甲磺酸普雷福韦片

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甲磺酸普雷福韦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警告：肝炎的急性加重、肾毒性、HIV 耐药、乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大。在停止乙型肝炎治疗的患者中， 已有报告发生肝炎的急性加重。 所以患者停止治疗时必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。本品为阿德福韦的前药，文献提示在 本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中， 长期使用阿德福韦酯可能引起肾功能损害。 所有患者在治疗过程中都要监测肾功能和血磷， 并可能需要调整给药间隔时间， 对于有发生肾功能不全危险因素或有肾功能不全病史的患者，建议提高监测频率。在有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染但未被诊断或未予治疗的慢性乙型肝炎病人中，采用具抗HIV活性的抗乙型肝炎治疗，可能使HIV产生耐药性。在单独使用核苷类似物或与其他抗逆转录病毒药物联合使用治疗时，曾有发生乳酸性酸中毒及伴肝脏脂肪变性的严重肝肿大的报告，并包括致死病例。

通用名称：甲磺酸普雷福韦片商品名称：新舒沐英文名称：Pradefovir Mesylate Tablets汉语拼音：Jiahuangsuan Puleifuwei Pian

本品活性成份为甲磺酸普雷福韦。化学名称：（2R,4S）-2-{[2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）乙氧基]甲基}-4-（3-氯苯基）-1,3,2λ5-二氧磷杂环己-2-酮甲磺酸盐

2NNNNNH2O P OO ClO，CH3SO3H

分子式：C17H19ClN5O4P·CH3SO3H分子量：519.90辅料：微晶纤维素胶态二氧化硅共处理物、预胶化淀粉、二氧化硅、硬脂酸、薄膜包衣预混剂（胃溶型） 。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品适用于治疗成人慢性乙型肝炎。

45mg（按 C17H19ClN5O4P 计）

每日一次，每次一片（45mg） ，口服，不受食物影响。本品应当在具备慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用。特殊人群的剂量调整肾功能损害轻度肾损害（肌酐清除率≥50 ml/min）的成人患者，可无需调整甲磺酸普雷福韦片剂量。尚无肌酐清除率<50ml/min 患者使用本品的安全性和有效性数据。肝功能损害轻度肝功能损害（Child-Pugh A 级）的成人患者，可无需调整甲磺酸普雷福韦片剂量。尚无中重度肝功能损害（Child-Pugh B 、C 级）患者使用本品的安全性和有效性数据。

