甲磺酸阿帕替尼片

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核准日期： 2014 年 10 月 17 日修改日期： 2014 年 12 月 01 日修改日期： 2020 年 03 月 02 日修改日期： 2021 年 03 月 03 日修改日期： 2022 年 05 月 30 日修改日期： 2022 年 06 月 07 日修改日期： 2023 年 01 月 31 日修改日期： 2023 年 03 月 03 日修改日期： 2024 年 05 月 22 日修改日期： 2024 年 05 月 24 日修改日期： 2024 年 08 月 05 日修改日期： 2024 年 08 月 15 日修改日期： 2024 年 XX 月 XX 日

甲磺酸阿帕替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：甲磺酸阿帕替尼片商品名称：艾坦英文名称：Apatinib Mesylate Tablets汉语拼音：Jiahuangsuan Apatini Pian

本品活性成份为甲磺酸阿帕替尼化学名称：N-[4-(1-氰基环戊基) 苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸盐

CNNNHONNH .CH3SO3H2

分子式：C24H23N5O·CH4SO3分子量：493.58辅料：微晶纤维素， 交联羧甲基纤维素钠 ，预胶化淀粉，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色

1. 本品单药用于既往至少接受过 2 种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。患者接受治疗时应一般状况良好。2. 本品单药用于既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。3. 本品联合注射用卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗。4. 本品联合氟唑帕利用于新辅助、辅助或转移阶段接受过化疗治疗的伴有胚系 BRCA 突变（gBRCAm）的人表皮生长因子受体（HER2）阴性转移性乳腺癌成年患者，激素受体 (HR)阳性乳腺癌患者既往需接受过内分泌治疗或被认为不适合接受内分泌治疗。

按阿帕替尼（C24H23N5O）计：（1）0.425g；（2）0.375g；（3）0.25g。

本品应在有经验的医生指导下使用。1. 晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌（单药治疗）：本品推荐剂量为 500 mg，每日 1 次。2. 晚期肝细胞癌（单药治疗）：本品推荐剂量为 750 mg ，0.25g 每片，每次 3 片，每日 1次。3. 不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗：本品推荐剂量为 250 mg ，0.25g 每片，每次 1片，每日 1 次；联合注射用卡瑞利珠单抗 200 mg/次，静脉注射每 2 周 1 次。4. 伴有 gBRCAm 的 HER2 阴性乳腺癌：本品推荐剂量为 500 mg，0.25g 每片，每次 2 片，每日 1 次；联合氟唑帕利 100 mg/次，每日 2 次，口服。服用方法：口服，餐后半小时服用（每日服药的时间应尽可能相同），以温开水送服。疗程中漏服阿帕替尼的剂量不能补充。治疗时间：连续服用，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。BRCA 突变检测3

针对伴有 gBRCAm 的 HER2 阴性乳腺癌：患者在服用本品联合氟唑帕利治疗前，应采用国家药监局批准的检测方法，确定患者存在有害或疑似有害的 gBRCA1/2 突变。剂量调整药物不良反应所致的剂量调整在本品使用过程中应密切监测不良反应，并根据需要进行剂量调整以使患者能够耐受治疗。阿帕替尼所致的不良反应可通过对症治疗、暂停用药和调整剂量等方式处理。建议在医师指导下调整剂量。晚期胃腺癌或胃 -食管结合部腺癌患者（单药治疗）的剂量调整：① 第一次调整剂量：250 mg ，每日 1 次；②第二次调整剂量：250 mg ，每隔一天用药 1 次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。可酌情考虑患者具体情况依序进行剂量调整，或直接调整到 250 mg，隔天用药。晚期肝细胞癌患者（单药治疗）的剂量调整：①第一次调整剂量：500 mg ，每日 1 次；②第二次调整剂量：250 mg，每日 1 次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗的剂量调整：①第一次调整剂量：250mg，用药 5天停药 2 天；②第二次调整剂量：250 mg ，每隔一天用药 1 次。如需要第三次调整剂量，则永久停药。可酌情考虑患者具体情况依序进行剂量调整，或直接调整到 250 mg，隔天用药。本品与注射用卡瑞利珠单抗联合给药时，建议根据患者情况调整其中一种或两种药物的剂量。有关注射用卡瑞利珠单抗的剂量调整，请另行参见其处方信息。当因不良反应同时暂停两种药物时，待不良反应恢复后，可以酌情考虑恢复其中一种药物，或逐个依次地恢复两种药物。本品与氟唑帕利联合治疗 gBRCAm 的 HER2 阴性乳腺癌患者的剂量调整：可酌情考虑患者具体情况先进行阿帕替尼剂量调整，后进行氟唑帕利剂量调整，建议按照如下进行① 第一次调整剂量：阿帕替尼 375 mg/ 次，每日 1 次，氟唑帕利 100 mg/次，每日 2 次；②第二次调整剂量：阿帕替尼 250 mg/ 次，每日 1 次，氟唑帕利 100 mg/次，每日 2 次；③第三次调整剂量，建议根据患者情况，酌情考虑阿帕替尼永久停药，继续使用氟唑帕利 100 mg/次，每日 2次，或调整为阿帕替尼 250 mg/次，每日 1 次，氟唑帕利 50 mg/次，每日 2 次。关于本品单药治疗时、联合注射用卡瑞利珠单抗治疗时以及联合氟唑帕利治疗时的剂量调整方法请分别参考下面表 1、表 2、表 3 及后续的

