甲磺酸瑞齐替尼胶囊

第1页/共17页核准日期： 年 月 日甲磺酸瑞齐替尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：甲磺酸瑞齐替尼胶囊商品名称：瑞必达英文名称：Rezivertinib Mesylate Capsules汉语拼音：Jiahuangsuan Ruiqitini Jiaonang

本品活性成份为甲磺酸瑞齐替尼。化学名称：N-{2-[2-(二甲氨基)乙氧基]-4-甲氧基-5-{[4-（1-甲基-1H-吲哚-3-基）嘧啶-2-基]胺基}苯基}丙-2-烯酰胺甲磺酸盐

分子式：C27H30N6O3 • CH4SO3分子量：582.67辅料：微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、明胶空心胶囊（明胶、钛白粉、亮蓝、赤藓红） 。

本品内容物为白色至米黄色粉末。第2页/共17页

本品适用于既往经表皮生长因子受体 （EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

30 mg（按 C27H30N6O3 计）。

本品应由具备肿瘤治疗经验的医生处方使用。在使用本品治疗局部晚期或转移性 NSCLC 前， 首先需要明确EGFR T790M 突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在 EGFR T790M 突变方可使用本品治疗（详见

） 。剂量及给药方法本品推荐剂量为 180 mg，每日 1 次，口服。直至疾病进展或毒性不耐受。本品餐后或空腹服用均可， 建议在每日大致同一时间服用。 胶囊应整药吞咽， 用水送服，不可咀嚼、压碎或打开胶囊。如果胶囊出现破损、裂纹或其他不完整的情况，则不得服用。如果漏服 1 次但延误时间不超过 12 小时， 应即时补服本品， 超过12 小时则下次按时服用即可。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性， 可暂停用药或减量。 如果需要减量， 则剂量应减至120 mg，每日 1 次。出现与本品相关的不良反应或毒性后的减量原则详见表 1。表 1. 出现不良反应后甲磺酸瑞齐替尼胶囊的剂量调整原则靶器官 不良反应 a 剂量调整肺脏 任何级别的间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎 永久停用本品。心脏 至少 2 次单独的心电图检测提示校正 QT（QTc）间期大于 500 ms暂停使用本品最多 2 周 b。如基线值> 480 ms，2 周内 QTc 间期恢复到基线水平或基线值 ≤ 480 ms ，2 周内第3页/共17页QTc 间期恢复到不超过 480 ms ，按 120mg 重新开始用药。QTc 间期延长， 并且出现严重心律失常的症状或体征 永久停用本品。无症状性左心室射血分数（LVEF）绝对值相对基线下降> 10%且< 50%暂停使用本品最多 2 周 b。如2 周内 LVEF恢复到基线水平，按 120 mg 重新开始用药。症状性充血性心力衰竭 永久停用本品。血液 ≥ 3 级白细胞减少症、血小板减少症、贫血暂 停 给 药 ， 若 2 周 内 缓 解 或 恢 复 到CTCAE 4.03 ≤ 1 级或基线水平，按 120mg 重新开始用药。若再次发生该不良反应，则不再继续下调剂量，以 120 mg 重新开始治疗。肝脏 ≥ 3 级天门冬氨酸氨基转移酶升高或丙氨酸氨基转移酶升高暂 停 给 药 ， 若 2 周 内 缓 解 或 恢 复 到CTCAE 4.03 ≤ 1 级或基线水平，按 120mg 重新开始用药。若再次发生该不良反应，则不再继续下调剂量，以 120 mg 重新开始治疗。皮肤 ≥ 3 级皮疹暂 停 给 药 ， 若 2 周 内 缓 解 或 恢 复 到CTCAE 4.03 ≤ 1 级或基线水平，按 120mg 重新开始用药。若再次发生该不良反应，则不再继续下调剂量，以 120 mg 重新开始治疗。其它 3 级或以上不良反应暂停使用本品最多 2 周 b。如 2 周内该不良反应恢复到≤ 1 级，按 120 mg 重新开始用药。注：a. 上表所述级别均为根据美国的国家癌症研究院 -不良事件通用术语标准 4.03 版（NCI-CTCAEV4.03）进行的严重程度分级。b. 如暂停使用本品超过 2 周后未恢复到重新用药标准，则永久停用。特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别对剂量进行调整（见

）。肝功能损害轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中、重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确，此类患者应慎用本品（见

）。肾功能损害轻度和中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。重度或终末期肾功能损害患者使用本第4页/共17页品的安全性和有效性尚不明确，此类患者应慎用本品（见