本品治疗 48 周的国内临床试验研究结果表明，甲磺酸普雷福韦片发生率≥5%的不良反应详见表 1。3表 1：甲磺酸普雷福韦片 III 期研究常见（≥5%）不良反应（0-48 周）甲磺酸普雷福韦片（N=606）TDF（N=302）系统器官分类首选术语 例数（%） 例数（%）各类检查 66（10.9%） 148（49.0%）血肌酸磷酸激酶 MB 升高 12（2.0%） 137（45.4%）天门冬氨酸氨基转移酶升高 51（8.4%） 16（5.3%）丙氨酸氨基转移酶升高 47（7.8%） 19（6.3%）试验观察到的甲磺酸普雷福韦片 3 级及以上不良反应详见（发生率<1%）。表 2：甲磺酸普雷福韦片 III 期研究 3 级及以上不良反应（0-48 周）肝脏相关不良事件与药物相关的肝脏相关不良事件主要表现为实验室检查肝功能指标的异常，甲磺酸普雷福韦片（N=606）TDF（N=302）系统器官分类首选术语 例数（%） 例数（%）合计 3（0.5%） 2（0.7%）各类检查 2（0.3%） 1（0.3%）丙氨酸氨基转移酶升高 2（0.3%） 1（0.3%）天门冬氨酸氨基转移酶升高 1（0.2%） 1（0.3%）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 1（0.2%） 0（0）肌筋膜炎 1（0.2%） 0（0）眼器官疾病 0（0） 1（0.3%）脉络膜视网膜病变 0（0） 1（0.3%）甲磺酸普雷福韦片（N=606）TDF（N=302）系统器官分类首选术语 例数（%） 例数（%）合计 3（0.5%） 2（0.7%）各类检查 2（0.3%） 1（0.3%）丙氨酸氨基转移酶升高 2（0.3%） 1（0.3%）天门冬氨酸氨基转移酶升高 1（0.2%） 1（0.3%）各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 1（0.2%） 0（0）肌筋膜炎 1（0.2%） 0（0）眼器官疾病 0（0） 1（0.3%）脉络膜视网膜病变 0（0） 1（0.3%）4大多数发生在用药后 4-8 周，并伴随血清 HBV DNA 显著下降，继续抗病毒治疗后，肝功能指标可自行恢复，详见表 2。表 2 ：甲磺酸普雷福韦片 III 期临床研究中与药物相关的肝脏相关不良事件（0-48 周）甲磺酸普雷福韦片（N=606）TDF（N=302）系统器官分类首选术语 例数（%） 例数（%）肝脏相关不良事件 68（11.2%） 22（7.3%）天门冬氨酸氨基转移酶升高 51（8.4%） 16（5.3%）丙氨酸氨基转移酶升高 47（7.8%） 19（6.3%）γ-谷氨酰转移酶升高 19（3.1%） 3（1.0%）转氨酶升高 3（0.5%） 0（0）肝功能异常 2（0.3%） 0（0）肾脏相关不良事件与药物相关的肾脏相关不良事件发生情况详见表 4（发生率<5%）。表 3 ：甲磺酸普雷福韦片 III 期临床研究中与药物相关的肾脏相关不良事件（0-48 周）甲磺酸普雷福韦片（N=606）TDF（N=302）系统器官分类首选术语 例数（%） 例数（%）肾相关不良事件 72（11.9%） 42（13.9%）尿路感染 22（3.6%） 10（3.3%）胱抑素C升高 12（2.0%） 6（2.0%）尿蛋白检出 12（2.0%） 5（1.7%）血肌酐升高 11（1.8%） 8（2.6%）肾小球滤过率降低 8（1.3%） 5（1.7%）尿红细胞阳性 5（0.8%） 2（0.7%）尿白蛋白阳性 4（0.7%） 3（1.0%）血尿素升高 3（0.5%） 2（0.7%）血尿症 3（0.5%） 1（0.3%）蛋白尿 2（0.3%） 0（0）肾肌酐清除率降低 1（0.2%） 2（0.7%）β2 微球蛋白升高 1（0.2%） 1（0.3%）尿 β2 微球蛋白升高 1（0.2%） 0（0）骨相关不良事件与药物相关骨骼相关不良事件详见表 4（发生率＜5%）。5表 4 ：甲磺酸普雷福韦片 III 期临床研究中与药物相关的骨相关不良事件（0-48 周）甲磺酸普雷福韦片（N=606）TDF（N=302）系统器官分类首选术语 例数（%） 例数（%）骨相关不良事件 55（9.1%） 28（9.3%）低磷酸血症 16（2.6%） 7（2.3%）血磷降低 15（2.5%） 3（1.0%）骨密度降低 10（1.7%） 7（2.3%）骨质疏松症 7（1.2%） 3（1.0%）低钙血症 3（0.5%） 3（1.0%）骨质减少 3（0.5%） 3（1.0%）骨骼肌肉疼痛 2（0.3%） 2（0.7%）血钙降低 1（0.2%） 1（0.3%）钙离子减少 1（0.2%） 0（0）骨痛 1（0.2%） 0（0）血脂相关不良事件与药物相关的血脂相关不良事件详见表 6（发生率<1%）。表 5 ：甲磺酸普雷福韦片 III 期临床研究中与药物相关的血脂相关不良事件（0-48 周）甲磺酸普雷福韦片（N=606）TDF（N=302）系统器官分类首选术语 例数（%） 例数（%）血脂相关不良事件 4（0.7%） 1（0.3%）高甘油三酯血症 2（0.3%） 0（0）高胆固醇血症 1（0.2%） 0（0）血甘油三酯升高 1（0.2%） 0（0）血脂异常 0（0） 1（0.3%）

