甲磺酸瑞厄替尼片

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甲磺酸瑞厄替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：甲磺酸瑞厄替尼片商品名称：圣瑞沙英文名称：Rilertinib Mesylate Tablets汉语拼音：Jiahuangsuan Ruietini Pian

本品活性成分为甲磺酸瑞厄替尼。化学名称：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯酰胺甲烷磺酸盐

分子式：C31H37N7O2·CH4SO3分子量：635.78辅料：微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为淡黄色至深黄色薄膜衣片，除去包衣后显类白色至淡黄色。

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具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

100 mg（按 C31H37N7O2 计）。

本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。在使用本品治疗前，首先需要明确 EGFR 突变状态。应采用经批准的检测方法确定存在 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变，或 EGFR T790M 突变（详见

）。剂量及给药方法本品推荐剂量为 200 mg ，每天一次口服使用，直至出现疾病进展或无法耐受的毒性。本品空腹或餐后服用均可。建议每天大致同一时间服用，整片吞服，并用一整杯水送服，不要咀嚼或压碎。如果漏服本品 1 次，若距离下次服药时间大于 12 小时，则应补服本品。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。如果需要减量，则剂量应减至 100 mg，每天一次。出现不良反应后的减量原则详见表 1。表 1 出现不良反应后甲磺酸瑞厄替尼的剂量调整建议不良反应 剂量调整肺脏 任何级别的间质性肺病 /非感染性肺炎永久停用本品。心脏 至少两次独立的心电图检测发现 校正的 QT（QTc）间期大于500 ms暂停本品最多 3 周*。 如果基线值>481 ms，3 周内 QTc 间期改善至基线水平，按 100 mg 恢复

第 3 页/共 16 页使用本品； 如果基线值≤481 ms ，3 周内 QTc 间

- 首次发生以 200 mg恢复使用本品；- 再次发生以 100 mg恢复使用本品。QTc 间期延长，且出现严重心律失常的症状或体征永久停用本品。无症状性 左心室射 血分数（LVEF）绝对值相对基线下降 >10%且绝对值<50%暂停本品最多 3 周*。 如果改善至基线 LVEF水平，恢复使用本品。 如果未改善至基线水平，永久停用本品。症状性充血性心力衰竭 永久停用本品。血 肌酸 磷酸激 酶（CK）正常值上限<CK 值≤5 倍正常值上限（≤2 级）如无明显肌肉症状#（≤2 级），可不调整剂量。5 倍正常值上限<CK 值≤10 倍正常值上限（3 级），无论是否伴有肌肉症状#暂停本品治疗最多 3 周*。如果 3 周内改

 首次发生以 200 mg恢复使用本品； 再次发生以 100 mg 恢复使用本品。CK 值>10 倍正常值上限（4 级），无论是否伴有肌肉症状#暂停本品治疗最多 3 周*。如果 3 周内改

 首次发生以 100 mg恢复使用本品； 再次发生永久停用本品。肌肉症状#（≥3 级），伴或不伴 CK 升高暂停本品治疗最多 3 周*。如果 3 周内肌

 首次发生以 200 mg恢复使用本品； 再次发生以 100 mg恢复使用本品。其它 3 级或以上不良反应 暂停本品治疗最多 3 周*。如果 3 周内改

 首次发生以 200 mg 恢复使用本品； 再次发生以 100 mg恢复使用本品。若 3 周内未改善至≤2 级，则终止本品治疗。任何时候，如对 100 mg 仍不耐受（出现≥3 级不良反应），则建议永久停用本品。注：以上所述级别均指按照美国癌症研究院-不良事件通用术语标准 5.0 版（NCI-CTCAE 5.0）进行的严重程度分级。*如果暂停本品超过 3 周，未达到恢复用药标准，则永久停用本品。#肌肉症状（包括但不限于）：肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力。

特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别和吸烟状态对剂量进行调整。肝功能损害

第 4 页/共 16 页轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。中重度肝功能损害患者应慎用本品（见

）。肾功能损害轻中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。患有重度或终末期肾功能损害的患者应慎用本品（见

