可能存在累加毒性的潜在风险。 临床试验中的最短洗脱期为 4 周。对驾驶和操作机器能力的影响

由于有副作用 （例如疲乏和头晕） ， 仑伐替尼对驾驶和操作机器能力有轻微影响。出现上述症状的患者在驾驶或操作机器时应谨慎。

避孕在仑伐替尼治疗期间以及治疗结束后至少一个月内， 有生育能力的女性应避免妊娠并采取高效避孕措施。 目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性，因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法。妊娠

目前没有妊娠期妇女使用仑伐替尼的数据。 仑伐替尼在大鼠和兔中给药时有胚胎毒性和致畸性（参见

）。妊娠期间不应使用仑伐替尼， 除非明确必要并且认真考虑了母亲的需求和对胎儿的风险。哺乳仑伐替尼是否分泌至人乳中尚未知。 仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中（参见

）。由于无法排除对新生儿或婴儿的风险，因此，哺乳期间禁用仑伐替尼，并且在停药一周以后再开始哺乳（参见

）。生育力在人体中的作用尚未知。 然而， 在大鼠、 犬和猴中观察到睾丸和卵巢毒性 （参见

）。在有生育能力的男性和女性中可能会损害生育力。

目前尚未确认仑伐替尼用于 2 至 18 岁以下儿童患者的安全性和疗效。由于动物研究中发现的安全性问题， 仑伐替尼不应用于2 岁以下儿童 （参见

）。

无需根据年龄调整起始剂量。关于年龄≥75 岁患者的研究数据有限。

其他药品对仑伐替尼的影响化疗药物仑伐替尼、 卡铂和紫杉醇合并用药对这3 种药物中任何一种的药代动力学均无显著影响。仑伐替尼对其他药品的影响一项在癌症患者中开展的药物-药物相互作用（DDI） 的临床研究表明，在服用仑伐替尼的情况下，咪达唑仑（一种敏感的 CYP3A 和 Pgp 底物）的血药浓度没有改变。因此，仑伐替尼与其他 CYP3A4/Pgp 底物之间不存在明显的药物-药物相互作用。口服避孕药目前尚不清楚仑伐替尼是否会降低激素类避孕药的有效性， 因此使用口服激素类避孕药的女性应增加屏障避孕法（参见

）。

临床研究中使用的仑伐替尼最高剂量为每日 32 mg 和 40 mg。在临床试验中还发生了意外用药错误，导致 40 至 48 mg 单次给药。在这些剂量下最常观察到的药物不良反应为高血压、恶心、腹泻、疲乏、口腔炎、蛋白尿、头痛和掌跖红肿综合征加重。 还有单次给予6 至 10 倍推荐日剂量的仑伐替尼用药过量的报道，这些病例的不良反应与仑伐替尼已知的安全性特征一致 （即肾衰竭和心力衰竭） 。症状和管理对于仑伐替尼用药过量， 无特效解毒剂。 在怀疑用药过量的情况下， 应停用仑伐替尼，并按需给予适当的支持疗法。