禁用于对本品活性成份或任何一种辅料过敏的患者。

1.肝炎恶化停止治疗后突发已有报告指出， 停止乙型肝炎治疗的患者出现了肝炎急性加重的情况 （通常与血浆中 HBV DNA 水平升高相关） 。 大部分病例属于自限型， 但严重加重的情况 （包括致命性结局） 可能在停止乙型肝炎治疗之后出现。 应在停止乙型肝炎治6疗至少 6 个月内，通过临床和实验室随访定期进行肝功能监测。如果合适，可能需要恢复乙型肝炎治疗。在进展期肝病或肝硬化患者中， 不建议停止治疗， 因为治疗后肝炎加重可能导致肝功能失代偿。 在失代偿期肝病患者中， 肝炎突发尤其严重， 有时甚至致命。治疗期间突发慢性乙型肝炎自发性加 重相对较为常见，特点是血清丙氨酸氨基转移酶(ALT) 短暂增加。开始抗病毒治疗后，一些患者的血清 ALT 可能有所增加。在代偿性肝病患者中，此类血清 ALT 增加通常不伴有血清胆红素浓度增加或肝功能失代偿。肝硬化患者在肝炎恶化后出现肝功能失代偿的风险可能更高，因此，应在治疗期间加以严密监测肝功能。2.HBV 传播必须告知患者，甲磺酸普雷福韦片不能预防 HBV 传播（如性接触或血液污染等方式） ，必须采取适当预防措施。3.失代偿性肝病患者对于患有失代偿性肝病以及 Child Pugh Turcotte (CPT) 评分> 9（即 C 级）的 HBV 感染患者， 尚无本品安全性和疗效方面的数据。 这些患者出现严重肝脏或肾脏不良反应的风险可能更高。 因此， 应严密监测此患者人群的肝脏和肾脏各项指标和参数。4.乳酸性酸中毒/严重脂肪性肝肿大单独使用核苷类似物 （包括富马酸替诺福韦酯或其他替诺福韦前体药物） 治疗或联用其它抗逆转录病毒药物治疗时， 曾有发生乳酸性酸中毒和严重脂肪性肝肿大的报告， 包括出现致死病例。 任何患者的临床或实验室结果如果提示有乳酸性酸中毒或显著的肝毒性 （可能包括肝肿大和脂肪变性， 即便转氨酶没有显著升高） ，应当暂停富马酸丙酚替诺福韦片治疗。5.乙肝病毒耐药不建议在已对阿德福韦酯治疗耐药的患者群体中给予本品进行抗病毒治疗。本品尚无治疗 48 周以上的长期耐药数据，在接受本品治疗时应加强病毒耐药学监测，必要时应调整抗病毒药物进行治疗。6.肝功能损害7本品主要聚集与肝脏。临床试验中观察到部分患者在接受治疗后出现转氨酶升高。目前尚缺乏本品 48 周以上长期治疗时引起肝毒性的相关安全性数据，长期治疗时可能出现肝毒性风险，应在治疗期间密切监测肝功能。7.肾功能损害本品为阿德福韦的前药， 文献提示在本身有肾功能不全危险因素或有基础肾功能不全的患者中， 长期使用阿德福韦酯可能引起肾功能损害。肾毒性是阿德福韦治疗的剂量限制性毒性，特别是 HIV 感染患者（每日 60 和 120mg）和慢性乙型肝炎患者（每日 30mg）较高用药剂量时，肾毒性的特征为迟发性血清肌酐逐渐升高和血清磷降低。 长期服用阿德福韦可能导致迟发性肾毒性。 在本身有肾损害危险因素、基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、 氨基糖甙类、 万古霉素和非甾体抗炎药） 的患者， 尤易引起肾功能损害。所有患者在治疗过程中都要监测肾功能和血磷，并可能需要调整给药间隔时间，对于有发生肾功能不全危险因素或有肾功能不全病史的患者，建议提高监测频率。对治疗中出现肾毒性的患者，在停止治疗前应该仔细地评估甲磺酸普雷福韦治疗的风险和受益。轻度肾损害（肌酐清除率≥50 ml/min）的成人患者，可无需调整甲磺酸普雷福韦片剂量。尚无肌酐清除率<50ml/min患者使用本品的安全性和有效性数据。不推荐用于肌酐清除率<50ml/min的肾损害患者。目前尚缺乏本品48周以上长期治疗时引起肾脏毒性的相关安全性数据，长期治疗时可能出现肾毒性风险，应在治疗期间密切监测肾功能。8.合并感染 HBV 和丙型肝炎或丁型肝炎病毒的患者尚无关于富马酸丙酚替诺福韦片在合并感染丙型肝炎或丁型肝炎病毒患者中的安全性和疗效的数据。应遵循关于丙型肝炎治疗的联合用药指南。9.乙型肝炎和 HIV 合并感染在有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染但未被诊断或未予治疗的慢性乙型肝炎病人中，采用可能具抗 HIV 活性的抗乙型肝炎治疗，可能使 HIV 产生耐药性。由于存在出现 HIV 耐药性的风险，本品不能用于 HIV-1 感染的治疗。尚未确定本品在合并感染 HIV-1 和 HBV 的患者中的安全性和疗效。在开始治疗前，应为所有 HBV 感染患者进行 HIV 抗体检测，如果为阳性，应使用为合并感染8HIV-1 的患者推荐的相应抗逆转录病毒联合方案。10.与其他药品合用本品不应与含富马酸丙酚替诺福韦、 富马酸替诺福韦二吡呋酯或阿德福韦的产品合用。11.对驾驶及操作机械能力的影响尚无甲磺酸普雷福韦片对驾驶和操作机械能力影响的数据。 甲磺酸普雷福韦片治疗期间有头晕报告，建议患者在服用本品期间应谨慎驾驶或操作机械。