）。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由甲磺酸瑞厄替尼（以下简称“瑞厄替尼” ）引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同的限制条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应 发生率直接比较，也可能不能反映该产品在临床实践中的实际发生率。对来自瑞厄替尼的一项 III 期随机对照多中心临床试验（SHC013-III-01；一线治疗）和一项 II 期多中心临床试验（SHC013-II-01；二线治疗）的数据进行汇总分析。两项试验总计有 478 例晚期 NSCLC患者接受本品治疗，所有患者均暴露于200 mg（每天一次）剂量水平。在 200 mg 剂量水平，常见的（≥10%）不良反应为胃肠系统疾病（腹泻52.5%和恶心11.7%）、血液及淋巴系统疾病（贫血10.7%）和皮肤及皮下组织类疾病（皮疹10.7%）。4.8%的患者发生了严重不良反应。在 478 例患者中，不良反应导致 13.2%的患者暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1%）为血肌酸磷酸激酶升高（ 2.3%） 、 腹 泻 （2.1%） 、 恶 心 （1.0%）和呕吐（1.0%）；1.9%的患者因不良反应而减量，所有导致减量的不良反应发生率均<1%；1.3%的患者因不良反应而永久停药。常见的（≥10%）实验室检查异常包括血肌酸磷酸激酶升高（24.3%）、白细胞计数降低（14.2%）、血肌酐升高（13.2%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（13.0%）、丙氨酸氨基转移酶升高（ 12.3%）、血肌酸磷酸激酶 MB 升高（ 10.9%）和血小板计数降低（10.7%）。临床试验中接受瑞厄替尼 200 mg 剂量治疗发生的常见（≥10%）不良反应详见表 2。表 2 临床试验中接受瑞厄替尼200 mg剂量治疗发生的常见（≥10%）不良反应

第 5 页/共 16 页不良反应 瑞厄替尼片 200 mg（N=478）所有级别（%） ≥3 级（%）胃肠系统疾病腹泻 52.5 1.5恶心 11.7 0.4皮肤及皮下组织类疾病皮疹 10.7 0.4血液及淋巴系统疾病贫血 10.7 0.4各类检查血肌酸磷酸激酶升高 24.3 3.6白细胞计数降低 14.2 0.8血肌酐升高 13.2 0.2天门冬氨酸氨基转移酶升高 13.0 0丙氨酸氨基转移酶升高 12.3 0.6血肌酸磷酸激酶 MB 升高 10.9 0血小板计数降低 10.7 0.6注：不良反应包括与研究药物肯定有关、很可能有关、可能有关的不良事件，除外研究者判断可能无关或肯定无关的不良事件（NCI-CTCAE5.0 版 ） 。

重要不良反应血肌酸磷酸激酶升高接受本品 200 mg 治疗的 478 例患者中，有 116 例（24.3%）患者发生血肌酸磷酸激酶升高，其中 1 级有 57 例（11.9%），2 级有 42 例（8.8%），3 级有 12 例（2.5%），4级有 5 例（1.0%）。有 11 例（2.3%）患者暂停本品治疗，3 例（0.6%）患者进行了减量。未发生血肌酸磷酸激酶升高的严重不良反应，未导致终止本品治疗或退出试验。腹泻接受本品 200 mg 治疗的 478 例患者中，有 251 例（52.5%）患者发生腹泻，其中 1级有 163 例（34.1%），2 级有 80 例（16.7%），3 级有 7 例（1.5%）。有 10 例（2.1%）患者暂停本品治疗，2 例（0.4%）患者进行了减量。未发生腹泻的严重不良反应，未导致终止本品治疗或退出试验。QT 间期延长接受本品 200 mg 治疗的 478 例患者中，有 30 例（6.3%）患者发生心电图 QT 间期延长，其中 1 级有 24 例（5.0%），2 级有 3 例（0.6%），3 级有 3 例（0.6%）。有 1 例（0.2%）患者暂停本品治疗，在停药后恢复正常。未发生心电图 QT 间期延长的严重不良反应，未导致患者降低剂量、终止本品治疗或退出试验。心肌收缩力改变本品临床研究中，200 mg剂量水平且具有基线和至少 1 次 LVEF 心功能访视随访评