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表 1. 本品单药治疗推荐的剂量调整原则不良反应分类 NCI分级 剂量调整的规定血液学不良反应3 级暂停用药，待不良反应恢复到≤2 级，以原剂量继续用药。如再次出现 3 级或以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。4 级 暂停用药，待不良反应恢复到≤2 级，下调一个剂量后继续用药。非血液学不良反应3 级暂停用药，待不良反应恢复到≤1 级，以原剂量继续用药。如再次出现 3 级或以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。4 级 暂停用药，待不良反应恢复到≤1 级，下调一个剂量后继续用药。注：以上采用美国国家癌症研究所指定的常见药物毒性反应分级标准（NCI-CTCAE v4.0）进行评价。

表 2. 本品联合注射用卡瑞利珠单抗治疗推荐的剂量调整原则不良反应分类 NCI 分级 剂量调整的规定血液学不良反应3 级暂停用药，待不良反应恢复到 ≤2 级，以原剂量继续用药。如再次出现 3 级不良反应，则下调一个剂量后继续用药。4 级暂停用药，待不良反应恢复到 ≤2 级，下调一个剂量后继续用药。非血液学不良反应（除外以下单独列出的不良反应）不能耐受的 2 级暂停用药，待不良反应恢复到 ≤1 级，以原剂量继续用药。3 级暂停用药，待不良反应恢复到 ≤1 级，下调一个剂量后继续用药。4 级 永久停药高血压3 级暂停用药，待不良反应恢复到 ≤1 级，以原剂量继续用药；如再次出现 3 级不良反应，则下调一个剂量后继续用药。4 级包括高血压危象 永久停药蛋白尿≥2 级 暂停用药，待 不良反应恢复到 ≤1 级，以原剂量继续用药。如再次出现 2 级或以上不良反应，则下调一个剂量后继续用药。如出现肾病综合征，则永久停药。肝酶升高AST 或 ALT>3 倍 ULN（或基线值*）且≤10 倍 ULN，同时总胆红素（TBIL）≤2 倍 ULN暂停给药，直至不良反应恢复到 ≤1 级或基线，下调一个剂量后继续用药5

AST 或 ALT：>10 倍 ULNAST 或 ALT>3 倍 ULN（或基线值*），同时 TBIL>2 倍 ULN永久停药出血3 级或 4 级重要器官的 2 级出血永久停药胃肠穿孔或瘘形成任何级别的胃肠穿孔3 级或 4 级的瘘形成永久停药注：以上采用美国国家癌症研究所指定的常见药物毒性反应分级标准（NCI-CTCAE v4.0）进行评价。*若丙氨酸氨基转氨酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）基线状态异常，则用基线值代替正常值上限（ULN）。

