甲磺酸多拉司琼注射液

主要成份：甲磺酸多拉司琼化学名称：1 H-吲哚-3-羧酸,八氢-3-氧-2,6-亚甲基-2 H-喹嗪-8-(2α,6α,8a,9αβ)-单甲烷磺酸盐一水合物。

分子式：C19H20N2O3·CH3SO3H·H2O分子量：438.50辅料：甘露醇、盐酸

1 mL：12.5 mg

预防初次和重复使用致吐性肿瘤化疗（包括高剂量顺铂）引起的恶心和呕吐。预防手术后恶心和呕吐。与其它止吐药物一样，对术后几乎不可能出现恶心和/或呕吐的患者不推荐使用本品作为常规预防，对必须避免术后恶心和/或呕吐的患者，即使恶心、呕吐发生率低，也推荐使用本品。治疗手术后恶心和/或呕吐。

用法：甲磺酸多拉司琼注射液可以 100 mg/30 秒的速度快速静注或用相容的注射溶媒（0.9% 氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液）稀释至 50 mL 输注 15 分钟以上。稀释后的溶液在正常光照条件下室温 24 小时或冷藏 48 小时内稳定。甲磺酸多拉司琼注射液不能与其它药物混合使用，输注前后要冲洗输液通道。

预防肿瘤化疗引起的恶心和呕吐成人：化疗前 30 分钟静注单剂量 1.8 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液；或者大多数患者可以使用固定剂量 100 mg，静注 30 秒以上。儿童患者： 2-16 岁儿童患者建议在化疗前 30 分钟静注单剂量 1.8 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液，最大量不超过 100 mg。2 岁以下儿童用药的安全性和疗效尚未确立。甲磺酸多拉司琼注射液与苹果汁或苹果-葡萄汁混合后可用于儿童患者口服，2-16 岁儿童患者推荐口服剂量是 1.8 mg/kg，最大量不超过 100 mg，在化疗前 1 小时内口服。稀释后室温下可以保存 2 小时。老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。预防或治疗手术后恶心和/或呕吐成人：外科手术麻醉停止前约 15 分钟（预防）或刚出现恶心、呕吐时（治疗）静注单剂量甲磺酸多拉司琼注射液 12.5 mg。儿童患者：外科手术麻醉停止 15 分钟或刚出现恶心、呕吐时，2-16 岁儿童静注单剂量甲磺酸多拉司琼注射液 0.35 mg/kg，最大量不超过 12.5 mg。2 岁以下儿童用药的安全性和疗效尚未确立。甲磺酸多拉司琼注射液与苹果汁或苹果-葡萄汁混合后可用于儿童患者口服，2-16 岁儿童患者推荐口服剂量是 1.2 mg/kg，最大量不超过 100 mg，在术前 2 小时内口服。稀释后室温下可以保存 2 小时。老年患者、肾功能衰竭患者或肝功能障碍患者：无需调整剂量。

国外在 108 例 2-17 岁接受催吐性化疗或全身麻醉手术患儿中进行了 4 项开放非对照药代动力学研究，静脉注射甲磺酸多拉司琼注射液 0.6、1.2、1.8 和 2.4 mg/kg，口服剂量 0.6、1.2 和 1.8 mg/kg。所有患儿对甲磺酸多拉司琼注射液有很好的耐受性，接受肿瘤化疗患儿的效果与成人一致。没有用于儿童术后恶心和呕吐的有效性研究资料。尚无 2 岁以下患儿使用本品的经验。

2265 例成年患者接受甲磺酸多拉司琼注射液治疗的临床对照试验，甲磺酸多拉司琼注射液 1.8 mg/kg 的总不良事件发生率与昂丹司琼或格拉司琼相近。患者同时接受化疗，主要是高剂量（ ≥ 50 mg/m2）顺铂化疗。表 1. 化疗诱发的恶心和呕吐研究中患者出现的不良事件（ ≥ 2%）注：*包括 SGOT、SGPT 升高。