第 6 页/共 16 页估的患者中，1 例（0.2%）患者发生 LVEF 绝对值相对基线下降>10%且绝对值<50%，该患者无临床症状及不适，维持原剂量继续用药后自行恢复至正常。 200 mg 剂量水平有 2 例（0.4%）患者发生 1 级心力衰竭，未行特殊处理。无患者因心肌收缩力改变暂停给药、降低剂量或退出研究。间质性肺病接受本品 200 mg 治疗的 478 例患者均未发生间质性肺病。眼部疾病接受本品 200 mg 治疗的 478 例患者中，有 10 例（2.1%）患者发生眼器官疾病，表现为视物模糊、干眼症和眼痛等。其中 1 级有 9 例（1.9%），2 级有 1 例（0.2%），未发生眼器官疾病的严重不良反应，无患者改变本品治疗。

对本品活性成份或任何一种辅料过敏者，禁用本品。

EGFR 突变状态的评价当考虑使用本品治疗时，首先需要明确 EGFR 突变阳性状态。应采用经批准的检测方法，对采自肿瘤组织样本的 DNA 或血浆中循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行检测。通过肿瘤组织或血浆 ctDNA 检测后，如果 EGFR 突变状态为 外显子 19 缺失、L858R 突变阳性或 T790M 突变阳性，则提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆 ctDNA 检测，且结果为阴性，由于血浆检测结果可能会出现假阴性，建议在可能的情况下进行肿瘤组织检测。血肌酸磷酸激酶升高对于血肌酸磷酸激酶升高>5 倍正常值上限（CTCAE≥3 级）的患者，医师应建议患者立即报告是否存在不明原因的肌肉疼痛、肌肉压痛、肌肉抽搐或肌肉无力等肌肉症状，根据患者的情况进行相应的剂量调整。同时应密切监测患者的血肌酸磷酸激酶、肌红蛋白、肾功能（如血肌酐、血尿素氮和尿蛋白）、体温及血钾，建议每周检测一次。瑞厄替尼与下列药物合用有可能增加血肌酸磷酸激酶升高和 /或肌肉症状的风险，包括具有升高血肌酸磷酸激酶的药物（如他汀类药物）和 CYP3A4 酶强抑制剂类药物

第 7 页/共 16 页（如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂）。QT 间期延长QTc 间期延长可导致室性快速性心律失常（如尖端扭转性室性心动过速）或猝死的风险增加。本品临床研究中排除了心脏节律或传导方面有临床显著异常的患者（如QTcF 间期>470ms）。患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。伴有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长 QT 间期药物的患者应定期接受心电图或电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示 QTc 间期>500ms 的患者应进行剂量调整。QT 间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速或严重心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变对于有已知心血管风险及存在可能影响 LVEF 情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定 LVEF。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括 LVEF 测定。间质性肺病（ILD）本品临床研究中，排除了既往存在 ILD 病史、药物诱导性 ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性 ILD 证据的患者，无此类患者使用本品的数据。本品在 200 mg 剂量水平未出现间质性肺病。对于用药过程中出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽或发热等）急性发作和 /或不明原因加重的患者，应排除 ILD。在查找病因期间，应暂停使用本品。如果确诊为 ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。对驾驶和操作机器能力的影响瑞厄替尼对驾驶和操作机器能力影响的研究尚未开展。由于可能出现乏力和头晕等不良反应，建议患者在服用本品期间驾驶或操作机器应谨慎。

避孕育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在完成本品治疗后 3 个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠

第 8 页/共 16 页目前尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险目前不详。根据作用机制，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。哺乳目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少 3 个月内停止哺乳。

小于 18 周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。

本品临床研究中，200 mg 剂量水平的 478 例患者中，有 209 例（43.7%）患者的年龄≥65 岁。目前的临床研究数据表明，老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异，在医生指导下使用时无需进行剂量调整。

