甲磺酸贝福替尼胶囊

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甲磺酸贝福替尼胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：甲磺酸贝福替尼胶囊商品名称：赛美纳英文名称：Befotertinib Mesylate Capsules汉语拼音：Jiahuangsuan Beifutini Jiaonang

本品活性成份为甲磺酸贝福替尼。化学名称：N-[2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-({4-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲哚-3-基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]丙烯酰胺甲磺酸盐

分子式：C29H32F3N7O2•CH3SO3H分子量：663.72辅料：甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、胶态二氧化硅、硬脂富马酸钠

本品内容物为白色或类白色粉末。

具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子 19 缺失或外显子 21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗。

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既往经 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者的治疗。

按 C29H32F3N7O2 计 （1）25 mg（2）50 mg

本品应在具有丰富经验的肿瘤专科医生指导下使用。在使用本品治疗前，应采用经批准的检测方法确定存在 EGFR 外显子 19 缺失或外显子 21 （ L858R ）置换突变，或 EGFR T790M 突变。 患 者 服 药 前 医 师 应 进 行COMPASS-CAT 评分，针对高风险患者（≥7 分）评估其用药的风险与获益，告知患者相关风险；如使用本品，可给予预防性抗凝治疗（详见

）。剂量及给药方法口服，每日一次，从 75 mg 起始剂量开始服用，连续服用 21 日；若无严重副作用或未发生≥2 级的血小板降低和/或未发生≥2 级的头痛，21 日后剂量调整为 100 mg ，每日一次。直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。本品空腹或餐后服用均可。建议每天大致同一时间服用。如果漏服本品 1 次，若距离下一次服药时间大于 12 小时，则应补服本品。剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可暂 停用药或减量。出现不良反应后的减量原则详见表 1。表 1 出现不良反应后甲磺酸贝福替尼的剂量调整原则不良反应 剂量调整间 质 性 肺疾病任何级别的药物相关间质性肺疾病（ILD）永久停用本品。肺栓塞 ≥2级，即需要医学干预 如果出现≥2级的肺栓塞，应暂停用药并积极给予抗凝治疗，待评估血栓稳定可控 *后，则按剂量调整梯度 #降低一个剂量水平重新开始治疗。3级且毒性持续超过21天；4级 永久停用本品。深 静 脉 血栓栓塞≥2级，即需要医学干预 如果出现≥2级的深静脉血栓栓塞，应暂停用药并积极给予抗凝治疗，待评估血栓稳定可控 *后，则按剂量调整梯度 #降低一个剂量水平重新开始治疗。3级且毒性持续超过21天；4级 永久停用本品。外 周 静 脉血栓栓塞≥2级，即需要医学干预 如果出现≥2级的外周静脉血栓栓塞，应暂停用药并积极给予抗凝治疗，待评估血栓稳定可控*后，则按剂量调整梯度 #降低一个剂量水平重新开始治疗。3 / 20

不良反应 剂量调整3级且毒性持续超过21天 永久停用本品。动 脉 血 栓栓塞≥2级，即需要医学干预 如果出现≥2级的动脉血栓栓塞，应暂停用药并积 极 给 予抗 凝 治疗 ， 待评 估 血 栓稳 定 可控*后，则按剂量调整梯度 #降低一个剂量水平重新开始治疗。3级且毒性持续超过21天；4级 永久停用本品。血 小 板 降低血小板计数<50.0×109/L（3级） 暂停给药，若3周内恢复至CTCAE 4.03≤1级或基线，则按剂量调整梯度 #降低一个剂量水平重新开始治疗。血小板计数<25.0×109/L（4级） 暂停给药，若3周内恢复至CTCAE 4.03≤1级或基线水平，则降低一个剂量水平重新开始治疗。若第二次发生该不良事件，则停用 本品，积极治疗。肝 功 能 异常≥3级丙氨酸氨基转移酶（ ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（ AST）升高暂停本品治疗 最多3周。至检查结果恢复至 ≤1级（≤3倍正常值上限） 或基线。如果3周内缓解至≤1级或基线 时，则按剂量调整梯度 #降低一个剂量水平恢复给药。ALT 或 AST 升高至 ≥3 倍 正 常 值 上限，伴总胆红素升高 ≥2倍正常值上限永久停用本品。皮疹 ≥3级 暂停本品治疗最多3周。如果3周内缓解至 ≤1级或基线时，则按剂量调整梯度#降低一个剂量水平恢复给药。QTc间期延长至少两次独立的心电图检测发现校正的QT（QTc）间期>500 ms暂停本品治疗最多3周。如果3周内恢复至基线或至 QTc间期<481 ms ，则按剂量调整梯度 #降低一个剂量水平恢复给药。QTc间期>500 ms或与基线相比的改变量≥60 ms ，并伴有尖端扭转型室性心动过速或其他严重心律失常的体征/症状永久停用本品。其它 3级及以上不良反应 暂停本品治疗最多 3 周。如果 3 周内改善至≤1 级或基线，则按剂量调整梯度#降低一个剂量水平恢复给药。危及生命的；需要紧急治疗 永久停用本品。任何时候，如对50 mg仍不耐受（出现≥3级不良反应），则建议永久停用本品。注：以上所述级别均指按照美国癌症研究院-不良事件通用术语标准 4.03 版（NCI-CTCAE 4.03）进行的严重程度分级。如果暂停本品超过 3 周，未达到恢复用药标准则永久停用。*稳定可控的血栓为：实验室检查指标 D-二聚体数值未继续增高或下降；临床症状好转或无加重。#剂量调整梯度为：100 mg→75 mg→50 mg特殊人群肝功能损害轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。肾功能损害4 / 20