2550 例成年患者预防或治疗术后恶心和呕吐的临床对照试验，甲磺酸多拉司琼注射液 12.5 mg 剂量组的头痛、头晕发生率高于安慰剂组，其它不良事件发生率相近。表 2. 术后恶心和呕吐研究中患者出现的不良事件（ ≥ 2%）接受肿瘤化疗或外科手术的成年患者口服或静注甲磺酸多拉司琼注射液的临床研究中，出现以下与治疗有关或因果关系不明的少见的不良事件：心血管：低血压、偶有水肿、外周性水肿。亦偶有出现与安慰剂和/或阳性对照药物相似频率的不良事件：不典型莫氏 I 型房室传导阻滞（Mobitz I AV block）、胸痛、直立性低血压、心肌局部缺血、晕厥、严重心动过缓、心悸。此外，治疗中可突然出现无症状的频率低于阳性对照药物或安慰剂的心电图改变。心动过缓、心动过速、T 波改变、ST-T 波改变、窦性心率不齐、期外收缩（APCs 或 VPCs）、小 R 波、束支传导阻滞（左和右）、结性心律失常、U 波改变、心房扑动/纤维性颤动。此外有报道静脉注射后即刻或不久出现严重低血压、心动过缓和晕厥。皮肤：皮疹，多汗。胃肠道系统：便秘、消化不良、腹痛、厌食、罕见胰腺炎。听觉、味觉和视觉：味觉反常，视觉异常；罕见耳鸣，畏光。血液学：罕见血尿，鼻衄，凝血酶原时间延长，PTT 延长，贫血，紫癜/血肿，血小板减少。过敏：罕见过敏性反应，颜面浮肿，荨麻疹。肝胆系统：临床试验中低于 1% 接受甲磺酸多拉司琼患者出现 AST（SGOT）和/或 ALT（SGPT）值暂时性升高，升高值与治疗剂量、疗程无关，也没有伴随肝病症状。接受阳性对照药品的患者亦出现相似的肝酶升高。罕见高胆红素血、GGT 增高。代谢与营养：罕见碱性磷酸酶升高。肌肉与骨骼：罕见肌痛，关节痛。神经系统：脸红，眩晕，感觉异常，震颤，罕见共济失调，抽搐。精神病学：激动，睡眠障碍，人格解体（一种综合症）；罕见精神错乱，焦虑，异常做梦。呼吸系统：罕见呼吸困难，支气管痉挛。尿路系统：罕见排尿困难、多尿、急性肾功能衰竭。心外血管：静脉注射部位疼痛或烧灼感；罕见外周局部缺血，血栓静脉炎/静脉炎。

已知对本品过敏的患者禁用。

已经或可能发展为心脏传导间期尤其是 QTc 间期延长的患者应慎用：包括低血钾或低血镁患者、服用后可能引起电解质异常的利尿药患者、先天性 QT 综合征患者、服用抗心律失常药物或可导致 QT 延长的其它药物的患者和高剂量蒽环类抗生素治疗累积的患者。本品可能引起心电图间期的变化（PR、QTc、JT 延长，QRS 波增宽），变化的幅度和频率与活性代谢物的血中浓度有关，这些变化随血药浓度降低而有自限性。有些患者的间期延长达 24 小时或更长，间期延长可导致包括心脏传导阻滞或心律失常的心血管后果（罕见报道）。有报道，1 例接受本品 200 mg 预防术后恶心和呕吐的 61 岁女性患者，术中心律监护发现心脏传导异常（完全性心脏传导阻滞），该患者同时还服用了维拉帕米；1 例接受安慰剂的病人也出现完全性心脏传导阻滞类似事件；1 例 66 岁 IV 期非霍杰金氏淋巴瘤男性患者，接受本品 1.8 mg/kg（119 mg）静注后 6 小时突然死亡，该患者存在其他潜在危险因素包括大量接触阿霉素和环磷酰胺。接受过其它选择性 5-HT3受体拮抗剂的患者有交叉过敏反应的报道，但应用甲磺酸多拉司琼没有发现此类反应。

甲磺酸多拉司琼及其活性代谢物氢化多拉司琼（MDL-74156）是选择性的 5-HT3受体拮抗剂，而对其它已知的 5-HT 受体没有作用，与多巴胺受体亲和性低。一般认为化疗药物引起小肠嗜铬细胞释放 5-羟色胺，5-羟色胺激活位于迷走传出神经上的 5-HT3受体引起呕吐反射，从而产生恶心和呕吐。本品作用机制是通过拮抗外周迷走神经末梢和中枢催吐化学感受区 5-HT3受体，从而抑制恶心、呕吐的发生。在健康受试者和对照临床试验中观察到甲磺酸多拉司琼可引起急性的、通常是可逆的的心电图改变（PR 和 QTc 延长；QRS 增宽），多拉司琼的活性代谢物可阻断钠离子通道，与阻断 5-HT3受体无关。QTc 延长主要是由于 QRS 波增宽，多拉司琼可同时延长去极化和复极化时间（后者程度更轻）。ECG 改变的频率和幅度随剂量增加而增加（与氢化多拉司琼血浆峰浓度有关而与母体化合物无关）。ECG 间期延长通常在 6-8 小时回到基线，但有些患者可持续 24 小时。多拉司琼对血压影响轻微或无影响。在健康受试者中（N = 64），甲磺酸多拉司琼单次静脉注射达 5 mg/kg 不会影响瞳孔大小或产生有意义的脑电图改变。精神神经系统检查显示甲磺酸多拉司琼也不会改变情绪或注意力。每日多次给药对结肠转运无影响。对血浆催乳素浓度也无影响。