CYP3A4 强抑制剂本品主要由 CYP3A4 酶代谢，临床研究显示本品与 CYP3A4 强抑制剂联用会导致暴露量显著增加，治疗期间应避免使用对 CYP3A4 酶有强抑制作用的药物（如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和洛匹那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂）。 生理药代动力学（ PBPK）模型结果表明，本品与中效CYP3A4 抑制剂联用会显著增加本品的暴露量，不建议与中效 CYP3A4 抑制剂联合使用；与弱效 CYP3A4 抑制剂联用时不会显著增加本品暴露量，可合并使用。CYP3A4 诱导剂临床研究显示本品与 CYP3A4 强诱导剂联用会导致暴露量显著降低，治疗期间应避免使用对 CYP3A4 酶有强诱导作用的药物（如利福平、卡马西平、苯妥英钠和圣约翰草等）。PBPK 模型结果表明本品与中效 CYP3A4 诱导剂联用会显著降低本品的暴露量，不建议联合使用。其他临床前研究显示本品为乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和 P-糖蛋白（P-gp）底物的可能性小或非底物，故临床上本品与 BCRP 和 P-gp 的强诱导剂或强抑制剂联合使用时，发

第 9 页/共 16 页生药物相互作用的风险较小。临床前研究中，本品对 BCRP 有一定抑制作用（半数抑制浓度 IC50 为 3.42 μM），对 P-gp 的转运活性无明显抑制作用，故临床上本品与 BCRP的底物药物联合使用可能存在一定影响。本品治疗期间应慎用为 BCRP 敏感底物的窄治疗窗药物。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。

在 I 期临床研究期间，有部分患者每天服用瑞厄替尼的剂量达到 240 mg（6 例）、300 mg（3 例）和 400 mg（1 例），在 300 mg 及 400 mg 均出现 3 级的血肌酸磷酸激酶升高。I 期临床研究中，接受每天 240 mg、300 mg 和 400 mg 本品的患者发生血肌酸磷酸激酶升高和心电图 QT 间期延长的频率和严重程度较 200 mg 剂量水平出现了增加。尚未出现本品过量用药的临床情况。若发生药物过量时，对患者进行密切监测，并根据临床需要给予合理治疗。

作用机制详见

。药效学本品临床研究中，200 mg 剂量水平有 25 例（7.9%）患者发生心电图 QT 间期延长，可能存在一定 QTc 间期延长的风险。本品尚未进行浓度-QTc 或全面 QT 研究。详见

。药代动力学吸收晚期 NSCLC 患者单次口服 200 mg 的瑞厄替尼后，血浆中原型药物的中位达峰时间（tmax）为 6.0 h，峰浓度（Cmax）平均值为 58.2 ng/mL，体内暴露量（AUC0-24）平均值为 780 h*ng/mL。N-去甲基活性代谢产物 Imp3 的中位达峰时间（tmax）为 3.5 h，Cmax平均值为 33.0 ng/mL，体内暴露量（AUC0-24）平均值为 379 h*ng/mL。N-脱烷基化非活性代谢产物 Imp2 的中位达峰时间（tmax）为 2.8 h，Cmax 平均值为 124 ng/mL，体内暴露量（AUC0-24）平均值为 1890 h*ng/mL。200 mg 每天一次连续给药后，瑞厄替尼原型药物在体内蓄积比（Rac(AUC)）平均值为 2.7，活性代谢产物（Imp3）在体内蓄积比平均值为 2.9，非活性代谢产物（Imp2）