）。

本说明书描述了甲磺酸瑞齐替尼（以下简称“瑞齐替尼”）开展的三项多中心临床试验中观察到的判断为瑞齐替尼引起的不良反应及其近似的发生率。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的， 在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反应临床实践中的实际发生率。对来自 瑞齐 替尼的一项 Ⅲ期随机、双盲、阳性药物对照的多中心临床试验 （BPI-7711301：一线治疗）和两项单臂临床试验（BPI-7711-2015-001：Ⅰ期阶段为二线治疗，Ⅱa期阶段为一线治疗；BPI-7711201： 二线治疗） 的数据进行汇总分析。三项试验总计有 655例局部晚期或转移性 NSCLC 患者接受本品治疗，其中有 569 例暴露于 180 mg（每天一次）剂量水平。在 569 例接受 180 mg 剂量水平的患者中，发生率≥ 5%的不良反应包括（按发生率由高到低排序）白细胞减少症 39.9%、血小板减少症 30.2%、贫血 21.6%、皮疹 20.6%、天门冬氨酸氨基转移酶升高 16.9%、丙氨酸氨基转移酶升高 16.3%、食欲减退 11.4%、腹泻10.4%、呕吐 7.6%、高脂血症 7.4%、体重降低 6.5%、血肌酐升高 6.3%、血肌酸磷酸激酶升高 6.2%、瘙痒 5.8%、便秘 5.4%、恶心 5.3%、口腔炎 5.1%。4.0%的患者发生了严重不良反应，每项严重不良反应发生率均小于 1%。在 569 例接受 180 mg 剂量水平的患者中，9.1%的患者因不良反应导致暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（发生率≥ 1%）为白细胞减少症 2.3%和血小板减少症 1.2%。7.6%的患者因不良反应导致剂量下调， 导致剂量下调的不良反应 （发生率≥ 1%）为白细胞减少症 1.9%和皮疹 1.1%。3.5%的患者因不良反应永久停药，每项导致永久停药的不良反应发生率均小于 1%。临床试验中接受瑞齐替尼 180 mg 剂量治疗发生的发生率≥ 5%的所有级别不良反应及发生率≥ 1%的≥ 3 级不良反应详见表 2。表 2. 瑞齐替尼常见不良反应*