肝细胞癌（单药治疗）在一项随机、 开放、 国际多中心临床研究 （REFLECT；NCT01761266）中 评价了仑伐替尼的疗效， 该研究在既往未接受治疗的不可切除肝细胞癌 （HCC）患者中进行。该研究入组了 Child-Pugh A 和 Barcelona Clinic 肝癌（BCLC）C 期或B 期 HCC 的成人患者，这些患者不能接受肝癌局部根治性治疗；ECOG PS 为 0分或 1 分；未接受过 HCC 的全身治疗；根据 mRECISIT 标准，至少有一个可测量的靶病灶。患者被按照 1:1 随机分组，研究组接受仑伐替尼（基线体重≥60kg 的患者为12 mg，或基线体重<60 kg 的患者为 8 mg）每日 1 次口服；对照组患者接受索拉非尼 400 mg 每日 2 次口服，直至发生疾病影像学进展或不可耐受的不良反应。随机化按地区 （西方 vs 亚太地区） 、 肉眼可见门静脉浸润或肝外转移的存在 （是vs 否 ）、ECOG PS（0 vs 1）和体重（<60 kg vs ≥60kg）进行分层。主要研究终点是总生存期 （OS）。REFLECT 研究目的为显示仑伐替尼与索拉非尼相比在 OS 方面的非劣效性。根据 HCC 的 mRECISIT 标准，其次要研究终点是无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。共 954 例患者被随机分组，其中 478 例分配至仑伐替尼组，476 例分配至索拉非尼组。研究人群的人口统计学特征是：中位年龄为 62 岁（范围：20 至 88岁） ；男性占84%；亚洲人占 69%，高加索人占 29%；63%患者中 ECOG PS 为 0分；69%患者的体重≥60 kg。在具有至少一个远处转移病灶的 590 例（62%）患者中，52%有肺转移，45%有淋巴结转移，16%有骨转移。70%的患者中存在肉眼可见的门静脉浸润、肝外转移或两者都有。79%的患者被分类为 Child-Pugh A 和 BCLC C 期，21%的患者为 Child-Pugh A 和 BCLC B期。75%的患者在入组时有肝硬化的影像学证据。研究者记录的 HCC 发生的主要相关因素是乙型肝炎（50%） 、丙型肝炎（23%） 、饮酒（6%） 、其他（7%）和未知病因（14%）。全球数据分析仑伐替尼在 OS 方面非劣效于索拉非尼 （400 mg每日两次） 。 仑伐替尼组的中位 OS 为 13.6 个月， 索拉非尼组的中位OS 为 12.3 个月，HR = 0.92 [95% CI为（0.79，1.06）]。基于根据 mRECIST 评价的独立影像学评估，在次要终点无进展生存期（PFS），疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）方面，与索拉非尼比，仑伐替尼治疗组获得显著临床改善， 且有统计学意义 （P <0.0001） 。 仑伐替尼治疗与索拉非尼治疗相比能显著延长 PFS 和 TTP，中 位PFS 和 TTP 是索拉非尼治疗的两倍。这些疗效结果总结于表 6 和图 1 中。表 6 肝细胞癌的疗效结果（全球）

仑伐替尼（N=478）索拉非尼（N=476）总生存期死亡人数，n （%） 351（73.4） 350（73.5）中位 OS，月（95% CI）a 13.6（12.1, 14.9） 12.3（10.4, 13.9）风险比（95% CI）b, c 0.92（0.79,1.06）独立影像学评估（mRECIST）确定的无进展生存期（PFS）中位 PFS，月（95% CI）a 7.3（5.6, 7.5） 3.6（3.6, 3.7）风险比（95% CI）b,c 0.64（0.55, 0.75）P 值 c,d <0.00001独立影像学评估（mRECIST）确定的疾病进展时间 a中位 TTP，月（95% CI）a 7.4（7.2, 9.1） 3.7（3.6, 3.9）风险比（95% CI）b,c 0.60（0.51, 0.71）P 值 c,d <0.00001独立影像学评估（mRECIST）确定的客观缓解率客观缓解率，n（%） 194（40.6） 59（12.4）（95% CI）e （36.2, 45.0） （9.4, 15.4）比值比（95% CI）f 5.01（3.59, 7.01）P 值 f <0.00001数据截止日期：2016 年 11 月 13 日。仑伐替尼与索拉非尼的 HR 的非劣效性界值为 1.08。百分率基于全分析集中相关治疗组内的受试者总数。CI =置信区间；ECOG PS =东部肿瘤协作组体能状态；HR =风险比；OS =总生存期。a 采用 Kaplan-Meier 法估计中位数，采用广义 Brookmeyer 和 Crowley 法估计 95% CI。

b 将治疗组作为一个因素，基于 Cox 模型计算仑伐替尼相比于索拉非尼的风险比。c 按区域（区域 1：亚太地区；区域 2：西部地区）、肉眼可见的门静脉浸润或肝外扩散或两者皆有（是、否）、ECOG PS（0、1）和体重（<60 kg、≥60 kg）分层。d P 值用于仑伐替尼与索拉非尼的优效性检验。e 采用渐进正态近似计算 95% CI。f 采用 Cochran-Mantel-Haenszel 法计算比值比和 P 值（用于优效性检验），按 IxRS 分层因素分层。