第 10 页/共 16 页在体内蓄积比平均值为 1.8。提示连续给药后，瑞厄替尼原型药物及其代谢产物在体内存在一定的蓄积。一项高脂餐后单次口服瑞厄替尼 200 mg 的临床研究结果表明，高脂餐对瑞厄替尼原型药物及其代谢产物 Imp2 的药代动力学有影响，对 Imp3 的药代动力学无显著性影响。进食高脂餐后瑞厄替尼原型药物的暴露量略较空腹增加约 28%，但空腹下瑞厄替尼在个体间的暴露量差异较大（CV%在 45~50%），因此可认为进食高脂餐对瑞厄替尼的药代动力学参数改变无临床意义。分布体外试验显示瑞厄替尼体外与人的血浆蛋白结合率大于 98.2%。晚期 NSCLC 患者多次口服 200 mg 瑞厄替尼后，其表观分布容积（Vd/F）为 2760 L，体内分布较广。代谢瑞厄替尼口服后在人体中广泛代谢。健康男性受试者单次口服200 mg/88 µ Ci/人[14C]瑞厄替尼混 悬液后，在血、尿、粪中共分析了 33个代谢产物。血浆中，原形药约占总放射性的20.00%，主要代谢产物为 Imp2和M541i（脱甲基单氧化代谢产物） ，分别约占总放射性的60.00%和20.00%。瑞厄替尼在人体体内主要的代谢途径为单氧化；脱甲基。次要代谢途径为：结合半胱氨酸；N-脱烷基。排泄单次给予瑞厄替尼 200 mg 后，在晚期 NSCLC 患者体内原型药物的平均血浆消除半衰期（t1/2）为 12.5 h ；Imp3 的平均 t1/2 为 10.3 h ；Imp2 的平均 t1/2 为 16.4 h 。本品以200 mg 剂量单次口服给药后，截止第 14 天收集样品结束时，从粪便中收集的剂量占总剂量的 81.54%，从尿液中收集的剂量占总剂量的 3.48%。药物主要以粪便途径进行排泄。肝功能损害瑞厄替尼主要通过肝脏消除，肝功能损害患者服用本品后暴露量可能会增加。未对肝功能损害受试者进行过独立的药代动力学研究。依据群体药代动力学分析，轻度肝功能异常（ALT、AST、总胆红素为 1 级异常）对瑞厄替尼的暴露量无明显影响。在已开展临床研究中，排除了丙氨酸氨基转移酶 /天门冬氨酸氨基转移酶＞ 2.5×正常值上限（ULN）、或总胆红素 >1.5× ULN的患者（或者如果有肝转移，相应限值放宽到5.0× ULN及 3.0× ULN），尚无中重度肝功能损害患者服用本品的临床试验数据。肾功能损害

第 11 页/共 16 页未对肾功能损害受试者进行过独立的药代动力学研究。依据群体药代动力学分析，轻、中度肾功能不全患者与肾功能正常的患者，其体内瑞厄替尼及代谢产物（ Imp2、Imp3）的稳态暴露量无明显差异。在已开展临床研究中，排除了血肌酐>1.5× ULN且经Cockcroft-Gault 公式计算 CLcr<50 mL/min 的患者，尚无重度肾功能损害患者服用本品的临床试验数据。遗传药理学临床前遗传毒性详见

。

瑞厄替尼对比吉非替尼一线治疗 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 的 III 期研究（SHC013-

SHC013-III-01 研究是一项随机、对照、双盲、多中心的 III 期临床研究，纳入 246例未经系统性抗 NSCLC 治疗的 EGFR 敏感突变阳性局部晚期或转移性 NSCLC 患者，按 2:1 随机接受瑞厄替尼 200 mg 每天一次治疗或吉非替尼 250 mg 每天一次治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，或因为其他原因退出研究。主要终点为根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECIST 1.1 ）评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ ORR）、缓解持续时间（ DoR）、疾病控制率（ DCR）、肿瘤缓解深度（ DepOR）、生活质量评分（ HRQoL）和安全性等。 瑞厄替尼组的中位随访时间为 30.7 个月，吉非替尼组的中位随访时间为 31.4 个月。瑞厄替尼组受试者的基线人口学和疾病特征为：平均年龄 61.7 岁（范围 24~86 岁）；平均 BMI 为 23.07 kg/m 2（范围 15.2~34.8 kg/m 2）；男性 42.0%，女性 58.0%；汉族96.3%；从不吸烟 69.8%，既往或正在吸烟 30.2%；腺癌 98.8%；IV 期 95.1%，IIIB 期3.7%；外显子 19 缺失 61.7%，L858R 突变 37.0%；东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态（PS）评分为 1 分 85.2%，0 分 10.5%；伴有脑转移 33.3%。与吉非替尼组相比，本品显示出具有统计学和临床意义的 PFS 获益，瑞厄替尼组和吉非替尼组的中位 PFS（mPFS）分别为 19.3 个月和 9.8 个月（HR=0.46，95% CI ：0.33，0.65，p<0.0001）。独立评审委员会（IRC）评估的本品的有效性结果详见表 3，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。在进行 OS 分析时，数据的成熟度较低，Kaplan-Meier曲线在 36 个月之内未出现治疗组之间的分离。表 3 瑞厄替尼 III 期随机对照研究的有效性结果（IRC 评估）