瑞齐替尼 180 mg（N = 569）不良反应 任何分级（%）≥ 3 级（%）皮肤及皮下组织类疾病皮疹 a 20.6 1.9第5页/共17页

瑞齐替尼 180 mg（N = 569）不良反应 任何分级（%）≥ 3 级（%）瘙痒 5.8 0胃肠系统疾病腹泻 10.4 0.2呕吐 7.6 0.4便秘 5.4 0恶心 5.3 0.2口腔炎 b 5.1 0.2代谢及营养类疾病食欲减退 11.4 0.5各类检查白细胞减少症 c 39.9 5.6血小板减少症 d 30.2 2.5贫血 e 21.6 1.2天门冬氨酸氨基转移酶升高 16.9 0.9丙氨酸氨基转移酶升高 16.3 1.1高脂血症 f 7.4 0体重降低 6.5 0.2血肌酐升高 6.3 0血肌酸磷酸激酶升高 6.2 0.9以下术语各自包括一组相关临床症状、体征、检查及诊断等的归类术语：a. 皮疹：包括皮疹、丘疹样皮疹、痤疮样皮炎、皮炎、过敏性皮炎、痤疮、红斑、多形性红斑、红斑性发疹、皮肤变色、斑丘疹、斑状皮疹、脓疱疹、瘙痒性皮疹、药疹、剥脱性皮疹、丘疹、荨麻疹、掌跖红肿综合征、光敏性反应、色素沉着障碍、皮肤色素沉着过度、斑疹、皮肤溃疡、皮肤疼痛、皮肤变色。b. 口腔炎：包括口腔疼痛、牙龈疼痛、口干、舌干、口腔溃疡、阿弗他溃疡、口腔黏膜炎、口腔疱疹、唇溃疡、舌痛。c. 白细胞减少症：包括白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、淋巴细胞减少症、粒细胞缺乏症、淋巴细胞百分比降低、中性粒细胞百分比降低。d. 血小板减少症：包括血小板计数降低、血小板减少症。e. 贫血：包括血红蛋白降低、贫血、红细胞减少症、红细胞压积降低、红细胞计数下降。f. 高脂血症：包括高脂血症、血胆固醇升高、高胆固醇血症、血甘油三酯升高、高甘油三酯血症。* 不良反应包括与研究药物确定相关、很可能相关、可能相关的不良事件，除外研究者判定不太可能相关及无关的不良事件（NCI CTCAE4.03）。重要不良反应血液学毒性第6页/共17页血液学毒性多为低级别 （CTCAE 1 级或 2 级）。在180 mg 剂量水平的 569 例患者中，227 例（39.9%）发生白细胞减少症，≥ 3 级有 32 例（5.6%） ，其中3 级有 31 例（5.4%），4 级有 1 例（0.2%）。13 例（2.3%）患者暂停治疗，11 例（1.9%）进行了剂量下调；1 例（0.2%）患者因 3 级白细胞减少症终止研究治疗，给予对症治疗后恢复正常。发生血小板减少症的有 172 例（30.2%），≥ 3 级有 14 例（2.5%），其中 3 级有 11 例（1.9%），4 级有3 例（0.5%）。7 例（1.2%）患者暂停治疗，5 例（0.9%）发生 3 级血小板减少症的患者进行了剂量下调；2 例（0.4%）患者因 3 级或 4 级血小板减少症终止研究治疗。贫血的发生率为 21.6%，3 级有 7 例（1.2%），无 4-5 级贫血发生。有 2 例（0.4%）发生 3 级贫血的患者暂停治疗，1 例（0.2%）患者因 3 级贫血终止治疗。至白细胞减少症、血小板减少症和贫血发生的中位时间分别为 43.0 天、85.0 天及 341.0 天。天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高在 180 mg 剂量水平的 569 例患者中，96 例（16.9%）发生 AST 升高，3 级有 5 例（0.9%） ，无4-5 级事件发生。93 例（16.3%）发生 ALT 升高，3 级有 6 例（1.1%） ，无4-5 级事件发生。导致暂停治疗的 AST 升高有 2 例（0.4%），ALT 升高有 3 例（0.5%） ；导致剂量下调的 AST 升高有 2 例（0.4%），ALT 升高有 3 例（0.5%）；无导致终止治疗的AST/ALT 升高。至 AST 升高和 ALT 升高的中位时间分别为 30.0 天和 86.0 天。QTc 间期延长在 180 mg 剂量水平的 569 例患者中，26 例（4.6%）患者发生心电图 QT 间期延长，3 级有 5 例（0.9%） ，无4-5 级事件发生。7 例（1.2%）发生 QTc 间期超过 500 ms，36 例（6.3%）的 QTc 间期较基线值延长超过 60 ms，有 7 例（1.2%）为 QTc 间期超过 500 ms 且较基线值延长超过 60 ms。5 例（0.9%） 暂停治疗，4 例（0.7%） 进行剂量下调后均恢复正常，2 例（0.4%）发生 QT 间期延长的患者终止本品治疗。至心电图 QT 间期延长发生的中位时间为 66.0 天。心肌收缩力改变在 180 mg 剂量水平的 569 例患者中，11 例（1.9%）患者发生射血分数降低，3 级有4 例（0.7%） ，无4-5 级射血分数降低发生。8 例（1.4%）发生左心室射血分数绝对值相对基线下降≥ 10%且绝对值< 50%。1 例（0.2%）患者暂停本品治疗后恢复正常并下调剂量后继续治疗，2 例（0.4%）终止研究治疗，其余均未改变研究药物治疗。2 例（0.4%）患者发生心力衰竭的不良反应，均导致终止研究治疗。至射血分数降低发生的中位时间为 168.0第7页/共17页天。眼部疾病在 180 mg 剂量水平的 569 例患者中，22 例（3.9%）发生眼器官疾病，表现为结膜出血、角膜变性、流泪增加及视物模糊等，3 级有 3 例（0.5%） ，其余均为1-2 级。2 例患者分别因 3 级角膜变性和 3 级角膜沉积物终止研究治疗，其余均未改变研究药物治疗。间质性肺病在 180 mg 剂量水平的 569 例患者中，报告了 1 例且导致死亡的间质性肺病。该患者来自 BPI-7711301 研究，至间质性肺病发生的中位时间为 36.0 天，同时合并肺部感染， 主要表现为肺间质性改变、呼吸困难、咳嗽等。

对本品活性成分或任何一种辅料过敏者，禁用本品。

EGFR T790M 突变状态的评价当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性 NSCLC 时，首先需要明确 EGFR T790M 突变的状态。应采用经批准的检测方法对采自肿瘤组织样本的 DNA 或血浆样本中的循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行检测。在对肿瘤 DNA（通过组织或血浆样本）的 EGFR T790M 突变状态进行检测时，如果EGFR T790M 突变为阳性， 则提示可使用本品治疗。 然而， 由于血浆检测可能会出现假阴性的结果，如果使用的是血浆 ctDNA 检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行肿瘤组织检测。血液学毒性在接受本品治疗的患者中报告了血液学毒性， 主要包括白细胞减少症、 血小板减少症和贫血等的临床诊断和/或实验室检查结果。既往抗肿瘤治疗引起的血液学毒性未恢复之前（白细胞计数、血小板计数和血红蛋白水平应恢复至≤ CTCAE 1 级） ，患者不应接受本品治疗。在接受本品治疗后，推荐在基线进行全血细胞检测，随后每月监测一次。若患者出现 CTCAE 3 级或以上血液学毒性，应暂停本品治疗最多至 2 周，当血液学毒性改善至0-1 级时，以 120 mg 剂量恢复用药（见