甲磺酸多拉司琼静脉注射后，迅速被消除（t1/2＜10 min），并完全代谢为氢化多拉司琼。多拉司琼还原为氢化多拉司琼是一种普遍存在的碳酰还原酶介导的。细胞色素 P-450（CYP）2D6 主要介导氢化多拉司琼的羟基化作用，而 CYP3A 和黄素单加氧酶两者介导氢化多拉司琼的 N-氧化作用。给药量的 53.0% 以氢化多拉司琼原型在尿中排泄，其它尿代谢物是羟基化葡糖苷酸和 N-氧化物。24 名成人静注后，氢化多拉司琼迅速地在血浆中出现，静注后约 0.6 小时达血峰浓度，平均消除半衰期约为 7.3 小时（变异系数 CV＝24%），表观清除率为 9.4 mL/min/kg（CV＝28%）。氢化多拉司琼代谢后（主要为葡萄苷酸化和羟基化），由多种途径（包括肾脏）消除，氢化多拉司琼在静注 50-200 mg 范围内显示线性药代动力学，与输注速率无关，剂量低于 50 mg 没有研究。给药量的 2/3 出现在尿中，1/3 出现在粪便中。氢化多拉司琼在成人体内广泛分布，平均表观分布容积为 5.8L/kg（CV＝25%，24 名受试者）。氢化多拉司琼血浆蛋白结合率为 69%-77%。14C 示踪多拉司琼研究中，放射性物在血细胞的分布不广泛，氢化多拉司琼与α1-酸性糖蛋白结合率约 50%。氢化多拉司琼在男性和女性的药代动力学都是线性的而且相似。特定患者静注甲磺酸多拉司琼注射液后，成人健康受试者和接受化疗的成人肿瘤患者的药代动力学相似。儿童和青少年患者的氢化多拉司琼表观清除率是成人的 1.4-2 倍。成人肿瘤患者氢化多拉司琼的表观清除率不受年龄的影响。静脉注射后，严重肝功能损伤患者氢化多拉司琼表观清除率保持不变。而严重肾功能损伤患者降低 47%。老年人或肝肾功能障碍患者不必调整剂量。表 5. 不同人群静注甲磺酸多拉司琼注射液后氢化多拉司琼的药代动力学参数（平均值）注：CLapp：表观清除率 t1/2：终末消除半衰期 （%）：变异系数 %a：总体药代结果b：成人（18 mg/kg，n = 8）c：青年（18 mg/kgn = 7）d：儿童（1.8 mg/kg，n = 5）肿瘤患儿（3-11 岁 25 例、12-17 岁 21 例）单剂量静注 0.6、1.2、1.8 和 2.4 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液的药代动力学研究，年幼组的表观清除率最高， t1/2最短。3-11 岁组和 12-17 岁组都静注 0.6-2.4 mg/kg 剂量，平均表观清除率分别比健康成人相同剂量的高 2 倍和 1.3 倍。2/3 肿瘤患儿（3-11 岁 19 例、12-17 岁 13 例）口服 0.6、1.2 和 1.8 mg/kg 苹果汁或苹果-葡萄汁稀释的甲磺酸多拉司琼注射液，年幼组表观清除率是健康成人的 3 倍，年长组表观清除率是健康成人的 1.8 倍。儿科患者最大血药浓度是健康成人的 0.6-0.7 倍。18 例进行全身麻醉手术和静注单剂量 1.2 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液的 2-12 岁患儿，氢化多拉司琼的平均表观清除率和 t1/2β分别比健康成人相同剂量的高 40% 和短 36%。12 例 2-12 岁儿童患者口服用苹果汁或苹果-葡萄汁稀释的甲磺酸多拉司琼注射液 12 mg/kg 后，平均表观清除率和 t1/28 分别比健康成人相同剂量的高 34% 和短 21%。2 岁以下没有进行药代动力学研究。