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疗效指标 瑞厄替尼(N=162)吉非替尼(N=83)无进展生存期（PFS）事件数：n（%） 80（49.4） 67（80.7）中位值（95% CI）(月)1 19.3（15.2，22.3） 9.8（7.1，12.6）HR（95% CI） 0.46（0.33，0.65）p 值 p<0.0001缓解持续时间（DoR）中位值（95% CI）(月)2 20.7（14.0，23.4） 11.1（6.9，12.6）HR（95% CI） 0.46（0.31，0.68）p 值 p<0.0001客观缓解率（ORR）缓解率：%（95% CI） 72.8（65.3，79.5） 78.3（67.9，86.6）OR（95% CI） 0.74（0.39，1.40）p 值 p=0.3610说明：该表格呈现的数据均基于 IRC 根据 RECIST 1.1 评估的结果。疾病缓解为至少一次的部分缓解或完全缓解。基于研究者评估的瑞厄替尼组和吉非替尼组的 mPFS 分别为 15.2 个月和 9.7 个月（HR=0.64；95% CI：0.47，0.87；p=0.0035），与基于 IRC 评估的结果一致。1. 首次给药到客观疾病进展或未进展情况下的死亡时间。2. 首次记录经确认的缓解到客观疾病进展或未进展情况下死亡的时间。HR=风险比；OR=比值比；CI=置信区间。

图 1 瑞厄替尼 III 期随机对照试验（SHC013-III-01）中的 PFS-Kaplan Meier 曲线

脑转移患者的疗效数据III 期研究中入组了瑞厄替尼组 54 例、吉非替尼组 29 例基线有脑转移的患者，经IRC 确认的瑞厄替尼组的 mPFS 为 11.1 个月（95% CI ：8.4，15.2） ，吉非替尼组mPFS为 7.0 个月（95% CI ：5.5，11.0），HR=0.54（95% CI ：0.31，0.93，p=0.025） ，瑞厄替尼相比于吉非替尼，显著延长了脑转移患者的 PFS，降低了 46%的疾病进展或死亡风

第 13 页/共 16 页险。其中经 IRC 评估有瑞厄替尼组 25 例、吉非替尼组 17 例患者存在基线可测量脑转移病灶，纳入颅内疗效分析集（cEFR） ，瑞厄替尼组的CNS mPFS为 11.0 个月（95% CI：7.0，NA） ，吉非替尼组的CNS mPFS 为 8.3 个月（95% CI：2.8，NA），HR=0.67（95%CI：0.27，1.67）；瑞厄替尼组的 CNS ORR 为 76.0%（95% CI：54.9，90.6） ，吉非替尼组的 CNS ORR 为 70.6%（95% CI：44.0，89.7） ；瑞厄替尼组的CNS DCR 为 96.0%（95%CI：79.6，99.9） ，吉非替尼组的CNS DCR 为 88.2%（95% CI：63.6，98.5）。既往接受过 EGFR TKI 治疗并具有 T790M 阳性的 NSCLC 患者（SHC013-II-01）：SHC013-II-01 的关键单臂评估阶段中，共入组 227 例既往经第一/二代 EGFR TKI治疗进展并伴有 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。所有患者服用本品剂量为 200 mg ，每天一次，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。该研究的主要疗效终点为根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECIST1.1）由独立影像评审委员会（IRC）的客观缓解率（ORR）。次要疗效终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、肿瘤缓解深度（DepOR）和总生存期（OS）。227 例患者的基线特征为：平均年龄 62.0 岁（范围 35~87 岁）；平均体质指数 23.26kg/m2（范围 14.2~31.2 kg/m 2）；其中男性 42.7%，女性 57.3%；均为亚裔人种；74.4%的患者从不吸烟， 25.6%患者有吸烟史；98.2%的患者为腺癌；所有患者均具有 EGFRT790M 突变，其中 63.4%的患者伴 19 外显子缺失，30.4%伴 L858R 突变，4.0%存在L858R 和 19 外显子缺失共突变，1.3%患者存在其他突变，0.9%患者无 EGFR 敏感突变；8.8%的患者 ECOG 评分为 0 分，87.2%为 1 分，4.0%为 2 分；35.2%的患者伴有脑转移。该研究的中位随访时间为 18.0 个月。表 4 汇总了瑞厄替尼 II 期研究中由 IRC 评估的整体有效性数据，包括 ORR、DCR、mPFS、mDoR 和 mOS。表 4 瑞厄替尼 II 期研究的有效性结果（IRC 评估）