） 。第8页/共17页天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高使用本品时应注意肝功能检测。对于预先存在肝功能异常的患者， 建议治疗期间定期检查肝功能。 如发现肝功能异常持续加重， 应考虑停药或减量，同时对患者进行密切监测。发生严重肝功能损害的患者应永久停用本品。QTc 间期延长QTc 间期延长可导致室性快速性心律失常 （如尖端扭转性室性心动过速） 或猝死的风险增加。本品临床研究中排除了心脏节律或传导方面有临床显著异常的患者（如 QTc 间期> 470 ms） 。患有先天性长QT 间期综合征的患者应避免使用本品。患有充血性心力衰竭、 电解质异常或使用已知能够延长QT 间期药物的患者应定期接受心电图和电解质的监测。 至少两次独立心电图监测提示QTc 间期> 500 ms 的患者应暂停使用本品（见

）。QTc 间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品： 尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征。心肌收缩力改变对于有已知心血管风险及存在可能影响 LVEF 情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定 LVEF。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括 LVEF 测定。间质性肺病本品临床研究中排除了既往存在 ILD 病史、 药物诱导性ILD、 需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性 ILD 证据的患者。在 180 mg 剂量水平的 569 例患者中，报告了 1 例导致死亡的间质性肺病。对于用药过程中出现肺部症状 （呼吸困难、 咳嗽、 发热等） 急性发作和/或不明原因加重的患者，应通过仔细检查排除 ILD。在查找上述症状的病因期间，应暂停使用本品。如果确诊为 ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。对驾驶及操作机器能力的影响在本品临床试验中， 未观测到对驾驶和操作机器能力相关的影响。本品偶发头晕、 疲乏及视物模糊等不良反应，建议患者在服用本品期间驾驶或操作机器应谨慎。

第9页/共17页避孕育龄期男性/女性服用本品期间应避免妊娠，在完成本品治疗后至少 3 个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠目前尚无妊娠女性使用本品的数据。 临床前动物研究提示本品 对人类胚胎-胎儿发育可能存在潜在的影响， 应在临床应用中予以关注。妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害，所以除非特殊情况下患者必须采用本品治疗，否则妊娠期间应禁用本品。哺乳虽然目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄， 但临床前动物研究提示本品可通过乳汁排泄。建议本品治疗期间及结束治疗后至少 3 个月内应停止哺乳。生育能力目前尚无本品对人的生育能力产生影响的数据。 临床前动物研究提示， 本品对雌性和雄性的生殖器官有影响，而且会损害生育能力（见

） 。

年龄小于 18 周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。

在剂量水平为 180 mg 的 569 例患者中， 共计187 例（32.9%） 患者的年龄≥ 65 岁。目前的临床研究数据表明， 有效性不存在基于年龄的明显差异。< 65 岁和≥ 65 岁患者的不良反应发生率为 87.7%和 86.4%，CTCAE ≥ 3 级的不良反应发生率分别为 18.2%和 18.3%，导致剂量暂停的不良反应发生率分别为 10.7%和 8.4%，导致剂量下调的不良反应发生率分别为 10.7%和 6.0%。另外， 老年患者的安全性特征与总体人群无明显差异， 在医生指导下使用时无需进行剂量调整。