图 1 总生存期的 Kaplan-Meier 曲线：全球人群

中国亚组分析在中国大陆 +台湾+香港（CTH）人群中，共 288 名受试者被随机分配接受仑伐替尼（144 名受试者）或索拉非尼（144 名受试者）治疗。在中国大陆人群中 ，共213 名受试者被随机分配接受仑伐替尼 （112名受试者） 或索拉非尼 （101名受试者）治疗。CTH 人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位 OS 分别为 15.0 和 10.2 个月（HR =0.73，95% CI 0.55- 0.96）。在 CTH 人群中，与索拉非尼组相比，仑伐替尼组能显著延长 OS（P=0.02620）。中国大陆人群仑伐替尼和索拉非尼组的中位 OS 分别为 14.7 和 10.5 个月（HR = 0.82，95% CI 0.59-1.14）。根据 mRECIST 评价的独立影像学评估，与 CTH 人群中的索拉非尼相比，

仑伐替尼治疗显著延长了 PFS（中位数为 8.4 vs 3.6 个月，HR=0.47，95% CI 为0.35-0.64，P <0.00001），中国大陆人群（中位数为 9.2 vs 3.6 个月，HR = 0.52，95%CI 0.37-0.73，P = 0.00012）。与 CTH 人群中的索拉非尼相比，仑伐替尼治疗显著延长了 TTP（中位数为9.2 vs 3.6 个月，HR = 0.45，95% CI 0.33-0.62，P<0.00001）和中国大陆人群（中位数为 9.2 vs 3.7 个月，HR = 0.51，95% CI 0.35-0.73，P= 0.00016）。在 CTH 人群中，仑伐替尼的 ORR（CR+PR）明显高于索拉非尼组（43.8%vs 13.2%，P<0.00001，包括 7 名仑伐替尼受试者[4.9%]达到 CR 和 2 名索拉非尼受试者[1.4%]达到 CR）；和中国大陆人群（44.6% vs 15.8%，P=0.00001，包括 7名仑伐替尼受试者[6.3%]达到 CR 和 2 名 索拉非尼受试者[2.0%]达到 CR）。CTH 人群和中国大陆人群的疗效终点结果总结于表 7 和图 2。表 7 中国大陆+台湾+香港（CTH 人群）和中国大陆人群的疗效终点结果总结中国大陆 + 台湾 + 香港 中国大陆仑伐替尼（N = 144）索拉非尼（N =144）仑伐替尼（N = 112）索拉非尼（N = 101）总生存期中位数（95% CI）a，月15.0（13.4,19.5）10.2（8.4,12.4）14.7（11.4,19.1）10.5（8.3,14.4）风险比（95% CI）b, c 0.73（0.55, 0.96） 0.82（0.59, 1.14）分层对数秩检验 P 值 c, e 0.02620 -独立影像学评估（mRECIST）的 PFS中位数（95% CI）a，月8.4（7.2,10.9）3.6（2.2,3.7）9.2（6.4,11.0）3.6（2.2, 5.5）风险比（95% CI）b, c 0.47（0.35, 0.64） 0.52（0.37, 0.73）分层对数秩检验 P 值 c, e <0.00001 0.00012独立影像学评估（mRECIST）的 TTP中位数（95% CI）a，月9.2（7.4,11.1）3.6（3.5,3.7）9.2（7.4,11.2）3.7（3.6, 5.5）风险比（95% CI）b, c 0.45（0.33, 0.62） 0.51（0.35, 0.73）分层对数秩检验 P 值 c, e <0.00001 0.00016独立影像学评估（mRECIST）的客观缓解率（CR + PR）客观缓解率（CR + PR），n（%） 63（43.8） 19（13.2） 50（44.6） 16（15.8）比值比（95% CI）d，按 IxRS 中的 5.14（2.84, 9.31） 4.23（2.16, 8.26）分层因素分层P 值 d, e <0.00001 0.00001数据截止日期：2016 年 11 月 13 日。百分率基于全分析集中相关治疗组内的受试者总数。CI = 置信区间；HR = 风险比。a 采用 Kaplan-Meier 法估计中位数，采用广义 Brookmeyer 和 Crowley 法估计 95% CI。b 将治疗组作为一个因素，基于 Cox 模型，计算仑伐替尼相比于索拉非尼的风险比。Efron 方法用于处理结点。c 按肉眼可见的门静脉浸润或肝外扩散或两者皆有（是、否） 、ECOG PS（0、1）和体重（<60 kg、≥60 kg）分层。d 采用 Cochran-Mantel-Haenszel 法计算比值比和 P 值（用于优效性检验） ，按IxRS 分层。e 为没有预先规定的统计检验。