轻中度肾功能损害患者无需进行剂量调整。重度肾功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。

本说明书描述了甲磺酸贝福替尼（以下简称“贝福替尼”） 开展的三项多中心临床试验中观察到的判断为贝福替尼 引起的不良反应 及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。对来自贝福替尼的一项 II/III 期随机对照多中心临床试验（IBIO-103：一线治疗）、一项 II 期多中心单臂临床试验（IBIO-102：二线治疗）和一项 I 期多中心剂量探索临床试验（ XY-101：二线及二线以上治疗 ）的数据进行汇总分析。 总计有 732 例晚期NSCLC 患者接受本品治疗，其中有 518 例患者暴露于推荐剂量（75→100 mg，每天一次）水平。518 例患者中， 11.6%的患者因不良反应而暂停治疗，导致暂停治疗的不良反应（≥1%）为血小板减少症 （3.5%）、其他静脉栓塞和血栓事件 （1.5%）、肺栓塞（1.2%）；23.6%的患者因不良反应而减量，导致减量的不良反应（≥1%）为血小板减少症（8.5%）、其他静脉栓塞和血栓事件 （6.8%）、肺栓塞（3.3%）、皮疹（1.0%）；8.5%的患者因不良反应而永久停药，导致永久停药的不良反应（ ≥1%）为血小板减少症（2.7%）、间质性肺疾病 （1.9%）、其他静脉栓塞和血栓事件 （1.7%）、肺栓塞（1.5%）。13.9%（72 例）的患者发生了严重不良反应，严重不良反应（≥1%）包括：肺栓塞4.8%、其他静脉栓塞和血栓事件 4.1%、血小板减少症 1.2%、间质性肺疾病 1.0%。推荐剂量（75→100 mg）下发生率≥5%的所有级别不良反应及发生率≥1%的 3~5 级不良反应详见表 2。表 2 临床试验中接受贝福替尼推荐剂量治疗发生的≥5%不良反应不良反应贝福替尼75→100 mg(N=518)所有级别(%) ≥3级(%)血液及淋巴系统疾病血小板减少症a 61.0 12.2贫血b 25.9 1.2各类神经系统疾病头痛c 30.1 1.0头晕 8.5 0.25 / 20

不良反应贝福替尼75→100 mg(N=518)所有级别(%) ≥3级(%)皮肤及皮下组织类疾病皮疹d 26.1 1.2瘙痒症 8.5 0各种肌肉骨骼及结缔组织疾病骨骼肌肉疼痛e 19.5 0.4代谢及营养类疾病脂肪代谢疾病f 19.1 1.7高尿酸血症g 8.1 0电解质失调h 7.1 1.7纳差i 6.0 0.6全身性疾病及给药部位各种反应乏力j 14.7 0血管与淋巴管类疾病其他静脉栓塞和血栓事件k 12.2 1.5肺栓塞l 5.8 5.4其他动脉栓塞和血栓事件m 2.1 1.0胃肠系统疾病腹部不适n 11.2 0.2腹泻 7.5 0.2恶心 7.3 0.2心脏器官疾病心律异常o 10.8 0肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿p 10.6 0血尿症q 5.4 0各类检查白细胞计数降低r 23.0 2.5丙氨酸氨基转移酶升高 21.0 1.0天门冬氨酸氨基转移酶升高 19.1 0.6血肌酐升高 18.5 0QT间期延长 9.8 0.4其它肝酶异常s 9.7 0.6纤维蛋白D-二聚体升高 8.3 0.2体重降低 5.4 0.4血肌酸磷酸激酶升高t 5.0 0以下术语代表描述某种临床病症的一组相关事件，而不仅限于单一事件：a. 血小板减少症：包括血小板计数降低和血小板减少症；b. 贫血：包括血红蛋白降低和贫血；c. 头痛：包括头痛、头部不适；d. 皮疹：包括皮疹、丘疹、斑丘疹、荨麻疹、药疹、湿疹和痤疮样皮炎；e. 骨骼肌肉疼痛：包括关节痛、肌痛、肢体疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、脊柱疼痛、颈痛、骨痛、骨骼肌肉疼痛和肌肉不适；f. 脂肪代谢疾病：包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂血症、低密度脂蛋白升高、极低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低、血甘油三酯升高、血胆固醇升高 和血脂异常；g. 高尿酸血症：包括血尿酸升高和高尿酸血症；6 / 20