CYP3A4 酶抑制剂健康受试者口服 60 mg 瑞齐替尼后，相比于单独用药，联合服用伊曲康唑仅使瑞齐替尼的峰浓度（Cmax）降低约 23%，而对瑞齐替尼的总暴露量（AUC）没有影响。因此瑞齐替尼可以与 CYP3A4 抑制剂联合使用。第10页/共17页CYP 酶诱导剂健康受试者口服 180 mg 瑞齐替尼后，相比于单独用药，联合服用利福平使瑞齐替尼的 Cmax 降低约 4%，AUC 降低约 43%。对瑞齐替尼 AUC 的降低具有显著的临床意义。由于瑞齐替尼总暴露量的显著降低可能会影响其临床疗效，应尽量避免瑞齐替尼与 CYP 酶诱导剂联合使用。CYP2C8 和 CYP3A4 的抑制作用体外实验显示瑞齐替尼对 CYP2C8（半数抑制浓度, IC50 = 25.0 μM）和 CYP3A4（睾酮）（IC50 = 30.0 μM）有弱抑制作用。 对CYP2C19、CYP2B6、CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4（咪达唑仑）无抑制作用，其 IC50 ≥ 66.5 μM。CYP 酶的诱导作用体外实验在测试浓度为 0.1、1 和 10 µM 时，瑞齐替尼不是 CYP1A2、CYP2B6 和CYP3A4 的诱导剂， 但是细胞毒性实验数据表明本品在浓度为10 μM 时， 对人肝细胞存在细胞毒性。其他临床前体外研究显示瑞齐替尼是 P-糖蛋白（P-gp）底物的可能性较小，不是 BCRP、OATP1B1 和 OATP1B3 的底物。本品能够抑制 P-糖蛋白对地高辛的外排作用，其 IC50 值大于 16.67 µM。对 BCRP、MATE1 和 MATE2K 的转运活性均存在一定的抑制作用，IC50分别为 2.15 μM、 6.93 μM 和 10.9 μM。对OATP1B1 和 OATP1B3 的抑制作用非常弱 （IC50分别> 50 μM） 。对OAT1、OAT3 和 OCT2 的转运活性均无明显抑制作用。

在Ⅰ期临床研究的剂量递增阶段，部分患者每天服用瑞齐替尼的剂量达到 240 mg（33例）和 300 mg（10 例），并未出现剂量限制毒性。240 mg 和 300 mg 剂量组的患者白细胞减少症（180 mg 39.9%，240-300 mg 55.8%）和血小板减少症（180 mg 30.2%，240-300 mg 37.2%）的发生频率较 180 mg 剂量组增加。≥ 3 级的不良反应，240-300 mg 剂量组对比 180 mg 剂量组发生率增加的主要有白细胞减少症（180 mg 5.6%，240-300 mg9.3%）。对于本品过量的患者，尚没有针对性的治疗措施。若发生药物过量，立即对患者进行密切监测，并根据临床需要采取合理的对症治疗。第11页/共17页