药理作用仑伐替尼是一种酪氨酸激酶受体 （RTK） 抑制剂， 可抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体 VEGFR1（FLT1）、VEGFR2（KDR）和 VEGFR3（FLT4）的激酶活性，另外还可抑制其它促血管生成和肿瘤发生通路相关的 RTK，包括成纤维细胞生长因子 （FGF），受 体FGFR1、2、3 和 4， 血小板衍生生长因子 （PDGF）受体 PDGFRα、KIT 和 RET。 仑伐替尼与依维莫司联合用药体外可抑制人内皮细胞增殖、血管形成、VEGF 信号通路，体内可降低人肾细胞癌荷瘤小鼠的肿瘤体积，联合用药的抗血管生成与抗肿瘤活性大于单药使用。

毒理研究遗传毒性甲磺酸仑伐替尼 Ames 试验、 小鼠淋巴瘤试验与体内大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性仑伐替尼未进行生育力研究， 但大鼠、 猴、 犬重复给药毒性研究显示， 仑伐替尼对生育力有潜在影响， 当仑伐替尼暴露量约为人体推荐剂量暴露量的0.02～0.09 倍时， 雄犬可见睾丸生精上皮细胞数过少、 附睾中可见脱落的生精上皮细胞。当仑伐替尼在猴与大鼠体内的暴露量 （AUC） 分别为临床使用剂量 （24mg）暴 露量的 0.2～0.8 倍、10～44 倍时，猴与大鼠中可见卵巢卵泡闭锁。当仑伐替尼在猴体内暴露量低于临床使用剂量（24mg）暴露量时，可见月经次数减少。胚胎/胎仔发育毒性研究：大鼠和兔于器官形成期经口给予低于人推荐剂量的仑伐替尼可引起胚胎毒性、 胎仔毒性与致畸作用。 妊娠大鼠于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧ 0.3mg/kg（按体表面积计算约为人推荐剂量的 0.14倍），可见剂量相关性的胎仔体重降低、骨化延迟，胎仔外观（颅顶部水肿及尾部畸形） 、 骨骼与内脏异常。 甲磺酸仑伐替尼1.0mg/kg/天 （按体表面积计算约为人推荐剂量的 0.5 倍）可见着床后丢失率≧80%。妊娠兔于器官形成期每日经口给予甲磺酸仑伐替尼≧0.03mg/kg（按体表面积计算约为人用剂量 24mg 的 0.03倍），可见胎仔外观（短尾）、内脏（食管后锁骨下动脉）与骨骼异常。甲磺酸仑伐替尼 0.03mg/kg/天可引起着床后丢失率增加， 包括1 只胎仔死亡。 仑伐替尼0.5mg/kg/天（按体表面积计算约为人用剂量 24mg 的 0.5 倍）可使兔流产，引起约 1/3 妊娠兔晚期流产。仑伐替尼及其代谢产物可分泌至大鼠乳汁中。 哺乳期SD 大鼠经口给予放射性标记的仑伐替尼， 乳汁中与仑伐替尼相关的放射性约为母体血浆中的放射性的2 倍。幼年动物毒性出生后 21 天（约为人 2 岁）的幼年大鼠连续 8 周每日经口给予甲磺酸仑伐替尼，剂量≥2mg/kg（约为人推荐剂量 AUC 的 1.2～5 倍）可引起生长延迟（体重增长、 摄食量、 股骨与胫骨的宽度与/或长度降低） 、 身体发育的二次延迟及生殖器官发育不成熟。 经4 周恢复期后， 股骨与胫骨长度持续降低。 虽然幼年大鼠的毒性出现于较早期的给药时间点 （包括所有剂量下均可见牙齿损伤、10mg/kg/天剂量下因原发性十二指肠损伤导致死亡） ， 但幼年大鼠与成年大鼠具有相似的毒性特征。致癌性仑伐替尼未进行致癌性研究。