妊娠本品尚未进行相关研究，对胎儿可能的毒性目前尚不明确。妊娠期间不应使用本品。 育龄期妇女在服用本品期间， 须告知用药风险， 同时采取有效的避孕措施。哺乳尚不清楚普雷福韦是否会分泌到人乳汁中，以及其对新生儿或婴儿的影响。无法排除对哺乳期新生儿或婴儿的风险。哺乳期间不应使用本品。生育目前尚无本品对于生育能力影响的相关数据。

目前尚无 18 岁以下患者使用本品的安全性和有效性数据。

目前尚无 65 岁以上患者使用本品的安全性和有效性数据。

体外研究显示，甲磺酸普雷福韦片通过 CYP3A4 酶进行代谢转化释放其活性代谢产物，对 CYP 酶无抑制或诱导作用。甲磺酸普雷福韦极可能是 P-糖蛋白（P-gp）的底物，不是 BCRP 的底物。临床考察了 CYP3A4 强抑制剂酮康唑（也是 P-gp 抑制剂） 、CYP3A4 弱抑制剂红霉素、CYP3A4 强诱导剂利福平（也是 P-gp 诱导剂）与甲磺酸普雷福韦片的药物药物相互作用。本品与酮康唑联合给药分别使普雷福韦的 AUC 和 Cmax 增加了 348%和9250%，并使 PMEA 的 AUC 和 Cmax 降低了 84.8%和 92.4%。本品与红霉素联合给药使普雷福韦的 AUC 和 Cmax 增加了大约 285%和253%，PMEA 的 AUC 和 Cmax 降低了 22.7%和 25.3%。本品与利福平联合给药分别使普雷福韦的 AUC 和 Cmax 降低了 84.7%和75.9%，并且分别使 PMEA 的 AUC 和 Cmax 增加了 52%和 224%。使用本品期间应避免与 CYP3A4 或 P-gp 强效或弱效抑制作用的药物（如酮康唑、红霉素、伊曲康唑等）联合使用；应避免与 CYP3A4 或 P-gp 强效诱导作用的药物（如利福平、苯妥英钠等）联合使用。食物如西柚（葡萄柚）汁、番木瓜、石榴、台湾杨桃（星果） 、柚子等，含有可以抑制 CYP3A4 酶的成分，在使用本品期间不宜食用。