作用机制参见

相关内容。药效学通过对 120 mg（推荐剂量的 0.67 倍）至 240 mg（推荐剂量的 1.33 倍）剂量范围内的剂量暴露-临床疗效进行分析， 未发现瑞齐替尼暴露量与客观缓解率之间存在明显相关性；在相同的剂量范围内，随着瑞齐替尼的暴露增加，≥ 3 级不良反应发生率略有升高。心脏电生理学对来自瑞齐替尼食物影响临床试验中国男性健康受试者 （n=16） 的数据进行了瑞齐替尼血浆浓度与 QTc 间期的相关性分析， 结果表明，180 mg 单次口服给药后， 瑞齐替尼Cmax几何均值（90.77 ng/mL ）所对应的基于模型推导的ΔΔQTcF 的双侧 90%置信区间（CI）上限为 6.53 ms， 低于阴性结果阈值 （10 ms） ； 观测到的Cmax 最高值为 121 ng/mL， 所对应的基于模型推导的ΔΔQTcF 的双侧 90% CI 上限为 8.27 ms， 也低于阴性结果阈值 （10 ms）。初步认为中国男性健康受试者在已评估的剂量（单次口服 180 mg 瑞齐替尼胶囊）下，瑞齐替尼血浆浓度高至 121 ng/mL 时，瑞齐替尼对 QT 间期延长没有显著影响。药代动力学吸收瑞齐替尼在每天 30 mg，60 mg，120 mg，180 mg，240 mg 和 300 mg 剂量 21 天口服给药后，血浆中原型药物的中位达峰时间（Tmax）为 3.9 至 11.6 小时。平均 Cmax 分别为60.6、113、231、293、209 和 378 ng/mL； 平均 AUC0-tau 分别为 1190、2000、4220、6020、4090 和 7070 ng*h/mL， 展现出暴露量与剂量成正相关。 连续用药7 天后血药浓度基本达到稳态。 连续21 天服用瑞齐替尼后 AUC0-tau 和 Cmax 出现蓄积， 平均值分别为3.74-5.36 倍和 3.05~4.02 倍。基于单次和多次药代动力学（PK）数据分析，在 30 mg~180 mg 剂量范围内，暴露量随着剂量增加大致呈比例增加，高于 180 mg 剂量可能存在吸收饱和现象。健康受试者在空腹或餐后单次口服 180 mg 瑞齐替尼后，瑞齐替尼的暴露参数相近。Cmax、AUC0-last 和 AUC0-inf 的几何均值比分别为 0.98、1.04 和 1.04，相应的 90% CI 均在80% - 125%的生物等效性范围内。 空腹给药和餐后给药下， 瑞齐替尼的中位Tmax 相似， 分别为 7.95 h 和 7.94 h。结果表明食物对瑞齐替尼的药代动力学特征无影响，瑞齐替尼可空第12页/共17页腹或伴餐服用。分布瑞齐替尼具有高度血浆蛋白结合率（99.7% - > 99.1% ） 。人体内的血管外分布较大，其稳定状态下的分布体积（Vss/F）为 2204 L-3874.3 L [变异系数（CV）：2.9 - 86.4%]，与血细胞无显著结合。代谢瑞齐替尼是通过 CYP3A4、其他同工酶（如CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和 CYP2D6） 、未知不依赖辅助因子（NAPDH）的酶和未知酶代谢。在血浆中主要以原型药物形式存在， 血浆中有一个主要代谢产物，M7b（S-半胱氨酸结合产物） 和18 个次要代谢产物， 初步定性测试结果显示其暴露量小于与药物相关成分总暴露量的20%。 在健康受试者中，单次给予 180 mg 后，平均血浆清除半衰期（T1/2）为 50.5 h。非小细胞肺癌患者单次口服 180 mg/50 µCi 的[14C] 瑞齐替尼后主要代谢产物鉴定和代谢途径研究结果显示，血浆中鉴定的放射性峰占服药后 168 h 内循环血浆中总放射性暴露量的 12.76%；其中原形药占血浆总暴露量的 10.70%；检测到 8 个主要代谢产物，其中主要代谢产物为 M7b（半胱氨酸结合物，占血浆中总放射性暴露量的 0.92%）和 M472-1（去甲基产物， 占血浆中总放射性暴露量的0.69%） ， 其他鉴定的放射性代谢产物M502-1、M664、M472-3 等， 均不超过总放射性暴露量的0.23%。 粪便中鉴定的原形药物占服药量的 5.82%；主要代谢产物为 M7b（半胱氨酸结合物） ，占服药量的22.56%；次要代谢产物为 M623（氧化并半胱氨酸结合物） ，占给药量的1.71%；其他鉴定的代谢产物 M502-1、M472-1、M472-3 等， 均不高于服药量的0.78%。 尿液中鉴定的原形药物占服药量的0.32%；含量最高的代谢产物为 M502-3（N-氧化产物） ， 占服药量的3.21%； 次要代谢产物为M7b（半胱氨酸结合物） ，占服药量的1.21%；其他鉴定的代谢产物如 M472-1（去甲基产物）等，均不高于服药量的 0.06%。排泄根据研究报告，瑞齐替尼物质平衡与生物转化研究共入组 6 例非小细胞肺癌患者， 结果表明单次口服约 180 mg/50 µCi 的[14C] 瑞齐替尼后 1224 小时内，服药后回收的总放射性占服药量的 81.93% ± 1.45%，主要通过粪便排泄（69.78% ± 1.40%的服药量） ，部分从尿液排出（11.57% ± 1.41%的服药量） ，少量从呼出气体排出（1.75% ± 1.20%的服药量） ；总第13页/共17页放射性的尿粪排泄非常缓慢，主要发生在首次服药后的 504 h 内（约占服药量 72.61%），之后日排泄量均小于 1%。特殊人群尚未针对儿童或青少年进行药代动力学研究。尚未针对老年患者进行独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示， 年龄对瑞齐替尼的药代动力学特征无显著影响。尚未对肝功能不全患者进行独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示，轻度肝功能不全对瑞齐替尼的药代动力学 （PK） 特征无显著影响， 未纳入中度肝功能不全患者， 重度肝功能不全患者仅1 例， 尚不足以评估瑞齐替尼在中度和重度肝功能不全患者体内的 PK 差异。 在已开展的临床研究中， 排除了丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶> 3 倍正常值上限（ULN）或总胆红素> 1.5 倍 ULN 的患者（或者若基线有肝转移，相应限值放宽至 5 倍 ULN 及 3 倍 ULN） ，尚无中、重度肝功能不全患者服用本品的临床试验数据。尚未对肾功能不全患者进行独立的药代动力学研究。 在已开展的临床研究中， 排除了肌酐> 1.5 倍 ULN 或肌酐清除率< 50 mL/min （根据 Cockcroft-Gault 公式计算）的患者。群体药代动力学分析结果显示， 轻度和中度肾功能不全对瑞齐替尼PK 特征的影响可能不具有临床意义，尚无重度肾功能不全患者服用本品的临床试验数据。尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄， 但临床前动物研究提示本品可通过乳汁排泄；尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的胎盘屏障或血脑屏障。

