甲磺酸伏美替尼片

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甲磺酸伏美替尼片说明书本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：甲磺酸伏美替尼片商品名称： 艾弗沙英文名称：Furmonertinib Mesilate Tablets汉语拼音：Jiahuangsuan Fumeitini Pian

本品活性成份为甲磺酸伏美替尼。化学名称：N-{2-{[2-(二甲胺基)乙基](甲基)胺基}-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-5-{[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺基}吡啶-3-基}丙烯酰胺甲磺酸盐

分子式：C28H31F3N8O2·CH4O3S分子量：664.70

第 2 页 共 20 页本品为黄色片。

本品适用于既往经表皮生长因子受体 (EGFR)酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展， 并且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。该适应症是基于一项包括 220 例不可手术切除的局部晚期或转移性、经第一/第二代EGFR TKI治疗后进展并伴有EGFR T790M突变阳性、 或原发性EGFRT790M 突变阳性 NSCLC 患者的 IIb 期临床试验的结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于正在进行的确证性随机对照试验证实本品的临床获益。(见

) 。

40mg（按 C28H31F3N8O2 计）

本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。在使用本品治疗前，首先需要明确 EGFR T790M 突变状态。应采用经批准的检测方法确定存在 EGFR T790M 突变（详见

）。剂量及给药方法本品推荐剂量为 80mg，每天一次口服使用，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。本品应空腹服用。每天在大致相同的时间服用本品，整片和水吞服，不要压碎或咀嚼。如果患者漏服本品一次，且距离下次服药时间超过 12 小时，应补服本品。剂量调整使用本品过程中如出现不良事件， 可根据具体情况暂时中断给药、 降低剂量或者停止本品治疗。如果需要减量，则剂量可减至 40mg，每天一次。第 3 页 共 20 页表 1 为本品的一般剂量调整建议。表 1 甲磺酸伏美替尼片的剂量调整原则不良事件 a 剂量调整肺 间质性肺病/非感染性肺炎 永久停用本品。心脏至少两次独立的心电图检测发现校正的QT 间期（QTc）间期大于 500ms暂停使用本品最多 3 周b；如果 3 周内 QT 间期小于 481ms 或恢复到基线水平（如果基线值大于或等于 481ms） ，采用40mg 剂量重新开始给药。QTc 延长，且出现严重心律失常的症状或体征 永久停用本品。症状性充血性心力衰竭 永久停用本品。其他3 级或以上不良反应 暂停使用本品最多 3 周 b。如果暂停本品用药达 3 周后，3 级或以上的不良反应已改善至 0-2 级首次出现按 原 剂 量（80mg）重新开始用药；用药后再次出现≥3 级反应，则暂停至恢复后，减量至40mg 用药，减量后再次出现≥3 级反应，永久停用本品。如果暂停本品用药达 3 周后，3 级或以上的不良反应未下降至 0-2 级 永久停用本品。a 注： 根据美国 《国家癌症研究院 （NCI） 不良事件通用术语标准》 （CTCAE）第 4.03 版对临床不良事件的强度进行了分级。b 如暂停使用本品超过 3 周，未达到恢复用药标准，则应该永久停止本品治疗。

特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别和吸烟状态对剂量进行调整。肝功能损害轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。尚未在中重度肝功能损害患者中开展临床试验，中重度肝功能损害患者应慎用本品。肾功能损害第 4 页 共 20 页轻中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。尚未在重度肾功能损害患者中开展临床试验，重度肾功能损害患者应慎用本品。