尚无本品过量用药后出现特殊症状和体征的报告及相关临床治疗经验。 若发生药物过量，应对患者进行密切监测，在医生指导下给予适当的对症治疗。

药效学国外开展的研究 200301 和研究 RNA200103-104 评估了本品 5mg、10mg、20mg、30mg、60mg/日和安慰剂在慢乙肝患者中的药代动力学/药效动力学研究，结果显示随着剂量的增加，PMEA 的血浆暴露量增加。在治疗 28 天的时间内，本品 5mg 剂量组即观察到对 HBV DNA病毒的抑制， 本品各个剂量组均见到HBVDNA 显著下降。国内开展的 XAXT-2014-001 在给药 28 天的研究中，给药后 8 天即观察到HBV DNA 的下降，本品各剂量组（30mg、60mg、75mg、90mg、120mg/日）降低 HBV DNA 的幅度显著高于安慰剂组。 除30mg 组外， 其他剂量组 （60-120mg/日）的 HBV DNA 相对基线差值的平均值与 TDF 300mg 组相当。国内开展的 II 期临床试验， 以TDF 为对照， 进一步探索本品在给药剂量30、45、60 和 75mg/日的研究。治疗周期 24 周，血清 HBV DNA 对数值较基线的变化值，本品 30mg/日、45mg/日、60mg/日、75mg/日和 TDF 300mg/日分别为 5.22±1.24、5.09±1.62、5.08±1.26、5.01±1.62 和 4.79±1.60 Log 10 IU/ml，组间差异无统计学意义（P 值为 0.6912） 。其它各时间点血清HBV DNA 对数值（Log1010IU/ml）较基线的变化值组间差异亦均无统计学意义（P 值大于 0.05）。药代动力学在中国人群健康受试者和慢乙肝患者中评估了本品的药代动力学， 这些人群中的药代动力学特征相似。吸收单次口服本品 10-120mg， 其能迅速吸收， 血浆中普雷福韦的达峰时间在0.5-0.7 小时，活性代谢产物 PMEA 的达峰时间为 1 小时左右。连续多次给药后， 普雷福韦及 PMEA 在给药后第 8 天均能达到稳态，达稳态后，本品 30-120mg 剂量组间稳态时 Tmax 与单次给药时相似，普雷福韦和活性代谢产物 PMEA 几乎无蓄积。食物对本品的吸收几乎无影响。分布体外试验显示甲磺酸普雷福韦与人的血浆蛋白结合率为 41%。 动物体内组织分布研究显示， 口服本品后，普雷福韦和活性代谢产物 PMEA 优先分布于肝脏，具有高度的特异性。代谢本品口服后，经 CYP3A4 酶代谢转化为 PMEA。连续使用 12 周或 24 周后，普雷福韦和活性代谢产物 PMEA 几乎无蓄积。消除本品口服后，肾脏和粪便回收率相似，通过尿液排泄的放射活性剂量约占43%，通过粪便排泄的放射活性剂量约占 53%。在尿液中有不足 4%的普雷福韦片剂量以 PMEA 代谢产物的形式排泄。在中国人群中，本品尿液中普雷福韦的累积排泄率在 4%-14%，肾清除率约为 26.0558-54.1684 L/h。单次口服本品 10-120mg， 血浆中普雷福韦的平均消除半衰期为2-6 小时； 活性代谢产物PMEA 的平均消除半衰期为 9-33 小时。特殊人群的药代动力学儿童：儿童（小于 18 岁）没有进行药代动力学研究。老年人：老年人（大于 65 岁）没有进行药代动力学研究。肝功能损害：在已开展的临床研究中，尚无重度肝功能损害患者服用本品的临床试验数据。未对肝功能损害患者进行独立的药代动力学研究。11肾功能损害： 在已开展的临床研究中， 尚无重度肾功能损害患者服用本品的临床试验数据。未对肾功能损害患者进行独立的药代动力学研究。