表 3. 本品联合氟唑帕利治疗推荐的剂量调整原则NCI 毒性分级 血液学毒性的剂量调整3 级血液学毒性（单纯淋巴细胞计数降低除外）不伴有发热的 3 级白细胞计数降低、3 级中性粒细胞计数降低；3 级血红蛋白降低或 3 级血小板计数降低；首先暂停用药并对症处理，待毒性恢复到≤2 级，再按原剂量继续治疗，再次发生 3 级血液学毒性，暂停用药至毒性恢复后，下调一个剂量水平继续用药伴有发热的 3 级中性粒细胞计数降低；合并 2 级血小板计数降低，2 级血红蛋白降低的 3 级白细胞计数降低或 3 级中性粒细胞计数降低；首先暂停用药并对症处理，待毒性恢复到≤2 级，下调一个剂量水平继续用药4 级血液学毒性首先暂停用药并对症处理，待毒性恢复到≤2 级，下调一个剂量水平继续用药NCI 毒性分级 非血液学毒性的剂量调整2 级非血液学毒性（不伴有症状改变的实验室检查指标异常除外）对症处理，同时继续用药，若一周后毒性恢复到≤1 级则继续用药；若毒性无改善或加重，则暂停用药，待毒性恢复到≤1 级，再继续按原剂量水平继续用药3 级非血液学毒性（可通过降压药纠正的高血压除外）暂停用药，并对症治疗，待毒性恢复到≤1 级，再继续按原剂量治疗，或酌情下调一个剂量水平继续用药6

注：以上采用美国国家癌症研究所指定的常见药物毒性反应分级标准（NCI-CTCAE v5.0）进行评价。

药物相互作用所致的剂量调整本品治疗期间应尽量避免合并使用 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂，或者应考虑选择可替代的对 CYP3A4 酶无抑制或无诱导的药物。如果必须与 CYP3A4 酶强抑制剂或强诱导剂合并使用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整，参见

。特殊人群肝功能不全对于轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A），无需根据肝功能调整起始剂量，而中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究数据有限。轻中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。由于目前尚无重度肝功能不全对本品药代动力学影响的研究数据，故建议此类人群禁用。肾功能不全对于轻度和中度肾功能不全患者，无需根据肾功能调整起始剂量。目前尚无重度肾功能不全和终末期肾功能衰竭对本品药代动力学影响的研究数据，重度肾功能不全和终末期肾功能衰竭患者禁用。儿童用药

目前尚无本品用于 18 岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐 18 岁以下患者服用本品。老年用药目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。对于 70 岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

临床试验资料为确定药物可能引起的不良反应及其近似发生率提供了一定的依据。由于4 级非血液学毒性暂停用药，并对症治疗，待毒性恢复到≤1 级后，下调一个剂量水平继续用药，若再度发生 4 级毒性，则永久停药（若出现 4 级肾损害、神经毒性、心脏毒性、肝毒性等可能危及生命的不良反应，永久停药）任何等级的高血压危象、脑出血、动脉血栓、白质脑病综合征、胃肠穿孔、肾病综合征，≥2 级肺出血、≥3 级其他出血、4 级静脉血栓永久停药7