h. 电解质失调：包括低氯血症、低磷酸血症、低钙血症、低钠血症、低钾血症、低镁血症、电解质失衡、高钾血症、高镁血症和血氯化物降低；i. 纳差：包括摄食量减少和食欲减退；j. 乏力：包括乏力和疲乏；k. 其他静脉栓塞和血栓事件：包括四肢静脉血栓形成、深静脉血栓形成、静脉栓塞、腔静脉栓塞、颈静脉栓塞、静脉血栓形成、颈静脉血栓形成、肠系膜静脉血栓形成、门静脉血栓形成 、腔静脉血栓形成、头臂静脉血栓形成和门静脉-脾静脉-肠系膜静脉血栓形成；l. 肺栓塞：包括肺栓塞和肺动脉血栓形成；m. 其他动脉栓塞和血栓事件：包括主动脉血栓形成、动脉血栓形成、外周动脉血栓形成、动脉栓塞和动脉闭塞性疾病；n. 腹部不适：包括上腹痛、下腹痛、肠胃气胀、腹痛、腹胀和腹部不适；o. 心律异常：包括右束支阻滞、束支阻滞、左束支阻滞、完全性房室阻滞、一度房室传导阻滞、室上性期外收缩、 室性期外收缩、 室性心动过速、 心动过速、窦性心动过速、 窦性心动过缓、 室性心律失常、心律不齐、窦性心律不齐和结性心律；p. 蛋白尿：包括微量白蛋白尿、尿白蛋白阳性、尿蛋白检出和蛋白尿；q. 血尿症：包括血尿症、尿中带血、尿红细胞阳性和尿道出血；r. 白细胞计数降低：包括白细胞计数降低、淋巴细胞计数降低和中性粒细胞计数降低；s. 其它肝酶异常：包括γ-谷氨酰转移酶升高、转氨酶升高、血乳酸脱氢酶升高、血碱性磷酸酶升高和血胆碱酯酶降低；t. 血肌酸磷酸激酶升高：包括血肌酸磷酸激酶升高和血肌酸磷酸激酶 MB 升高。重要不良反应静脉血栓栓塞在518 例 接 受 贝 福 替 尼推 荐 剂 量 （75→100 mg） 水 平治 疗 的 患 者 中 ，有75例（14.5%）发生了静脉血栓栓塞不良反应（包括四肢静脉血栓形成、肺栓塞、深静脉血栓形成、静脉栓塞、肺动脉血栓形成、头臂静脉血栓形成、肠系膜静脉血栓形成、腔静脉栓塞、腔静脉血栓形成、门静脉 -脾静脉-肠系膜静脉血栓形成、门静脉血栓形成、静脉血栓形成、颈静脉栓塞、颈静脉血栓形成 至少一项），其中3级23例（4.4%），4级11例（2.1%），无5级事件。有12例（2.3%）患者暂停用药， 47例（9.1%）患者剂量降低，13例（2.5%）患者永久停药。静脉血栓栓塞中位发生时间为 45天，中位持续时间为187天（95%CI：106.0，412.0）。36例（48.0%）转归为已恢复，15例（20%）症状缓解和临床稳定，其余 24例（32%）患者退出研究时尚未恢复，未收集到后续影像学信息。动脉血栓栓塞在518例接受贝福替尼推荐剂量（75→100 mg）水平治疗的患者中，有15例（2.9%）发生了动脉血栓栓塞不良反应（ 包括主动脉血栓形成、外周动脉血栓形成、大脑梗死、动脉栓塞、动脉血栓形成、动脉闭塞性疾病、大脑缺血、腔隙性脑梗死 至少一项），7 / 20

其中3级5例（1.0%），4级2例（0.4%），无5级事件。1例（0.2%）患者暂停用药，5例（1.0%）患者剂量降低， 4例（0.8%）患者永久停药。动脉血栓栓塞中位发生时间为109天，中位持续时间 尚未达到（95%CI：223.0，NE）。2例（13.3%）转归为已恢复，4例（26.7%）症状缓解和临床稳定，其余9例（60%）患者退出研究时尚未恢复，未收集到后续影像学信息。血小板减少症在 518 例接受贝福替尼 推荐剂量（75→100 mg ）水平治疗的患者中， 有 316 例（61.0%）发生了血小板减少症的不良反应（包括血小板计数降低和血小板减少症至少一项），其中 3 级 60 例（11.6%），4 级 3 例（0.6%），无 5 级事件。18 例（3.5%）患者暂停用药，44 例（8.5%）患者剂量降低，14 例（2.7%）患者永久停药。血小板减少症中位发生时间为 22 天，中位持续时间为 304 天（95%CI：239.0，405.0），159 例（50.3%）转归为已恢复。肝功能异常在 518 例接受贝福替尼 推荐剂量（75→100 mg ）水平治疗的患者中， 有 148 例（28.6%）的患者发生了肝功能异常的不良反应（包括丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高、结合胆红素升高、 肝功能异常、药物诱导的肝损伤、 血非结合胆红素升高、 肝损伤、转氨酶升高、 高胆红素血症至少一项），其中 3 级 7 例（1.4%），4 级 1 例（0.2%），无 5 级事件。2 例（0.4%）患者暂停用药，5 例（1.0%）患者剂量降低，1 例（0.2%）患者永久停药。肝功能异常中位发生时间为 72 天，中位持续时间为 68 天（95%CI：44.0，86.0），106 例（71.6%）转归为已恢复。间质性肺疾病（ILD）在 518 例接受贝福替尼 推荐剂量（ 75→100 mg ）水平 治疗的患者中， 有 11 例（2.1%）患者发生了 ILD 不良反应，其中 3 级 1 例（0.2%），4 级 1 例（0.2%），5 级1 例（0.2%）。10 例（1.9%）患者永久停药，1 例（0.2%）患者死亡。ILD 中位发生时间为 89 天，中位持续时间为 50 天（95%CI：28.0，50.0），2 例（18.2%）转归为已恢复。QT 间期延长在 518 例接受贝福替尼 推荐剂量（ 75→100 mg ）水平 治疗的患者中， 有 51 例（9.8%）患者发生了 QT 间期延长不良反应，其中 2 例（0.4%）为 3 级，其余均为 1-28 / 20