已经在健康成年受试者以及肝功能不全、 肾功能不全和实体瘤成年受试者中研究了仑伐替尼的药动学参数。吸收口服给药后，仑伐替尼被快速吸收，通常在给药后 1 至 4 小时观察到 tmax。食物不影响吸收程度， 但可减缓吸收速度。 当与食物同服时， 健康受试者的血浆浓度达峰时间延迟 2 小时。 尚未确定人体中的绝对生物利用度； 然而， 物料平衡研究数据表明其大约为 85%。 仑伐替尼在犬 （70.4%）和 猴（78.4%） 中表现出良好的经口给药生物利用度。分布仑伐替尼与人血浆蛋白的体外结合率较高， 范围为98% - 99%（0.3 - 30μg/mL，甲磺酸盐）。主要与白蛋白结合，与 α1-酸性糖蛋白和 γ-球蛋白轻度结合。在体外，仑伐替尼血液-血浆浓度比的范围为 0.589 - 0.608（0.1–10μg/mL，甲磺酸盐）。仑伐替尼是 P-gp 和 BCRP 的一种底物。仑伐替尼并非 OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、MATE1、MATE2-K 或胆盐输出泵 （BSEP）的底物。在患者中，首剂量的中位表观分布容积（Vz/F）范围为 50.5 L 至 92 L ，在3.2 mg 至 32 mg 剂量组中基本一致。类似的中位稳态表观分布容积（Vz/Fss）也基本一致，范围为 43.2 L 至 121 L。生物转化在体外研究中证实细胞色素 P450 3A4 是参与 P450-介导的仑伐替尼代谢的主要（>80%）亚型。然而，体内数据表明，非P450 介导的通路贡献了仑伐替尼总体代谢的很大一部分。 因此， 在体内，CYP 3A4 的诱导剂和抑制剂对仑伐替尼暴露量有轻微影响（参见