瑞齐替尼治疗既往经一代或二代 EGFR TKI 治疗后疾病进展且 EGFR T790M 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的 IIb 期研究（BPI-7711201）本研究共入组 226 例经第一/第二代 EGFR TKI 治疗后进展并伴有 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者， 接受瑞齐替尼连续治疗，180 mg 口服， 每天1 次，直至疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。 本研究的主要疗效终点是经盲态独立中心评审委员会评估（BICR）的客观缓解率 （ORR）， 次要疗效终点包括经研究者评估的 ORR，经BICR 和研究者评估的疾病控制率 （DCR）、缓解持续时间 （DoR）、无进展生存期 （PFS），经 BICR 评估的中枢神经系统 （CNS）ORR、CNS DCR、CNS DoR、CNS 至进展时间 （TTP）第14页/共17页和总生存期（OS）。所有入组患者的基线特征如下：女性占比 69.0%；平均年龄 59.1 岁 （范围：30~81 岁）。97.8%为腺癌，1.8%为腺鳞癌，0.4%为其他组织学类型；64.2%伴有外显子 19 缺失，35.0%伴有 L858R 突变，0.9%伴有其他突变；98.7%为转移性非小细胞肺癌，1.3%为局部晚期非小细胞肺癌；95.1%发生肺转移，其次是骨（ 58.4%） 、淋巴结（56.2%）、CNS（40.3%）、胸膜（26.1%） 、肝脏（21.2%）等；96.9%既往接受过第一/第二代 EGFR TKI 治疗；29.6%东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 0 分，70.4% ECOG 评分为 1 分；本研究未收集既往吸烟史数据。中位随访时间为 23.3 个月。主要终点经 BICR 评估的 ORR 为 64.6%（95% CI: 58.0%, 70.8% ），次要终点 DCR、DoR、PFS 结果见表 3，OS 数据尚不成熟。表 3. 瑞齐替尼 IIb 期试验（BPI-7711201）的有效性结果（BICR 评估）疗效指标 总体（N = 226）n（%）ORR（95% CI） 64.6（58.0, 70.8）DCR（95% CI） 89.8（85.1, 93.4）中位 DoR（95% CI）月 1 12.5（10.0, 13.9）中位 PFS（95% CI）月 2 12.2（9.6, 13.9）中位 OS（95% CI）月 3 23.9（20.0, NC）说明：数据截止日期为 2022 年 1 月 24 日。该表格呈现的数据是由 BICR 根据 RECIST v1.1评估的结果，其中疾病缓解都是经过确认的缓解（PR） 。1，从初次出现完全或部分缓解到出现疾病进展或死亡之间的时间；2，首次给药日期到出现疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准，此次呈现的数据成熟度为 61.1%；3，首次给药日期到死亡的时间，此次呈现的数据成熟度为 48.2%。CNS 转移患者的疗效数据如下：共计 91 例患者在入组时经研究者判断有 CNS 转移，其中 29 例（31.9%）经 BICR 评估基线有按照神经肿瘤学脑转移疗效评估（RANO-BM）标准评估的靶病灶。这 29 例患者的 CNS ORR 为 69.0%（95% CI: [49.2, 84.7]）；CNS DCR为 100.0%（95% CI: [88.1, 100.0] ）；CNS 中位 DoR 为 9.6 月（95% CI: [ 6.899, 15.211]）；CNS 中位 TTP 为 16.5 月（95% CI: [9.659, NC]）。BPI-7711301 研究是一项随机、 双盲、 阳性药物为对照的多中心III 期临床试验， 在既往未接受过系统治疗的 EGFR 敏感突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中， 评价瑞第15页/共17页齐替尼（180 mg，每天一次）对比吉非替尼（250 mg，每天一次）的有效性和安全性。目前该研究已完成受试者入组并达成主要终点。

药理作用瑞齐替尼是表皮生长因子受体 （EGFR） 激酶抑制剂，对 EGFR 突变体（如 EGFR T790M、L858R）具有不可逆抑制作用。体外研究显示，瑞齐替尼可抑制携带 EGFR 双突变（L858R/T790M） 和单突变 （del E746-A750）的人肺腺癌细胞株的增殖。 动物模型中， 瑞齐替尼可抑制 EGFR 突变（EGFR L858R/T790M 和 EGFR del E746 -A750）的人肺癌移植瘤的生长， 延长原位移植瘤模型动物的生存期。 瑞齐替尼对上述相关突变肿瘤细胞的抑制作用强于野生型肿瘤细胞。毒理研究