本说明书描述了甲磺酸伏美替尼（以下简称“伏美替尼” ）开展的三项多中心临床试验中观察到的判断为伏美替尼引起的不良反应及其近似的发生率。 每个临床试验是在各自限定的条件下开展的， 在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较， 也可能无法反映该产品在临床实践中的实际发生率。合计有 350 例 T790M 突变阳性的晚期 NSCLC 患者在三项多中心临床试验中接受伏美替尼治疗（Ⅰ期剂量递增研究 14 例，Ⅰ/Ⅱ期剂量扩展研究 116 例，Ⅱb 期 80mg 剂量研究 220 例） ；其中268 例患者暴露于 80mg（每天一次）剂量水平（Ⅰ期剂量递增研究 3 例，Ⅰ/Ⅱ期剂量扩展研究 45 例，Ⅱb 期 80mg 剂量研究 220 例） 。在 268 例暴露于 80mg 剂量水平的患者中，9.7%的患者因不良反应导致暂停治疗。 导致暂停治疗的发生率≥1%的不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高 （1.5%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.5%） 、中性粒细胞计数降低（1.5%） 、γ-谷氨酰转移酶升高 （1.1%） 、 高尿酸血症 （1.1%）。2.2%的患者因不良反应而减量， 导致减量的发生率≥1%的不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高 （1.1%） 、 天门冬氨酸氨基转移酶升高 （1.1%）；1.9%因不良反应而永久停药。在接受伏美替尼 80mg 剂量水平治疗的患者中，发生率≥5%的不良反应包括皮肤及皮下组织类疾病 （皮疹12.3%， 瘙痒症5.2%） 、 腹泻(6.7%)、心电图 QT间期延长（13.1%）、心律失常（8.2%） 、蛋白尿 (11.6%)、血肌酐升高 7.5%、高尿酸血症 (7.5%)、贫血 (6.0%)、其他实验室检查（天门冬氨酸氨基转移酶升高18.3%、 丙氨酸氨基转移酶升高 17.5%、 白细胞计数降低 13.8%、 中性粒细胞计数降低 7.8%、 血小板计数降低 6.0%、 血肌酸磷酸激酶升高 5.2%）。5.2%（14 例）的患者发生了严重不良反应，发生率≥ 1%的严重不良反应为丙氨酸氨基转移酶升高 (1.1%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高 (1.1%)。第 5 页 共 20 页80mg 剂量下，发生率≥5%的所有级别不良反应或发生率≥1%的 3-4 级不良反应详见表 2。表 2 伏美替尼常见不良反应不良反应 伏美替尼 80mg（N=268）所有级别（%） 3-4 级（%）皮肤及皮下组织类疾病皮疹 a 12.3 0瘙痒症 b 5.2 0胃肠系统疾病腹泻 6.7 0.4心血管系统疾病心电图 QTc 延长 13.1 0心律失常 c 8.2 0高血压 2.6 1.1肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 11.6 0血肌酐升高 7.5 0代谢及营养类疾病高尿酸血症 7.5 1.1血液及淋巴系统疾病贫血 6.0 0其它实验室检查天门冬氨酸氨基转移酶升高 18.3 1.5丙氨酸氨基转移酶升高 17.5 1.5白细胞计数降低 13.8 0中性粒细胞计数降低 7.8 1.5血小板计数降低 6.0 0.7血肌酸磷酸激酶升高 5.2 0γ-谷氨酰转移酶升高 3.7 1.1注：以下术语代表描述某种临床病症的一组相关事件，而不仅限于单一事件：a.皮疹：包括皮疹、痤疮样皮炎、掌跖红肿综合征、过敏性皮炎、大疱性皮炎、脓疱疹、丘疹、斑丘疹、带状疱疹、药疹、荨麻疹；b.瘙痒症：包括瘙痒、全身性瘙痒、眼睑瘙痒c.心律失常：包括室性期外收缩、室上性期外收缩、期外收缩、右束支阻滞、窦性心动过缓、心律不齐、室上性心律不齐、一度房室传导阻滞、房室阻滞、房颤、室上性心动过速、心动过速、传导障碍、室性心律失常、房扑、左束支阻滞。重要不良反应丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高第 6 页 共 20 页在接受伏美替尼 80mg 剂量水平治疗的患者，有 58 例患者（21.6%）发生丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和/或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，其中 1级 47 例（17.5%），2 级 6 例（2.2%），3 级 5 例（1.9%）。5 例发生 3 级 ALT/AST升高的患者暂停本品， 接受对症治疗后均恢复正常并继续用药， 其中4 例（1.5%）减量用药，1 例维持原剂量用药。QT 间期延长在接受伏美替尼 80mg 剂量水平治疗的患者中，35 例（13.1%）患者发生心电图 QT 间期延长，均为 1-2 级，其中 1 级 27 例（10.1%），2 级 8 例（3.0%）。1 例（0.4%） 发生2 级 QT 间期延长的患者暂停本品治疗， 其余均未改变研究药物治疗。心肌收缩力改变在接受伏美替尼80mg 剂量水平治疗，且具有基线和至少 1 次LVEF 心功能访视随访评估的患者中，1 例（0.4%）患者发生左心室射血分数（LVEF）绝对值相对基线下降＞10%且绝对值＜50%， 该患者维持原剂量继续用药， 自行恢复至正常。80mg 剂量水平 1 例患者发生 CTCAE 3 级心力衰竭，在终止用药和对症治疗后恢复。间质性肺病（ILD）在接受伏美替尼80mg 剂量水平治疗的患者中，1 例（0.4%） 出现3 级间质性肺病，并因呼吸衰竭死亡。眼部疾病在接受伏美替尼 80mg 剂量水平治疗的患者，6 例（2.2%） 发生眼器官疾病，表现为视力下降 2 例、流泪增加 1 例、视物模糊 1 例、眼睛瘙痒症 1 例和眼痛 1例。其中 1 级有 3 例（1.1%），2 级有 3 例（1.1%）。1 例患者因 2 级视力减退暂停本品治疗，其余均未改变研究药物治疗。