药理作用瑞厄替尼是 EGFR 激酶抑制剂，对 EGFR 耐药或激活突变（T790M、L858R 和 Del19）具有不可逆抑制作用。瑞厄替尼对上述突变 EGFR 的抑制作用较野生型 EGFR 强，对于携带上述相关突变的肿瘤细胞抑制作用亦强于野生型肿瘤细胞。毒理研究遗传毒性瑞厄替尼及其代谢产物 Imp2 的 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞染色体畸变试验和体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠自交配前 4 周至交配结束解剖、雌性大鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天，每天 1 次经口给予瑞厄替尼 5、15、50 mg/kg 。给药剂量为 50 mg/kg （以体表面积计，约为临床推荐剂量 200 mg/ 天的 2.5 倍）时，雌鼠可见摄食量降低；生殖毒性主要表现为性周期紊乱率升高、子宫脏器重量及系数降低；早期胚胎发育毒性主要表现为胎盘重量及活胎总重降低，活胎数、着床数降低，早期吸收胎数、着床后丢失率、有吸收胎孕鼠百分率升高。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠经口给予瑞厄替尼 5、20 和 80 mg/kg 。给药剂量为 80 mg/kg[ 以暴露量（AUC）计，约为临床推荐剂量 200 mg/ 天原型药物的

第 15 页/共 16 页57 倍，代谢产物 Imp3 的 4.55 倍]时，可见母体毒性，主要表现为孕鼠死亡、体重、体重增重及摄食量降低；胚胎 -胎仔发育毒性主要 表现为早期吸收胎数、有吸收胎及死胎孕鼠百分率升高，胎鼠总重及均重、身长及尾长降低，胎鼠骨骼发育延迟（胸骨节骨化数降低，第 5~6 胸骨节未骨化率升高、头顶骨及头顶间骨未骨化率升高、枕骨分级Ⅳ阶段百分率降低） 。≥20 mg/kg 剂量[以暴露量（AUC）计，约为临床推荐剂量 200 mg/天原型药物的 9.1 倍，代谢产物 Imp3 的 0.5 倍]可见一定胚胎-胎仔发育毒性，主要表现为早期吸收胎数、有吸收胎孕鼠百分率升高。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔经口给予瑞厄替尼 1.5、7.5 和 30 mg/kg 。给药剂量为 30 mg/kg [以暴露量（AUC）计，约为临床推荐剂量 200 mg/天原型药物的 1.63倍，代谢产物 Imp3 的 1.0 倍]时，可见一定的胚胎-胎仔发育毒性，主要表现为早期吸收胎数、着床后丢失率、有吸收胎及死胎孕兔百分率升高，怀孕子宫重、活胎数、妊娠率降低。≥7.5 mg/kg 剂量[以暴露量（AUC）计，约为临床推荐剂量 200 mg/ 天原型药物的 0.35 倍，代谢产物 Imp3 的 0.16 倍]可见有死胎孕兔百分率升高。致癌性尚未开展瑞厄替尼的致癌性研究。

遮光，密封，不超过 25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

口服固体药用高密度聚乙烯瓶、 口服药用聚丙烯压旋盖及药用聚酯/铝/聚乙烯封口垫片包装。20 片/瓶，30 片/瓶。

36 个月。

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