对本品活性成份或任何一种辅料过敏者。

EGFR 突变状态的评价当考虑使用本品治疗局部晚期或转移性 NSCLC 时，首先需要明确 EGFR 外显子 19缺失或外显子 21（L858R）置换突变，或 EGFR T790M 突变状态。应采用经过批准的检测方法对采自肿瘤组织样本的 DNA 或血浆样本中的循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行检测。通过肿瘤组织或血浆 ctDNA 检测后，如果 EGFR 突变状态为外显子 19 缺失、L858R 突变阳性或 T790M 突变阳性，则提示可使用本品治疗。然而，由于血浆检测可能会出现假阴性的结果，如果使用的是血浆 ctDNA 检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行肿瘤组织检测。血栓在临床研究中，使用本品的部分患者曾观察到不同程度的血栓事件，静脉血栓栓塞主要表现为四肢静脉血栓形成和/或肺栓塞等，动脉血栓栓塞事件包括 动脉血栓形成、9 / 20

脑血管意外、血管闭塞或心肌梗死（详见

）。可累及不同部位，部分患者无临床症状，因影像学评估发现。脑梗病史、高血压病史、具有临床意义的 D-二聚体升高异常、COMPASS-CAT 评分高风险（≥7 分）的患者在使用贝福替尼治疗期间发生血栓栓塞事件的风险可能增加。所有患者服药前，应进行 COMPASS-CAT 评分量表评估（≥7 分为高风险），关注临床高危因素脑梗病史、高血压病史、具有临床意义的 D-二聚体升高异常等，针对高风险患者评估其用药的风险与获益，如高风险患者使用本品， 需告知相关风险， 可给予预防性抗凝治疗。接受本品推荐剂量治疗后发生血栓的患者中有 78.6%（66/84）仅需药物抗凝治疗，17.9%（15/84）还接受了非药物治疗（如静脉滤器植入术、溶栓、取栓等） 。临床研究中 排除了经药物治疗后仍不能控制的高血压患者（ SBP>160 mmHg 或 DBP>100mmHg）、肺栓塞患者。服药 3 个月内，患者应在医师的指导下进行血栓相关的监测，每月检查凝血功能尤其是 D-二聚体，重点关注血栓相关症状（下肢肿痛、皮温升高等），必要时增加影像学评估频率，及时发现风险并干预。对于 COMPASS-CAT 评分高风险且合并脑梗病史、高血压病史、具有临床意义的 D-二聚体升高异常的患者，可采用预防抗凝措施，增加监测次数及评估方法。服药 3 个月后，进行临床常规监测。发现凝血指标异常、影像学检查（如 CT、B 超）异常和/或血栓相关症状后，患者应及时就诊，通过对症检查（血常规、凝血功能等实验室检查；静脉彩超等影像学检查）进一步明确诊断。接受本品治疗出现血栓事件，暂停给药后继续使用可能再次发生（再激发阳性），部分患者需持续给予抗凝治疗。根据血栓事件的评估结果进行暂停、再次使用本品、降低剂量、永久停药（表1）。考虑获益风险评估是否继续接受本品治疗。血小板减少症接受本品推荐剂量治疗的患者可发生药物诱导的血小板减少症，血小板减少症的中位发生时间为 22 天，中位持续时间为 304 天（详见

）。患者应在医师的指导下在开始治疗前及治疗期间监测血小板计数。已出现血小板减少症的患者应根据 其 严 重 程 度 级 别 ， 在 医 师 的 指 导 下 调 整 监 测 频 率 ， 血 小 板 计 数<50.0 × 109/L（CTCAE≥3 级）或 25.0×109/L（CTCAE≥4 级）的患者，医师应对其进行更频繁的监测，及时给予对症治疗，并根据具体情况进行剂量调整（参照表 1）。10 / 20

肝功能异常接受本品推荐剂量治疗的患者可发生药物诱导的肝功能异常，肝功能异常的中位发生时间为 72 天，中位持续时间为 68 天（详见

）。本品应尽量避免与其他已知可影响肝酶代谢的药物（例如，克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦等 CYP3A 强抑制剂，和卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草等 CYP3A 强诱导剂）联用。患者开始治疗前应进行肝功能检测（包括 ALT、AST 和总胆红素），之后每月检测一次。已出现转氨酶和/或胆红素升高的患者应根据其严重程度级别，在医师的指导下调整监测频率，肝酶（ALT/AST）升高>5 倍和/或胆红素>3 倍正常上限的患者，医师应对其进行更频繁的监测，并及时给予对症治疗。发生肝毒性的患者，应根据具体的肝酶和胆红素升高的情况，进行剂量调整（参照表 1）。间质性肺疾病（ILD）在临床研究中，在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的 ILD，ILD的中位发生时间为 89 天，中位持续时间为 50 天。临床研究中排除了既往存在 ILD 病史、药物诱导性 ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性 ILD 证据的患者（见