本品禁用于对活性成份或任何一种辅料过敏者。第 7 页 共 20 页

EGFR T790M 突变状态的评价当考虑使用本品治疗时，首先需要明确 EGFR T790M 突变状态。应采用经批准的检测方法，对采自肿瘤组织样本的 DNA 或血浆中循环肿瘤 DNA(ctDNA)进行检测。通过肿瘤组织或血浆 ctDNA 检测后，如果 EGFR T790M 突变状态为阳性，提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆 ctDNA 检测，且结果为阴性，由于血浆检测结果可能会出现假阴性，建议在可能的情况下进行肿瘤组织检测。丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高使用本品时应注意肝功能检测。建议每月检测肝功能。如发现患者 ALT 和/或 AST 升高，需排除其它药物相关性肝损伤，1-2 级肝酶升高可在监测肝功能情况下继续治疗，当存在≥3 级 ALT/AST 升高时，均应暂停本品用药最多至 3 周，当 ALT/AST 升高改善至 0-2 级时，以 80mg 剂量恢复用药， 如再次出现， 则减量至 40mg；治疗过程中出现任何级别的肝酶合并胆红素升高时，也应参照上述原则进行调整剂量。QT 间期延长本品临床试验中， 排除了QTc 大于 470ms 和各种有临床意义的心律、 传导、静息 ECG 形态异常的患者。如患者存在可能增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长 QT 综合征，应避免使用本品。至少两次独立心电图检测提示 QTc>500 ms 的患者应暂时停用本品，直至 QTc<481ms 或恢复至基线水平（如基线 QTc>=481ms）。QTc 延长， 且出现严重心律失常症状或体征的患者需永久停用本品（见

） 。心肌收缩力改变本品临床试验中， 排除了左心室射血分数 （LVEF）<50%的患者。 对于有已知心血管风险及存在可能影响 LVEF 情况的患者，或本品治疗期间出现心脏相关症状和体征的患者， 应考虑心脏功能监测 （如LVEF 测定等） 。 如出现症状性第 8 页 共 20 页充血性心力衰竭，则永久停药。间质性肺病（ILD）在本品临床试验中，排除了 ILD，药物性 ILD，需要类固醇治疗的放射性肺炎的患者。在本品临床试验中观测到 1 例间质性肺炎的不良反应（见