预防肿瘤化疗诱发的恶心和呕吐静脉给予甲磺酸多拉司琼注射液 1.8 mg/kg 预防恶心呕吐的效果与其他选择性 5-HT3受体拮抗剂相似，以完全应答率（无催吐发作和复苏用药）判断疗效，比胃复安更有效。顺铂化疗一项随机双盲临床试验，226 例（男 160 例，女 66 例）接受 ≥ 80 mg/m2顺铂化疗的成人肿瘤患者，单次静脉注射 1.8 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液预防化疗后恶心和呕吐的疗效明显高于胃复安（静脉推注 3 mg/kg，再以 0.5 mg/kg/h 滴注 8 h）。表 3. 对顺铂（ ≥ 80 mg/m2）化疗后恶心和呕吐的预防作用注：* 静脉推注 3 mg/kg，再以 0.5 mg/kg/h 滴注 8 h。第二项随机双盲临床试验，609 例（男 377 例，女 232 例）接受 ≥ 70 mg/m2顺铂化疗的成人肿瘤患者，单次静脉注射 1.8 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液预防恶心呕吐的疗效与昂丹司琼（单次静脉注射 32 mg）的效果相当。表 4. 对顺铂（ ≥ 70 mg/m2）化疗后恶心和呕吐的预防作用注：* 包括 12 例接受 3 次 0.15 mg/kg 昂丹司琼静脉给药患者。另一项随机双盲临床试验，474 例（男 315 例，女 159 例）接受 ≥ 80 mg/m2顺铂化疗的成年肿瘤患者，单次静脉注射 1. 8 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液预防恶心呕吐的疗效与格拉司琼（单次静脉注射 3 mg）的效果相当。环磷酰胺化疗309 例（男 96 例，女 213 例）接受中度致吐性化疗方案如环磷酰胺化疗的患者，单次静脉注射 1.8 mg/kg 甲磺酸多拉司琼注射液预防恶心呕吐的效果与胃复安（先静脉注射 2 mg 后 3 mg/kg 静滴 8 h）的效果相当，完全应答率分别为 63% 和 52%（p = 0.12）。预防手术后恶心和呕吐全身静脉复合麻醉（短效巴比妥类、N2O、麻醉药和止痛药 骨骼肌松弛剂）终止前约 15 分钟，静脉注射 12.5 mg 甲磺酸多拉司琼注射液预防术后恶心和呕吐的效果明显高于安慰剂，高剂量未能增加疗效。635 例腹腔镜手术患者静脉注射 12.5、25、50 和 100 mg 甲磺酸多拉司琼注射液或安慰剂的对照试验，12.5 mg 剂量组的完全应答率在统计学上明显高于安慰剂组（p = 0003），完全应答率分别为 50% 和 31%。1030 例（女 722 例，男 308 例）外科病人静脉注射 12.5、 25、50 和 100 mg 甲磺酸多拉司琼注射液或安慰剂的临床对照试验，女性病人，12.5 mg 剂量组的完全应答率（50%）在统计学上明显高于安慰剂组（40%）。但男性病人没有统计学差异。治疗手术后恶心和/或呕吐随机双盲对照临床试验，接受全身静脉复合麻醉手术且给予早期术后恶心或呕吐需要止吐治疗的 124 例男性和 833 例女性患者，静脉注射 12.5、25、50 和 100 mg 甲磺酸多拉司琼注射液或安慰剂，12.5 mg 组的完全应答率在统计学上明显优于安慰剂组，高剂量未见明显增加效果。

致癌性、致突变性、生殖毒性：24 个月小鼠致癌性研究，雄性小鼠 ≥ 150 mg/kg/天，肝细胞腺瘤合并肝癌的发生率显著增高（p＜0.001）。小鼠口服甲磺酸多拉司琼 75、150 或 300 mg/kg/天（225、450 或 900 mg/m2/天），是体重 50 kg，体表面积 1.46m2的成人临床推荐剂量（iv. 66.6 mg/m2）的 3.4、6.8 和 13.5 倍。雄性小鼠 75 mg/kg/天和雌性小鼠 ≤ 300 mg/kg/天剂量，没有观察到肝肿瘤增加。24 个月大鼠致癌性研究，雄性大鼠口服甲磺酸多拉司琼 ≤ 150 mg/kg/天（900 mg/m2/天，成人推荐剂量的 13.5 倍）和雌性大鼠口服 300 mg/kg/天（1800 mg/m2/天，成人推荐剂量的 24 倍），均没有产生肿瘤。甲磺酸多拉司琼在 Ames 试验、大鼠淋巴细胞染色体畸变试验、中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、大鼠肝细胞非常规 DNA 合成试验和小鼠微核试验中没有出现遗传毒性。雌性大鼠口服甲磺酸多拉司琼 ≤ 100 mg/kg/天（600 mg/m2/天，成人推荐剂量的 9 倍）和雄性大鼠 ≤ 400 mg/kg/天（2400 mg/m2/天，成人推荐剂量的 36 倍），对生育力和生殖能力没有影响。致畸作用妊娠大鼠静注 ≤ 60 mg/kg/天（成人推荐剂量的 5.4 倍）和妊娠兔静注 ≤ 20 mg/kg/天（成人推荐剂量的 3.2 倍）的致畸研究，未发现甲磺酸多拉司琼对大鼠生育力或胎儿有损伤的迹象。然而对孕妇尚没有充分、良好的对照研究。因为动物的生殖研究不能完全准确预测人类的反应，故孕妇应在确实需要时才使用本品。

辽宁海思科制药有限公司

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