）。对于用药过程中出现肺部症状（呼吸困难、咳嗽或发热等）急性发作和 /或不明原因加重的患者，应排除 ILD。在查找病因期间，应暂停使用本品。如果确诊为 ILD，则应永久停用本品，并采取必要的治疗措施。QT 间期延长本品临床研究中排除了心脏节律或传导方面有临床显著异常的患者（如 3 次心电图检查的平均 QTcF 间期：男性≥450 ms ，女性≥470 ms ）。患有先天性长 QT 间期综合征的患者应避免使用本品。伴有充血性心力衰竭、电解质异常或使用已知能够延长 QT间期药物的患者应定期接受心电图或电解质的监测。至少两次独立心电图检测提示QTc 间期>500 ms；QTc 间期>500 ms 或与基线相比的改变量≥60 ms ，并伴有尖端扭转型室性心动过速或其他严重心律失常的体征 /症状的患者应进行剂量调整（参见表 1）。QT 间期延长合并下列任何一种情况的患者需永久停用本品：尖端扭转型室性心动过速、多形性室性心动过速或其他严重心律失常。头痛接受本品推荐剂量治疗的患者发生头痛的中位发生时间为 5 天，中位持续时间为17.5 天（见

）。如果头痛持续出现或加剧，建议患者及时就医，在医生11 / 20

的指导下接受相关检查及治疗。发生头痛不良反应的患者，应基于严重程度，进行剂量调整（参照表 1）。贫血接受本品推荐剂量治疗的患者发生贫血的中位发生时间为 42 天，中位持续时间为152 天，87.3%发生贫血的患者未进行干预治疗（详见

）。已出现贫血的患者应根据其严重程度级别，在医师的指导下进行监测和对症治疗。对驾驶和机器操作能力的影响本品对驾驶及机器操作的影响轻微。但患者在治疗期间应谨慎驾驶或操作机器，因为患者可能出现疲劳或乏力。

避孕育龄期男/女性服用本品期间应避免生育，在完成本品治疗后 3个月内仍应使用有效的避孕措施。合并服用本品后，不能排除激素类避孕药暴露量下降的风险。妊娠目前尚无妊娠女性使用本品的数据，对胎儿可能的安全性风险目前不详。根据作用机制，妊娠女性使用本品时可能对胎儿造成危害。哺乳目前尚不明确本品或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。建议本品治疗期间及末次给药后至少3个月内停止哺乳。

小于18周岁的儿童或青少年使用本品的有效性和安全性尚不明确。

本品临床研究中，推荐剂量（75→100 mg）水平的518例患者中有188例（36.3%）患者的年龄≥65岁，老年患者的不良反应发生率为95.7%，其中3级以上不良反应发生率为34%。群体药代动力学研究中包含了 34~79岁范围内的患者，其中包括 ≥65岁的患者76例，尚未发现年龄对贝福替尼及其代谢物的药代动力学参数存在明显影响。 目前的临床研究数据 和群体药代动力学分析 表明，老年患者在医生指导下使用时无需 调整起始剂量。

本品尚未进行临床药物相互作用研究。CYP3A 强抑制剂对贝福替尼的影响12 / 20

临床前体外研究表明，本品主要由 CYP3A4 代谢，其次是 CYP3A5、CYP2C8 和CYP2D6。与 CYP3A 强抑制剂合并使用可能会导致本品血药浓度升高。治疗期间应慎用对 CYP3A 酶有强抑制作用的药物（如克拉霉素等大环内酯类抗菌药物、伊曲康唑等三唑类抗真菌药物和 利托那韦等抗人类免疫缺陷病毒的蛋白酶抑制剂）。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。CYP3A 强诱导剂对贝福替尼的影响与 CYP3A 强诱导剂合并使用可能会导致本品血药浓度降低。治疗期间应慎用对CYP3A 酶有强诱导作用的药物（如卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草等）。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。贝福替尼对 CYP 底物的影响临床前体外研究表明，本品对细胞色素 P450 酶 CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 均无诱导作用，因此临床上本品与 CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 的底物合并使用时，降低它们的浓度 的风险较小 。在体外，本品对 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4（咪达唑仑）和 CYP3A4（睾酮）的半数抑制浓度（IC50）分别为 21.3 μM、> 47.7 μM、> 49.6 μM、33.1 μM、> 50.0 μM、23.9 μM 、43.7 μM 、6.11 μM 、11.3 μM 和 18.4 μM ，本品在临床剂量下可能抑制肠道CYP3A4，与治疗指数狭窄的口服 CYP3A 底物合并给药时，可能会升高它们的浓度。如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。与 P-gp 和 BCRP 转运体的相互作用临床前体外研究表明，本品是 P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物可能性小或者不是其底物，临床上本品与 BCRP 和 P-gp 的强诱导剂或强抑制剂联合使用时，发生药物相互作用的风险较小。体外研究表明，本品对 P-gp 和 BCRP 有一定抑制作用（IC50 值分别为 8.70 μM 和 4.15 μM），本品在临床剂量下可能抑制肠道 P-gp和 BCRP，与治疗指数狭窄的口服 P-gp 或 BCRP 底物（如地高辛、甲氨蝶呤）合并给药时，可能会升高它们的浓度。 如果患者合并服用了这类药物，应对其安全性进行密切观察。与其他转运体的相互作用临床前体外研究表明，本品不是转运体 OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1 和 MATE2K 的底物。本品对转运体 OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1 和 MATE2K 的半数抑制浓度（IC50）分别为 7.87 μM、13 / 20