） 。如果用药过程中，患者出现急性发作和/或不明原因新的或加重的肺部症状（例如，呼吸困难、咳嗽、发热）或影像学异常（例如，磨玻璃样改变）怀疑ILD， 应暂停本品用药并明确是否为 ILD。如果确诊为 ILD， 则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。对驾驶和操作机器能力的影响在本品临床试验中， 未观测到对驾驶和操作机器能力相关的影响。 观测到部分患者出现眼部不良反应（如视力下降，视物模糊等） ，这可能会影响患者驾驶或操作机械的能力（见

） 。

避孕育龄期男/女性服用本品期间应避免生育。在完成本品治疗后至少 6 个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品， 不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险未知。动物研究提示本品具有生殖毒性。根据作用机制及临床前数据，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害，不建议使用。哺乳尚未研究本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。动物研究显示，伏美替尼及其代谢产物在母鼠体内可以进入乳汁并通过乳汁排泄。建议本品治疗第 9 页 共 20 页期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

尚未确立本品在 18 周岁以下儿童及青少年中的安全性和有效性。

本品临床试验中，80mg 剂量水平的 268 例患者中，88 例(32.8%)≥65 岁。没有观察到年龄相关的药效差异。以上患者的不良反应发生率为 79.5%（所有年龄患者的发生率为 76.9%），其中 3 级及以上不良反应的发生率为 18.2%（所有年龄患者的发生率为 11.6%）； 导致暂停用药不良反应发生率为 14.8%（所有年龄患者的发生率为 9.7%）， 导致减量不良反应发生率为2.3%（所有年龄患者的发生率为 2.2%）。目前的临床试验数据表明， 老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异，在医生指导下使用时无需进行剂量调整。

CYP3A 强抑制剂与单独给药相比， 本品与CYP3A 强抑制剂合用， 可导致伏美替尼暴露量升高，AST5902 暴露量减少（见

） 。本品应避免与CYP3A 强抑制剂合用。CYP3A 强诱导剂与单独给药相比， 本品与CYP3A 强诱导剂合用， 可导致伏美替尼暴露量降低，AST5902 的 Cmax 增加（见

） 。本品应避免与CYP3A 强诱导剂合用。体外研究提示， 伏美替尼主要通过CYP3A4 酶代谢。 本品联用其他CYP3A4抑制剂或诱导剂时应当谨慎。体外研究提示，伏美替尼是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物。伏美替尼对P-糖蛋白（P-gp）和 BCRP 的活性具有一定抑制作用。合并服用本品可能会发生因为抑制肠道的 P-gp 和 BCRP 而导致 P-gp 和 BCRP 底物暴露量的增加。除 CYP3A4 外，未对受孕烷 X 受体（PXR）调控的其他酶的相互作用进行过研第 10 页 共 20 页究。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。

I 期和 I/II 期临床试验期间， 有部分患者每日服用伏美替尼的剂量达到 160mg（53 例）和 240mg（18 例），均未观察到剂量限制性毒性。对比 80mg 剂量组和 160-240mg 剂量组，不良反应发生率增加的主要有： 丙氨酸氨基转移酶升高 （80mg 17.5%，160-240mg 35.2%） 、 白细胞计数降低 （80mg13.8%，160-240mg 29.6%） 、 中性粒细胞计数降低 （80mg 7.8%，160-240mg 18.3%）、血肌酐升高 （80mg 7.5%，160-240mg 18.3%） 、 腹泻 （80mg 6.7%，160-240mg 15.5%），贫血（80mg 6.0%，160-240mg 23.9%）。≥3 级的不良反应，160-240mg 剂量组对比 80mg 剂量组发生率增加的主要有贫血（80mg 0%，160-240mg 4.2%）。接受伏美替尼 160-240mg 剂量水平治疗的患者中，观察到的 QT 间期延长发生率为 5.6%，均为 1-2 级。未观察到心肌收缩力改变及 ILD。对于本品过量的患者， 尚没有针对性的治疗措施。 若发生药物过量， 立即对患者进行密切监测，并根据临床需要采取合理的对症治疗。