）。在人肝微粒体中， 脱甲基化形式的仑伐替尼 （M2） 为主要的代谢产物。 人粪便中的主要代谢产物是 M2’和 M3’， 分别由M2 和仑伐替尼在醛氧化酶的作用下形成。在给药 24 小时内采集的血浆样本中，仑伐替尼占血浆放射色谱图中放射性的 97%，而 M2 代谢产物占另外的 2.5%。根据 AUC(0-inf)，仑伐替尼分别占血浆和血液中总放射性的 60%和 64%。来自人体物料平衡/排泄研究的数据表明仑伐替尼在人体中广泛代谢。经鉴别， 人体中的主要代谢途径为经醛氧化酶氧化、 经CYP3A4 脱甲基化、 谷胱甘肽与 O-芳基（氯苯基基团）消除部分结合以及这三种途径并存，之后进行进一步生物转化 （例如葡萄糖醛酸化、 谷胱甘肽部分水解、 半胱氨酸部分降解、 半胱氨酰甘氨酸分子内重排以及半胱氨酸与随后二聚物结合） 。 这些体内代谢途径与采用人体生物材料进行的体外研究中提供的数据一致。体外转运蛋白研究对于以下转运蛋白，OAT1、OAT3、OATP1B1、OCT1、OCT2 和 BSEP，基于截止值 IC50> 50× C max 非结合，未发现临床抑制作用。仑伐替尼对 P-gp 介导的以及乳腺癌耐药蛋白 （BCRP） 介导的转运有轻微抑制或无抑制作用。相似地，没有观察到对 P-gp mRNA 表达的诱导。仑伐替尼对 OATP1B3 和 MATE2-K 表现出轻微抑制或无抑制作用。仑伐替尼对 MATE1 有微弱抑制作用。人肝细胞液中，仑伐替尼不抑制醛氧化酶活性。消除本品血浆浓度达峰后， 血浆浓度呈双指数下降。 仑伐替尼的平均终末指数半衰期约为 28 小时。给予 6 例实体瘤患者放射性标记的仑伐替尼后，约 2/3 和 1/4 的放射性标记物分别经粪便和尿液消除。M3 代谢产物是排泄物中的主要形式 （〜17%的剂量） ，其次是 M2'（〜11%的剂量）和 M2（〜4.4%的剂量）。线性/非线性剂量比例和蓄积在接受单剂和多剂每日一次仑伐替尼给药的实体瘤患者中， 仑伐替尼暴露量（Cmax 和 AUC）随着给药剂量的增加（3.2 至 32 mg 每日一次）呈正比例升高。本品在稳态下，在体内蓄积极轻微，超出这个范围，中位蓄积指数（Rac）范围为 0.96（20 mg）至 1.54（6.4 mg）。特殊人群肝功能不全在 6 例轻度和中度肝功能不全（分别为 Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）受试者中，评价了单剂 10 mg给药后仑伐替尼的药动学。 在6 例重度肝功能不全 （Child-Pugh C ）受试者中，评价了 5 mg 剂量的药动学。8 例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照组，接受了 10 mg 剂量。在轻度、 中度和重度肝功能不全受试者中， 仑伐替尼暴露量 （根据剂量校正的 AUC0-t 和 AUC0-inf 数据）分别为正常受试者的 119%、107%和 180%。已经确定肝功能不全受试者血浆中的血浆蛋白结合与匹配的健康受试者中的相似， 且未观察到浓度依赖。关于给药建议，参见

。没有关于中度肝功能不全（Child-Pugh B）的足够数据（仅 3 例患者），而重度肝功能不全（Child Pugh C ）肝细胞癌患者中无可用数据。仑伐替尼主要通过肝脏消除，并且该类患者人群中的暴露可能会增加。在轻度、 中度和重度肝功能不全以及肝功能正常受试者中， 中位半衰期相近，范围为 26 小时至 31 小时。 所有治疗组中， 排泄至尿液中的仑伐替尼剂量百分比均偏低（所有治疗组中均<2.16%）肾功能不全在 6 例轻度、中度和重度肾功能不全受试者中评价了单剂 24 mg 给药后仑伐替尼的药代动力学，8 例健康、人口学特征匹配的受试者作为对照。未对终末期肾病受试者进行研究。在轻度、中度和重度肾功能不全受试者中，仑伐替尼暴露量（根据 AUC0-inf数据） 分别为正常受试者的101%、90%和 122%。 已经确定肾功能不全受试者血浆中的血浆蛋白结合与匹配的健康受试者中的相似， 且未观察到浓度依赖。 关于给药建议，参见

。年龄、性别、体重和人种根据接受至 24 mg 仑伐替尼每日一次治疗的患者的群体药动学分析，年龄、性别、体重和人种（日本人 vs.其他，高加索人 vs.其他）对清除率均无显著影响（参见

）。儿童患者基于对 2 至 12 岁儿童患者的群体药代动力学分析，其中包括来自仑伐替尼儿童项目中 3 名 2 岁至＜3 岁儿童患者、28 名≥3 岁至＜6 岁儿童患者和 89 名 6岁至≤12 岁儿童患者的数据，仑伐替尼口服清除率（CL/F）受体重影响，但不受年龄影响。根据稳态时的曲线下面积（AUCss） ，接受14 mg/m2 治疗的儿童患者的预测暴露水平与接受 24 mg 固定剂量治疗的成人患者相当。在这些研究中，活性成份仑伐替尼的药代动力学在罹患所研究肿瘤类型的儿童（2 岁至 12岁） 、青少年和年轻成人患者中无明显差异，但儿童中的数据相对有限，不足以得出明确的结论（参见

）。

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（1）4mg药品批准文号：国药准字 HJ20200044（2）10mg药品批准文号：国药准字 HJ20200045

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