0.223 μM、2.60 μM、>100 μM、47.3 μM、22.8 μM、9.74 μM 和 0.846 μM。因此，本品临床剂量下不太可能出现与这些转运体底物和抑制剂的药物相互作用。

尚无本品药物过量使用的足够数据。

作用机制贝福替尼是 EGFR 激酶抑制剂，对 EGFR 耐药或激活突变体（如 EGFR T790M、L858R 和外显子 19 缺失）具有不可逆的抑制作用，IC50 约为 1 nM 。贝福替尼对上述突变 EGFR 的抑制作用较野生型 EGFR 强，对于携带上述相关突变的肿瘤细胞抑制作用亦强于野生型肿瘤细胞。药效学心脏电生理学基于 IBIO-102 研究和 XY-101 研究中共 181 名同时具有可评价 QTcF 和血药浓度的 NSCLC 患者数据，未见贝福替尼对 QTc 间期延长具有临床意义的影响。药代动力学吸收晚期 NSCLC 患者单次空腹口服本品 75 mg 或 100 mg 剂量后，血浆中原型药物的中位达峰时间（Tmax）分别为 6 h （4~24 h ）和 4h（4~8 h ），平均峰浓度（Cmax）分别为 188 ± 67.5 nM和 415 ± 203 nM，平均曲线下面积（AUC0-24）分别为 2930 ± 1180h*nM 和 6400 ± 3850 h*nM；活性代谢产物 D-0865 比原型药物达峰时间延后，100 mg剂量下中位 Tmax 为 28 h（6~48 h），平均 Cmax 为 15.2 ± 5.59 nM，平均 AUC0-24 为 277± 116 h*nM。本品的暴露与剂量呈比例化线性关系。晚期 NSCLC 患者每日一次连续口服给药，约第 8 天达稳态。100 mg 剂量下原型药物的平均蓄积比（Rac(AUC)）为 4.47 ± 0.35，D-0865 的平均 Rac(AUC)为 15.2 ± 7.12，提示连续给药后，贝福替尼及其代谢物在体内均存在一定程度的蓄积。高脂高热量饮食对本品的药动学参数影响不大。分布体外试验显示，约 99%的贝福替尼与人血浆蛋白结合，且在 1 μM 至 10 μM 范围内，其血浆蛋白结合率不随浓度改变而明显变化，贝福替尼均匀分布于血细胞和血14 / 20

浆之间。晚期 NSCLC 患者单次口服本品 100 mg 剂量后，贝福替尼的平均表观分布容积（Vz/F）为 803 ± 347 L。代谢体外试验显示本品主要通过 CYP3A4 进行代谢，其次是 CYP3A5、CYP2C8 和CYP2D6 代谢。（见

）健康受试者单次口服 75 mg/50 µ Ci的[14C]贝福替尼后，在体内代谢广泛，主要代谢途径为氧化、N-去甲基、半胱氨酸和谷胱甘肽结合等。贝福替尼在血浆中主要以原形药物形式存在， 主要活性代谢产物为 N-去甲基化代谢物 D-0865，其在血浆、尿液及粪便中的比例分别为 19%、2.15%及 9.92%。排泄单次给予本品 100 mg 后，在晚期 NSCLC 患者体内原型药物贝福替尼的平均消除相半衰期（T1/2）为 76.6 ± 21.4 h，D-0865 的平均 T1/2 为 154 ± 37.1 h。贝福替尼的平均表观清除率（CL/F）为 7.44 ± 3.27 L/h。健康受试者单次口服 75mg/50µ Ci的[14C]贝福替尼后，原型药物及代谢产物主要经粪便排泄，少部分经尿液排泄。截止第 21 天收集样品结束时，放射性累积排泄率为 89.03% ± 2.19%，其中粪便累积排泄率为 83.46% ± 1.88%，尿液排泄率为 5.57% ±0.78%。特殊人群尚未针对儿童进行药代动力学研究。尚未针对老年患者进行独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示，年龄（分布范围为 34~79 岁，中位年龄为 62 岁）对贝福替尼及其代谢物的药代动力学参数没有明显影响。尚未针对肝功能损害患者进行独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示，轻度肝功能损伤对贝福替尼及其代谢物的药代动力学参数没有明显影响。在已开展临床研究中，排除了 ALT/AST>2.5 倍正常值上限（ ULN）、或总胆红素>1.5 倍 ULN 的患者（或者如果有肝转移，相应限值放宽到 5.0 倍 ULN 及 3.0 倍ULN），尚无中重度肝功能损害患者服用本品的临床试验数据。尚未针对肾功能损害患者进行独立的药代动力学研究。群体药代动力学分析结果显示，轻中度肾功能损伤对贝福替尼及其代谢物的药代动力学参数没有明显影响。在已开展临床研究中，排除了血清肌酐>1.5 倍 ULN 或肌酐清除率<50 mL/min（根据15 / 20