支持本品附条件批准的核心数据来自于一项 IIb 期临床试验， 共纳入220 例不可手术切除的局部晚期或转移性、经第一/第二代 EGFR TKI 治疗后进展并伴有 EGFR T790M 突变阳性、或原发性 EGFR T790M 突变阳性的 NSCLC 患者，接受伏美替尼 80mg 每日一次治疗， 直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。研究主要终点为经独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR） ，次要终点包括研究者评估的 ORR、疾病控制率（DCR） 、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS） 、总生存期（OS）、安全性等。该研究的中位 PFS 随访时间为9.6 个月。220 例患者的基线人口学和疾病特征为：中位年龄 61 岁（范围 29-80 岁） ；男性 45.0%、 女性55.0%； 东部肿瘤协作组 （ECOG） 体力状况评分0 分 18.6%、第 11 页 共 20 页1 分 77.3%、2 分 4.1%；27.3%具有吸烟史、72.7%无吸烟史；96.4%为 IV 期、3.6%为 IIIB 期； 所有患者均具有EGFR T790M 突变， 其中97.3%先前接受过第一/第二代 EGFR TKI 治疗，2.7%为原发性 T790M 突变。 此外，60.5%的患者具有 EGFR 19 外显子删失突变、36.8%具有 EGFR L858R 突变、1.4%具有 19 外显子删失+L858R 突变、1.4%具有其他突变（G719X 或 S768I）；47.7%的患者具有中枢神经系统（CNS）转移。总体有效性结果伏美替尼 IIb 期研究主要终点 ORR 为 74.1%（95%CI： 67.8, 79.7） ， 次要终点 DCR、PFS，DoR 结果详见表 3，OS 数据尚不成熟。表 3 Ⅱb 研究总体有效性结果（n=220）疗效指标 总体有效性（95%CI）ORR（%）a74.1（67.8，79.7）DCR（%）b93.6（89.6，96.5）中位 PFS（月）c9.6（8.2，9.7）中位 DoR（月）d8.3（8.3，11.1）a.基于 IRC 根据 RECIST v1.1 评估的结果，其中疾病缓解都是经过确认的缓解（PR）；b.疾病控制率 （DCR） 为完全缓解或部分缓解或疾病稳定≥6 周的患者百分比， 疾病稳定 （SD）为达到疾病稳定标准，且距离首次给药时间间隔至少39 天；c.首次给药到客观疾病进展或未进展情况下的死亡时间，此次呈现的数据成熟度为69.1%;d.首次记录经确认的缓解到客观疾病进展或未进展情况下死亡的时间。CNS 转移人群的有效性结果伏美替尼 IIb 期研究允许纳入无症状、 病情稳定、 研究治疗开始前不需要类固醇药物治疗满 4 周的 CNS 转移患者。基于 RECIST v1.1 标准，29 例患者（13.2%）经 IRC 评估有可测量 CNS 病灶，其 CNS ORR 为 65.5%（95% CI ：45.7%，82.1%），CNS DCR 为 100%（95%CI：NA,NA），CNS mPFS 为 8.4 月（95% CI：5.8, 13.8），CNS mDOR 9.7 月（95% CI：5.6, NA）。

药理作用伏美替尼是表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂，对 EGFR 耐药或激活突变（T790M、L858R 和 Del 19 ）具有不可逆抑制作用，IC50 约为 1nM 左右。伏美替尼对上述突变 EGFR 抑制的 IC50 较野生型 EGFR 低，对于携带上述相关第 12 页 共 20 页突变的肿瘤细胞抑制作用强于野生型肿瘤细胞。伏美替尼在体内的主要活性代谢产物为 AST5902， 暴露量达原型药物暴露量的 50%~100%，其活性和选择性与原型药物基本一致。毒理研究

伏美替尼及其代谢产物 AST5902 的 Ames 试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。伏美替尼中国仓鼠肺成纤维 （CHL）细胞染色体畸变试验结果为可疑阳性，AST5902 CHL 细胞染色体畸变试验结果为阴性。