甲磺酸普雷福韦片在国内开展的一项大样本、随机、双盲、以 TDF 为阳性药对照的非劣效试验， 评估本品45mg/日与 TDF 300mg/日治疗 HBeAg 阳性或阴性慢性乙型肝炎患者的安全性和有效性，试验共入组患者 912 例，按照 2：1 的比例随机分配接受本品或 TDF 治疗。试验主要疗效终点是 48 周时完全病毒抑制率（HBV DNA 低于 29IU/ml），同时从不同的检测下限水平上分析， 无论是HBeAg 阳性还是 HBeAg 阴性人群，本品 45mg/日疗效均非劣效于 TDF 300mg/日。在按乙肝治疗史、 基线HBV DNA病毒载量水平、 治疗依从性、 是否肝硬化代偿、 年龄和性别的亚组分析中， 不同亚组的主要疗效指标在两组间趋势一致。次要疗效指标如 HBeAg 转阴或血清学转换、ALT 复常率、肝纤维化好转趋势均与 TDF 相当。表 7 ：甲磺酸普雷福韦 III 期研究有效性结果（用药 48 周时）（FAS 集）HBeAg 阳性患者 HBeAg 阴性患者

甲磺酸普雷福韦片（N=444）TDF（N=222）甲磺酸普雷福韦片（N=162）TDF（N=80）HBV DNA<20IU/ml 55.8% 55.9% 93.5% 93.3%HBV DNA<29IU/ml 59.5% 61.3% 92.6% 90.0%HBV DNA<69IU/ml 78.7% 75.1% 99.3% 98.7%HBeAg 转阴率 12.1% 12.7% - -HBeAg 血清学转换 7.4% 8.7% - -

肾功能测量指标变化肌酐清除率 （CrCl） ： 在用药48 周时后，HBeAg 阴性人群中， 普雷福韦组肌酐清除率 （CrCl， 使用Cockcroft-Gault 计算） 平均下降4.793±1.214ml/min，TDF组平均下降 6.255±1.728ml/min，普雷福韦组变化趋势好于 TDF 组，但两组间无统计学差异；HBeAg 阳性人群普雷福韦组 CrCl 平均下降 5.382±0.853ml/min，TDF 组平均下降 4.546±1.207ml/min，两组无统计学差异。内生肌酐清除率 （CCr） ： 试验组和对照组在基线时CCr 分别为 119.904±33.553µmol/L 和 117.770±28.368 µmol/L，组间比较均衡。与基线相比，两组用药后各12访视点 CCr 有不同程度降低，试验组第 48 周时 CCr 为 114.816±31.751 µmol/L，对照组第 48 周时 CCr 为 112.959±30.026 µmol/L。试验组肌酐清除率（CCr）大于对照组，组间差异无显著统计学差异。在 40 岁及以上的人群中，甲磺酸普雷福韦片和 TDF 在基线时肌酐清除率分别为 105.528±5.960 ml/min 和 108.217±25.051 ml/min，组间比较均衡。与基线相比，两组用药后各访视点肌酐清除率有不同程度降低，第 48 周时，甲磺酸普雷福韦片和 TDF 肌酐清除率分别为 100.851±26.417 ml/min、99.810±24.165 ml/min，两组无显著差异（P 值为 0.8003）。骨密度变化在基线髋部总体骨密度组间均衡， 试验组和对照组髋部骨密度在基线时分别为 0.955± 0.128和 0.950± 0.135 g/cm2，第48 周时分别为 0.962± 0.139和 0.939± 0.145g/cm2。 对照组骨丢失显著多于试验组 （P 值为 0.0294） 。 在基线腰椎总体骨密度组 间 均 衡 ， 试 验 组 和 对 照 组 腰 椎 骨 密 度 在 基 线 时 分 别 为1.057± 0.160 和1.064± 0.156 g/cm2，第 48 周时分别为 1.049± 0.165和 1.037± 0.154 g/cm2，两组比较无显著性差异（P= 0.1615）。