Cockcroft-Gault 公式计算）的患者，尚无重度肾功能损害患者服用本品的临床试验数据。遗传药理学本品主要由 CYP3A4 代谢，其次是 CYP3A5、CYP2C8 和 CYP2D6。其中 CYP2D6存在基因多态性，与正常或快代谢者相比，慢代谢者的 CYP2D6 活性很低甚至没有活性，可能会导致药物暴露明显升高。但由于贝福替尼主要由 CYP3A4 代谢，CYP2D6贡献占比不足 10%，并且，亚洲人群中缺失 CYP2D6 活性的人群比例仅为 0~1%，故未对 CYP2D6 的基因多态性展开临床研究。

贝福替尼对比埃克替尼一线治疗 EGFR 敏感突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者的

IBIO-103 研究是一项随机、对照、多中心、开放性的 II/III 期研究，在既往未接受过系统治疗的 EGFR 敏感突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中，评价贝福替尼（75→100 mg，每天一次）对比埃克替尼（125 mg，每天三次）的有效性和安全性。随机分组按 EGFR 突变类型（外显子 19 缺失或 L858R 突变）、基线是否存在脑转移和性别进行分层。该研究的主要疗效终点为根据实体瘤疗效评价标准 1.1 版（RECISTv1.1）由独立评审委员会（ IRC）评估的无进展生存期（ PFS）。次要疗效终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）等。贝福替尼组中位随访时间为 20.7 个月，埃克替尼组中位随访时间为 19.4 个月。患者的基线特征为：中位年龄为 59.5 岁（范围：28~84 岁）；其中男性 39.8%，女性 60.2%；68.0%的患者从未吸烟；所有患者均为腺癌，6.4%为 III 期，93.6%为 IV 期，64.6%的患者伴外显子 19 缺失，35.4%伴 L858R 突变；20.4%的患者 ECOG 评分为 0 分，79.3%为 1 分；32%的患者伴有中枢神经系统（CNS）转移（IRC 评估）。与埃克替尼组相比，本品显示出具有统计学和临床意义的 PFS 改善（贝福替尼组和埃克替尼组中位 PFS 分别为 22.1 个月和 13.8 个月，HR=0.49，95%CI（0.36，0.68），P < 0.0001）。IRC 评估的本品疗效总结详见表 3，PFS 的 Kaplan-Meier 曲线见图 1。OS数据尚未成熟。表 3 II/III 期研究（IBIO-103）疗效评估总结（IRC 评估）

贝福替尼（N=182）埃克替尼（N=180）16 / 20

PFS事件数：n（%） 70（38.5） 102（56.7%）中位值（95% CI）（单位：月） 22.1（17.9，NE） 13.8（12.4，15.2）HR（95% CI） 0.49（0.36，0.68）P 值 < 0.0001DoR中位值（95% CI）（单位：月） NE（18.0，NE） 12.4（11.0，13.8）HR（95% CI） 0.38（0.26，0.54）P 值 < 0.0001ORR缓解率：%（95% CI） 75.8（68.9，81.9） 78.3（71.6，84.1）比值比（95% CI） 0.87（0.53，1.43）P 值 0.5753说明：HR=风险比；CI=置信区间；NE=无法评估。数据截止日期为 2022 年 7 月 30 日。该表格呈现的数据均是由 IRC 根据 RECIST v 1.1 评估的结果，其中疾病缓解都是经过确认的缓解。

图 1 II/III 期研究（IBIO-103）中的 Kaplan-Meier 曲线CNS 转移患者的疗效数据在研究治疗开始前至少 4 周内，脑转移无症状或无需类固醇药物治疗、疾病稳定的 CNS 转移患者可入组研究。根据 RECIST v1.1 评估，贝福替尼组共 13 例患者、埃克替尼组共 18 例患者经 IRC 确认基线有 CNS 靶病灶，CNS ORR 分别为 92.3%，55.6%。贝福替尼组共 59 例经 IRC 判断基线有 CNS 转移的患者， CNS mPFS 为 24.9 个月（95%

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CI：13.8，NE），埃克替尼组共 57 例经 IRC 判断基线有 CNS 转移的患者，CNS mPFS为 15.2 个月（95% CI：12.4，NE）。贝福替尼治疗 EGFR T790M 突变局部晚期或转移性 NSCLC 患者的 II 期研究（IBIO-