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中， 雌雄大鼠经口给予甲磺酸伏美替尼5、15 和 30mg/kg。给药剂量为 30mg/kg [以药物暴露量（AUC）计，约为人推荐剂量 80mg/天的 2.89 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 80mg/天的 3.67 倍）时，雌鼠可见平均妊娠黄体数减少 ，雄鼠生育力未见不良影响 。给药剂量 ≥15mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 80mg/天的 1.54 倍 ；以体表面积计，约为人推荐剂量 80mg/天的 1.83 倍） 时，可见活胎减少。 给药剂量为5mg/kg（以 AUC计， 约为人推荐剂量 80mg/天的 0.48 倍； 以体表面积计， 约为人推荐剂量80mg/天的 0.61 倍）时，早期胚胎发育未见不良影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予甲磺酸伏美替尼 5、15、45mg/kg。给药剂量为 45mg/kg ( 以体表面积计，约为人推荐剂量 80mg/天的 5.5倍) 时，可见母体毒性，体重增长缓慢，耗食量下降，净体重下降；可见活胎数减少， 早期吸收胎增加， 着床后丢失增加， 有吸收胎或全吸收的窝数增加； 可见胎盘和胎仔重量减轻，胎仔顶臀长变短。给药剂量≤15mg/kg (以体表面积计，约为人推荐剂量 80mg/天的 1.83 倍) 时，未见母体毒性，胚胎-胎仔发育未见不良影响。围产期发育毒性试验中，大鼠在妊娠第 6 天至分娩第 21 天经口给予甲磺酸伏美替尼 3、7.5 和 15mg/kg。给药剂量≥7.5mg/kg（按体表面积计，约为人推荐剂量 80mg/天的 0.9 倍）时，F0 代雌鼠可见死亡、分娩异常（难产、死产） 、哺乳异常（不带仔）以及妊娠期和哺乳期体重增长和食量减少；F1 代动物可见离乳前的体重、 离乳后至交配前的体重增长和食量减少， 完成性别分化当天的体重第 13 页 共 20 页减少，F1 代仔鼠的出生成活率降低，可见部分身体/反射发育指标的达标日龄轻微延长。给药剂量为 3mg/kg（按体表面积计，约为人推荐剂量 80mg/天的 0.36倍）时，F0 代雌鼠的分娩和哺乳，F1 代的生长发育均未见不良影响。给药剂量为 15mg/kg（按体表面积计， 约为人推荐剂量80mg/天的 1.83 倍） 时，F1 代的神经行为发育和生殖能力未见不良影响。给药剂量≥3mg/kg（按体表面积计， 约为人推荐剂量 80mg/天的 0.36 倍）时，F1 代的外观畸形率、性别比均未见统计学意义改变；F2 代出生存活率、 出生当天体重、 性别比均未见统计学意义改变，F2代出生当天均未见外观畸形。 母鼠乳汁中可检到一定水平伏美替尼及其代谢产物AST5902。