药理作用甲磺酸普雷福韦在体外药效试验中未见抗乙肝病毒活性。 甲磺酸普雷福韦在体内主要经 CYP3A4 代谢为活性代谢产物阿德福韦（PMEA），通过抑制 DNA聚合酶发挥抗乙肝病毒作用。毒理研究遗传毒性甲磺酸普雷福韦 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果为阴性。小鼠淋巴瘤细胞试验在代谢活化诱导条件下显现弱阳性反应，无活化诱导条件下为阴性。 在有和无代谢活化条件下，甲磺酸普雷福韦在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中诱导染色体畸变的作用不明确。生殖毒性生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠从交配前 4 周起经口给予甲磺酸普雷福韦 10、30 或 100mg/kg，共给药 7.5 周；雌性动物从交配前 2 周到妊娠第 7 天经口给予甲磺酸普雷福韦 100、300 或 600mg/kg。 雄性大鼠100mg/kg13剂量组可见精原细胞、 精母细胞和圆形精子细胞群耗竭， 以及长形精子细胞退化。雄性大鼠的 NOAEL 为 30mg/kg（以体表面积计， 约为人推荐剂量45mg/天的 6.5倍） ，雌性大鼠的NOAEL 为 600mg/kg（以体表面积计，约为人推荐剂量 45mg/天的 129 倍）。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，从妊娠第 6 天至第 17 天每天一次经口给予甲磺酸普雷福韦 100、500 或 2000mg/kg，2000mg/kg 剂量下未见明显母体毒性，胚胎-胎仔发育毒性包括胎仔重量降低、 半肢畸形、 肝门闭锁、 尾巴缺失、 心脏室间隔缺损、 肺动脉干闭锁、 肋骨融合、 睾丸未降、 脑室扩张、 无名动脉缺如、骨化延迟，大鼠胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 500mg/kg（以体表面积计，约为人推荐剂量 45mg/天的 108 倍）。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，从妊娠第 6至 第 19 天每天一次经口给予甲磺酸普雷福韦 30、100 或 300mg/kg，300mg/kg剂量组可见母体毒性（摄食量减少、体重降低、死亡） ，各剂量组未见胚胎-胎仔发育毒性，兔胚胎-胎仔发育毒性的 NOAEL 为 100mg/kg（以体表面积计，约为人推荐剂量 45mg/天的 43 倍） 。大鼠围产期毒性试验中，雌鼠于妊娠第 6 天至分娩后第 21 天每日一次经口给予甲磺酸普雷福韦 100、300 或 1000 mg/kg/ 天。300、1000 mg/kg 剂量组可见母鼠肾脏肾小管扩张、 上皮细胞核增大等。300、1000 mg/kg 剂量组雄性 F1 代睾丸和附睾湿重及脏器系数降低；1000 mg/kg 组 F1 代哺乳期成活率降低，可见全身水肿、体重轻、发育迟缓，雌性 F1 代妊娠期活胎数降低、着床数降低，雄性F1 代认知记忆功能减弱。大鼠围产期毒性试验的 NOAEL 为 100mg/kg/天（以体表面积计，约为人推荐剂量 45mg/天的 21.5 倍） 。致癌性小鼠 24 个月致癌性试验中， 经口给予甲磺酸普雷福韦 20、100 或 200mg/kg（以体表面积计，分别约为人推荐剂量 45mg/天的 2.2、10.8、21.7 倍）。100 和200mg/kg 剂量组雄性小鼠阴茎/包皮可见鳞状细胞乳头状瘤、鳞状细胞癌，肠系膜淋巴结脉管系统可见血管肉瘤、血管瘤，均与给药相关。100 和 200 mg/kg/剂量组雌性小鼠可见单阴蒂腺鳞状细胞乳头状瘤，200mg/kg 剂量组雌性小鼠可见肝细胞癌、 子宫内膜癌、 血管系统和肠系膜淋巴结脉管系统血管肉瘤/血管瘤， 均与给药相关。大鼠 24 个月致癌性试验中， 雄性大鼠经口给予甲磺酸普雷福韦 3、10、30 或1490mg/kg（以体表面积计，分别约为人推荐剂量 45mg/天的 0.7、2.2、6.5、19.4倍），雌性大鼠经口给予甲磺酸普雷福韦 30、150、500 或 1500mg/kg/天（以体表面积计，分别约为人推荐剂量 45mg/天的 6.5、32.3、107.5、322.6 倍）。30 和90 mg/kg 剂量组雄性大鼠可见阴茎鳞状细胞乳头状瘤和鳞状细胞癌瘤，90mg/kg剂量组雄性大鼠肾脏可见肾脏肾小管腺瘤、肾小管癌，均与给药相关。

密闭，不超过 30℃保存。在原包装中保存，将瓶盖拧紧。请将本品放在儿童不能接触的地方。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶。30 片/瓶，1 瓶/盒。

18 个月

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