IBIO-102 研究是一项多中心、开放性的 II 期研究，该研究一共入选了 290 例既往接受过一代或二代 EGFR-TKI 耐药后产生 T790M 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。这些患者服用推荐剂量（75→100 mg）贝福替尼，即从每日 75 mg 起始剂量开始服用，连续服用 21 日；若无严重副作用或不耐受，21 日后剂量调整为每日 100 mg。该研究的主要疗效终点为由 IRC 根据 RECIST v1.1 评估的 ORR。次要疗效终点包括PFS、DoR、DCR、颅内客观缓解率（ iORR）、颅内病灶的无进展生存期（ iPFS）和OS。该研究的中位随访时间为 13.7 个月。290 例纳入有效性数据分析的患者基线特征为：中位年龄为 62.5 岁（范围：37~79岁）；其中男性 34.5%，女性 65.5%；26.2%的患者有吸烟史，73.8%无吸烟史；98.6%的患者为腺癌，0.7%为腺鳞癌，0.7%为其他病理分型；均为 EGFR T790M 突变阳性，其中 65.9%的患者伴 19 外显子缺失，32.8%伴 L858R 突变，1.4%伴其他突变；21.4%的患者 ECOG 评分为 0 分，78.6%为 1 分；36.2%的患者伴有脑转移（IRC 评估）。表 4 汇总了贝福替尼 II 期关键性研究中由 IRC 评估的整体有效性数据，包括 ORR、DCR、中位 PFS 和中位 DoR，中位 OS 数据尚未成熟。表 4 II 期研究（75→100 mg）疗效评估总结（IRC 评估）疗效指标 整体有效性（N=290）N（%）ORR（95%CI） 67.6（61.9, 72.9）DCR（95%CI） 94.8（91.6, 97.1）中位 PFS（95%CI）（月）1 16.6（15.0, NE）中位 DoR（95%CI）（月）2 18.0（13.8, NE）说明：数据截止日期为 2021 年 8 月 15 日。该表格呈现的数据是由 IRC 根据 RECIST v 1.1评估的结果，其中疾病缓解都是经过确认的缓解（PR）。1，首次给药到客观疾病进展或非疾病进展死亡的时间，此次呈现的数据成熟度为 35.2%；2，首次确认疾病缓解到客观疾病进展或非疾病进展死亡的时间，此次呈现的数据成熟度为 31.1%。CNS 转移患者的疗效数据在研究治疗开始前至少 4 周内，脑转移无症状或无需类固醇药物治疗、疾病稳定的脑转移患者可入组研究。II 期关键性研究入组了 105 例（36.2%）经 IRC 判断基线有脑转移的患者，其中 34 例患者经 IRC 评估有颅内靶病灶。由 IRC 根据 RECIST v 1.1标18 / 20

药理作用贝福替尼是 EGFR 激酶抑制剂，对 EGFR 耐药或激活突变体（如 EGFR T790M 、L858R 和外显子 19 缺失）具有不可逆的抑制作用，IC50 约为 1 nM。贝福替尼对上述突变 EGFR 的抑制作用较野生型 EGFR 强，对于携带上述相关突变的肿瘤细胞抑制作用亦强于野生型肿瘤细胞。毒理研究遗传毒性甲磺酸贝福替尼 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性尚未开展甲磺酸贝福替尼生育力试验。大鼠 4 周重复给药毒性试验中，雌、雄大鼠每天 1 次，连续 4 周经口给予甲磺酸贝福替尼，给药剂量≥50 mg/kg（以 AUC 计，雌鼠、雄鼠暴露量约为人推荐剂量 100 mg/ 天的 1.3 倍和 2.6 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 100 mg/天的 4.8 倍）时，可见阴道上皮细胞粘液样变；给药剂量为 150 mg/kg（以 AUC 计，雌鼠、雄鼠暴露量约为人推荐剂量 100 mg/天的 6.5 倍和 3.6 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 100 mg/天的 14.5 倍）时，可见精囊腺上皮空泡变、子宫颈上皮粘液样变、卵巢黄体细胞空泡变、子宫和阴道萎缩。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 6~20 天，每天 1 次，经口给予甲磺酸贝福替尼 10、30、75 mg/kg。给药剂量≥ 30 mg/kg (以 AUC 计，约为人推荐剂量100 mg/天的 0.9 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 100 mg/天的 2.9 倍) 时，可见母体毒性，包括竖毛、体重降低和摄食量减少。 给药剂量为 30 mg/kg 时，可见胎仔体重明显降低。给药剂量为 75 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 100 mg/天的 2.0 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 100 mg/ 天的 7.3 倍）时，可见子宫连胎重、胎仔体重和冠臀长明显降低；可见胎仔外观异常和骨骼异常，包括前掌过度屈曲、 头盖骨缺失、胸骨节骨化 异常（骨化不全、未骨化、双向骨化 、分叉、单侧骨化 、线性不正/缺失/裂19 / 20

缝）、胸椎体双向骨化 、胸椎弓裂缝、波状肋、肋骨短、肋软骨融合、肋骨缺失。给药剂量为 10 mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 100 mg/天的 0.3 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 100 mg/ 天的 0.97 倍）时，未见母体毒性，未见对胚胎-胎仔发育产生不良影响。胎仔匀浆中可检测到一定水平 甲磺酸贝福替尼 ，甲磺酸贝福替尼 可通过胎盘屏障。致癌性尚未进行甲磺酸贝福替尼的致癌性研究。其他毒性研究未见光毒性反应。

密封，不超过 25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

（1）聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片、药品包装用铝箔包装，10 粒/板，25 mg 规格为 4 板/盒，50 mg 规格为 2 板/盒。（2）口服固体药用高密度聚乙烯瓶及高密度聚乙烯/聚丙烯儿童安全防潮组合瓶盖系统，25 粒/瓶。

36 个月。

企业名称：贝达药业股份有限公司注册地址：浙江省杭州市余杭经济技术开发区兴中路 355 号邮政编码：311100联系方式：0571-86130357传真：0571-86130266网址：http://www.bettapharma.com

企业名称：贝达药业股份有限公司20 / 20

生产地址：杭州市余杭经济技术开发区兴中路 355 号邮政编码：311100联系方式：0571-86130357传真：0571-86130266网址：http://www.bettapharma.com