尚未进行伏美替尼的致癌性研究。

NSCLC 患者单次口服给药，在 20 ~ 240 mg 剂量范围内，伏美替尼的 Cmax和 AUC0-∞基本随给药剂量呈相应比例增加。多次口服给药，每天 1 次，在 20 ~80 mg 剂量范围内，伏美替尼的 Cmax 和 AUCss 基本随给药剂量呈相应比例增加，80 ~ 240 mg 剂量范围内，伏美替尼 Cmax 和 AUCss 的增加比例小于给药剂量的增加比例。80 mg 剂量每天给药 1 次，连续口服 8 天，伏美替尼的血药浓度基本达稳态，稳态时 AUCss 均值为 1030 h*ng/ml，AUC 的蓄积比为 2.5 倍。代谢产物AST5902 的血药浓度在连续给药的第 15 天基本达稳态，稳态时 AUCss 均值为762 h*ng/ml。吸收健康受试者单次口服给药后，伏美替尼的中位达峰时间为 3-6 h ，AST5902的中位达峰时间为 8-10 h 。NSCLC 患者单次口服给药后，伏美替尼的中位达峰时间为 4 h；AST5902 的中位达峰时间为 7-10 h。在健康受试者中以 80 mg 剂量进行的食物效应研究显示，与空腹给药相比，高脂高热饮食 （800~1000 卡路里热量， 脂肪提供500~600 卡路里热量） 后服药，伏美替尼的 Cmax 升高约 53%，AUC 增加约 32%， 达峰时间无明显改变。AST5902的 Cmax 降低约 20%，AUC 降低约 8%，达峰时间提前约 2 小时。第 14 页 共 20 页分布健康受试者单次口服给药后， 伏美替尼的平均表观分布容积 （Vz/F）为4960L。消除健康受试者单次口服给药后， 伏美替尼的血浆消除半衰期约为35 h， 口服清除率 （CL/F） 约为100 L/h，AST5902 的血浆消除半衰期约为 58 h。NSCLC 患者单次口服给药， 伏美替尼的血浆消除半衰期约为56 h，AST5902 的血浆消除半衰期约为 82 h。代谢体外研究提示，伏美替尼主要通过 CYP3A4 酶代谢， N-去甲基代谢产物AST5902 为活性代谢产物。 健康受试者和NSCLC 患者口服给药后， 血浆中检测到 AST5902。NSCLC 患者口服给药 80 mg， 每天1 次， 稳态时AST5902 的 AUCss为原形药物的 78.9%排泄伏美替尼主要经粪排泄。单次口服给药 80 mg 后，35 天内，从粪中收集的剂量占给药剂量的 71.2%（1.38%为原形药物） ， 从尿中收集的剂量占给药剂量的6.63%（1.99%为原形药物） 。特殊人群药代动力学本品尚无肝功能损害患者、 肾功能损害患者、 儿科人群的药代动力学试验数据。老年人的药代动力学试验数据有限。药代动力学相互作用人体研究CYP3A 强抑制剂：伏美替尼与 CYP3A 强抑制剂伊曲康唑联合用药时， 血浆中伏美替尼的 AUC0-∞升高 141%，Cmax 升高 23%；AST5902 的 AUC0-∞降低 82%，Cmax 降低 91%。CYP3A 强诱导剂：伏美替尼与 CYP3A 强诱导剂利福平联合用药时， 血浆中伏美替尼的 AUC0-∞降低 86%，Cmax 降低 60%；AST5902 的 AUC0-∞降低 17%，Cmax 升高 109%。第 15 页 共 20 页体外研究CYP450 代谢途径：伏美替尼以及 AST5902 对 CYP1A2、CYP2B6 酶不存在诱导作用。 伏美替尼对CYP3A4 酶存在诱导作用，AST5902 对 CYP3A 酶不存在具有临床意义的诱导作用。转运体：伏美替尼及 AST5902 不是 OA TP1B1、OA TP1B3、OA T1、OA T3、OCT2、MA TE1和 MA TE2-K 转运体的底物，伏美替尼及 AST5902 对这些转运体不具有临床意义的抑制作用。伏美替尼不是 P-gp 的底物，是 BCRP 的底物。对 P-gp 和 BCRP 的活性具有一定抑制作用， 推测其临床使用剂量 （80 mg） 可能会发生因为抑制肠道的 P-gp 和 BCRP 而导致 P-gp 和 BCRP 底物暴露量的增加。AST5902 对摄取转运体无临床意义的影响。肝功能损害伏美替尼主要通过肝脏代谢消除。肝功能损害患者服用本品后暴露量可能会增加。未对肝功能损害受试者进行过独立的药代动力学研究。在已开展的临床试验中， 排除了血清总胆红素（TBIL）＞1.5 倍正常值上限， 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）＞2.5 倍正常值上限患者（肝转移者，相应限度放宽到总胆红素 3 倍正常值上限，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶 5 倍正常值上限）。尚无中重度肝功能损害患者服用本品的研究数据。肾功能损害未对肾功能损害受试者进行过独立的药代动力学研究。在已开展的 临床试验中，排除了血清肌酐（SCr）＞1.5 倍正常值上限，或经 Cockcroft and Gault公式计算肌酐清除率＜50ml/min。尚无重度肾功能损害患者服用本品的研究数据。

避光、密封，25℃以下保存。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔密封包装。第 16 页 共 20 页每板 14 片，2 板/盒。

18 个月。

YBH02052021

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