瑞齐替尼 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中， 雌雄大鼠每天一次经口给予瑞齐替尼5、20、40 mg/kg，雄鼠自交配前 4 周开始给药，雌鼠自交配前 2 周至妊娠第 7 天（GD7）给药。给药剂量≥ 20 mg/kg（以体表面积计，约为人推荐剂量 180 mg/天的 1.08 倍）时，可见雄鼠附睾、精囊的绝对重量和相对重量降低、精子密度及活动度降低、精子畸形率升高；雌鼠黄体数、着床数、活胎数/率降低，着床前丢失数/率、着床后丢失率、吸收胎率升高；可见雌鼠的妊娠率、雄鼠的授孕率明显降低。给药剂量为40 mg/kg（以体表面积计，约为人推荐剂量 180 mg/天的 2.15 倍）时，雄鼠还可见前列腺绝对重量和相对重量降低，睾丸生精小管空泡化/变性、 精子滞留、 萎缩， 附睾管内细胞碎片增加、 精子减少， 前列腺萎缩。给药剂量为 5 mg/kg （以体表面积计，约为人推荐剂量 180 mg/天的 0.27 倍）时，未见对雌雄大鼠生育力及早期胚胎发育产生不良影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 妊娠大鼠于GD6~GD17 每天一次经口给予瑞齐替尼5、15 和 45 mg/kg。给药剂量为 45 mg/kg[以药物暴露量（AUC）计，约为人推荐剂量 180mg/天的 0.88 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量180 mg/天的 2.42 倍]时，可见母体毒性及死亡， 可见体重和摄食量下降 （10%和 24%） 、 妊娠子宫重量降低 （9%） ， 可见胎仔体重降低（5%） 。给药剂量≤ 15 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 180 mg/天的 0.20 倍；以第16页/共17页体表面积计， 约为人推荐剂量180 mg/天的 0.81 倍） 时， 未见母体毒性， 未见对胚胎-胎仔发育产生不良影响。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠兔于 GD6~GD18 每天一次经口给予瑞齐替尼 10、20 和 40 mg/kg/ 天。给药剂量为 40 mg/kg/ 天（以 AUC 计，约为人推荐剂量 180 mg/ 天的0.59 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 180 mg/天的 4.3 倍）时，可见体重降低（26%）和摄食量降低 （92%） 、 流产和全吸收胎等严重毒性。 给药剂量≤ 20 mg/kg/天 （以AUC 计，约为人推荐剂量 180 mg/ 天的 0.20 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 180 mg/天的 2.15倍）时，未见母体毒性，未见对胚胎 -胎仔发育产生不良影响。另一项试验中，妊娠兔于GD6~GD18 每天一次经口给予瑞齐替尼 5、10 和 20 mg/kg/ 天。各剂量组的部分动物可见母体毒性（极低摄食量并伴随如粪便减少、胃纳差和消瘦等临床观察变化） ，可见胎仔骨骼变异（前肢趾骨部分未骨化） ；给药剂量为10 mg/kg/ 天（以 AUC 计，约为人推荐剂量180 mg/ 天的 0.05 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 180 mg/天的 1.08 倍）时，可见一只动物濒死， 给药剂量为20 mg/kg/天 （以AUC 计， 约为人推荐剂量180 mg/天的 0.15 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 180mg/天的 2.15 倍）时，可见一只动物流产。黄体数、着床数、活胎仔数、死胎仔数、着床前和着床后损失率、胎仔性别比率及外观和内脏检查未见异常变化。大鼠围产期发育毒性试验中， 大鼠在妊娠第6 天至分娩第 21 天经口给予瑞齐替尼 7.5、15 和 30mg/kg。 给药剂量为30 mg/kg（以 AUC 计， 约为人推荐剂量180 mg/天的 0.89 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 180 mg/天的 1.61 倍）时，亲代动物妊娠期及哺乳期均可见平均体重增长减慢， 哺乳期还可见平均摄食量降低。 给药剂量≥ 15 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 180 mg/ 天的 0.35 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 180mg/天的 0.81倍）时，F1 代动物离乳前平均体重增长减慢和绝对体重增长降低；给药剂量为 30 mg/kg时，F1 代动物离乳后平均体重增长减慢、 绝对体重增长降低和平均摄食量降低， 耳廓分离首个观察日达标率和平均天数显著增加， 睁眼观察天数和平均天数显著增加； 给药剂量为30 mg/kg 时，F1 代生育力组雌性动物于妊娠期间平均体重增长减慢及绝对体重增长降低，雄性动物双侧睾丸及双侧附睾重量显著降低（与终末体重较低相关） 。其他生殖功能及发育评估指标未见给药相关异常。 母鼠乳汁中可检测到瑞齐替尼， 乳汁中的平均浓度高于相应的平均血浆浓度（3.4~3.6 倍） 。

瑞齐替尼尚未开展致癌性研究。第17页/共17页

密封，不超过 30 ℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

采用口服固体药用高密度聚乙烯瓶及聚丙烯儿童安全组合瓶盖系统包装， 每瓶30 粒，每盒 1 瓶。

24 个月

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