临床试验的条件变化大，试验中观察到的一个药物不良反应的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良反应发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。安全性特征总结阿帕替尼单药治疗安全性特征阿帕替尼单药的总体安全性特征基于既往 2650 例接受阿帕替尼单药治疗患者的安全性数据，包括来自安慰剂对照的 III 期临床研究的 176 例晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者和257 例晚期肝细胞癌患者、以及 IV 期临床研究的 1999 例晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者等。88.2%接受阿帕替尼单药治疗的患者发生过至少一次不良反应。其中，发生率≥10%的不良反应包括高血压（48.3% ）、蛋白尿（37.4 %）、白细胞减少症（ 27.7%）、血小板减少症（24.2%）、乏力（23.7% ）、掌跖红肿综合征（21.3% ）、中性粒细胞减少症（20.2% ）、AST 升高（15.2%）、血胆红素升高（15.1%）、腹泻（14.8%）、贫血（14.6%）、食欲减退（13.2%）、潜血阳性（11.8%）、呕吐（11.6%）、恶心（11.0%）和 ALT 升高（10.7%）。50.4%接受阿帕替尼单药治疗的患者发生过至少一次≥3 级不良反应。其中，发生率≥2%的包括：高血压（24.5%）、蛋白尿、掌跖红肿综合征（各 4.9%）、血小板减少症（4.5% ）、中性粒细胞减少症（3. 4%）、γ-谷氨酰转移酶升高 、贫血（各 2.9%）、乏力（2.5%）、血胆红素升高（2.4%）、AST 升高（2.2%）和腹泻（2.1%）。12.9%接受阿帕替尼单药 治疗的患者发生过至少一次严重不良反应。发生率≥0.5% 的严重不良反应包括：胃肠出血（1.7%）、上消化道出血（1.5%）、乏力（0.9%）和肝功能异常（0.8%）。30.2%的患者因阿帕替尼不良反应发生过阿帕替尼剂量暂停。发生率≥2% 的导致剂量暂停的不良反应包括：蛋白尿（5.9%）、掌跖红肿综合征（5.2% ）、高血压（4.3%）、血小板减少症（3.6%）、乏力（2.6%）、腹泻（2.6%）和呕吐（2.3%）。15.4%的患者因阿帕替尼不良反应发生过阿帕替尼终止治疗。发生率≥1% 的导致终止治疗的不良反应包括：乏力 （1.4%）、蛋白尿 （1.2%）、胃肠出血（ 1.1%）和上消化道出血（1.0%）。阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌的安全性特征8

阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌的总体安全性特征基于既往 461 例接受阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌患者的安全性数据，包括来自 SHR-1210-APTN-II-208-HCC 研究的 189 例患者和来自 SHR-1210-III-310 研究的 272 例患者。461 例接受阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗的 HCC 患者中，至少发生一次与阿帕替尼相关不良反应的患者为 448 例（97.2%）。发生率≥20%的与阿帕替尼相关不良反应包括：高血压（71.1%）、AST 升高（54.7%）、蛋白尿（53.6%）、血小板减少症（52.7%）、ALT升高（47.5% ）、血胆红素升高（46.4% ）、掌跖红肿综合征（44.9% ）、白细胞减少症（36.4%）、中性粒细胞减少症（33.2%）、腹泻、乏力（各 29.5%）、γ-谷氨酰转移酶升高（23.0%）、结合胆红素升高（22.6%）和尿中带血（20.2%）。70.3%的患者发生过至少一次与阿帕替尼相关的≥3 级不良反应。其中，发生率≥2%的包括：高血压（34.9% ）、AST 升高（12.6% ）、血小板减少症（10.8% ）、掌跖红肿综合征（10.4%）、 γ-谷氨酰转移酶升高（10.0 %）、 ALT 升高（9.1% ）、中性粒细胞减少症（8.0%）、血胆红素升高（6.5%）、结合胆红素升高（6.1%）、蛋白尿（5.4%）、白细胞减少症（3.9%）、淋巴细胞计数降低（3.0%）和肝酶异常（2.4%）。21.0%的患者发生过至少一次与阿帕替尼相关的严重不良反应。发生率≥0.5% 的严重不良反应包括：肝酶异常（3.0%）、肝功能异常、AST 升高（各 1.7%）、ALT 升高（1.5%）、血小板减少症、血胆红素升高、上消化道出血（各 1.3%）、免疫介导的肝炎、胃肠出血（各1.1%）、发热（0.9%）、γ-谷氨酰转移酶升高、肝性脑病和尿路感染（各 0.7%）。72.2%的患者因阿帕替尼不良反应发生过阿帕替尼剂量暂停或下调。发生率≥2% 的导致剂量暂停或下调的不良反应包括：高血压（16.1% ）、AST 升高（13.2%）、血胆红素升高（12.8%）、ALT 升高、掌跖红肿综合征（各 12.1%）、血小板减少症（11.5% ）、蛋白尿（9.3%）、腹泻（6.1%）、乏力（5.4%）、中性粒细胞减少症（4.6% ）、γ-谷氨酰转移酶升高（3.9% ）、结合胆红素升高（3.7% ）、腹痛（2.8% ）、肝酶异常、白细胞减少症（各2.6%）、发热（2.4%）和肝功能异常（2.2%）。11.9%的患者因阿帕替尼不良反应发生过阿帕替尼终止治疗。发生率≥1% 的导致终止治疗的不良反应包括高血压（2.6%）。阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的安全性特征9

阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的安全性数据来自 4 项研究的 223 例接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的患者，涵盖的肿瘤类型包括：乳腺癌（38.1% ）、前列腺癌（30.0% ）、卵巢癌（28.3%）及输卵管癌（3.6%）。98.7%接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的患者发生过至少一次与阿帕替尼相关的不良反应。其中，发生率≥20% 的与阿帕替尼相关不良反应包括高血压（49.3% ）、贫血（48.4% ）、白细胞减少症（48.0% ）、恶心（37.2% ）、血小板减少症（36.3% ）、中性粒细胞减少症（35.4%）、高脂血症（31.8% ）、呕吐（30.5% ）、乏力（30.5% ）、食欲下降（30.0% ）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（29.6% ）、蛋白尿（27.4% ）、丙氨酸氨基转移酶升高（24.7%）、头痛（21.5%）。54.7%接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的患者发生过至少一次≥3 级与阿帕替尼相关的不良反应。其中，发生率≥2% 的包括：贫血（16.6% ）、高血压（ 15.2%）、血小板减少症（9.4%）、中性粒细胞减少症（7.6% ）、白细胞减少症（6.7%）、高脂血症（6.7%）、淋巴细胞减少症（3.6%）、乏力（2.2%）。16.1%接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的患者发生过至少一次与阿帕替尼相关的严重不良反应。发生率≥0.5%的严重不良反应包括：贫血（7.2% ）、血小板减少症（4.5%）、白细胞减少症（1.3% ）、中性粒细胞减少症（1.3% ）、恶心（0.9% ）、乏力（0.9% ）、食欲下降（0.9%）。43.5%的患者因阿帕替尼不良反应发生过阿帕替尼剂量暂停或下调。发生率≥2% 的导致剂量暂停或下调的不良反应包括：贫血（13.9% ）、血小板减少症（11.7%）、中性粒细胞减少症（8.5%）、白细胞减少症（7.2%）、高血压（6.3%）、恶心（4.0%）、蛋白尿（3.6%）、头痛（3.6%）、食欲下降（2.7%）、呕吐（2.7%）、乏力（2.7%）、高脂血症（2.2%）。6.7%的患者因阿帕替尼不良反应发生过阿帕替尼终止治疗。发生率≥ 1%的导致终止治疗的不良反应包括：贫血（2.2%）、高血压（1.8%）。

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在接受阿帕替尼单药治疗的 2650 例患者中，共 1282 例（48.4%）患者发生过与阿帕替尼有关的高血压（包括高血压、血压升高、 继发性高血压、 舒张压升高、高血压脑病、高血压危象和收缩压升高），其中 651 例（24.6%）发生≥3 级高血压，高血压严重不良反应有 8 例（0.3%）。首次服药至首次发生高血压的中位时间为 5 天；115 例（4.3%）因高血压导致剂量暂停，65 例（2.5%）因高血压导致剂量下调，22 例（0.8%）因高血压导致终止治疗。在接受阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌的 461 例患者中，共 328 例（71.1%）患者发生与阿帕替尼有关的高血压，其中 161 例（34.9%）发生≥3 级高血压，未出现高血压严重不良反应。首次服药至首次发生高血压的中位时间为 7.5 天；74 例（16.1%）因高血压导致阿帕替尼剂量暂停或下调，12 例（2.6%）因高血压导致阿帕替尼终止治疗。在接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的 223 例患者中，共 110 例（49.3%）患者发生过与阿帕替尼有关的高血压（包括高血压、血压升高），其中 34 例（15.2%）发生≥3 级高血压，未发生高血压严重不良反应。首次服药至首次发生高血压的中位时间为 3.0 天；8 例（3.6%）因高血压导致剂量暂停，8 例（3.6%）因高血压导致剂量下调，4 例（1.8%）因高血压导致终止治疗。

在接受阿帕替尼单药治疗的 2650 例患者中，共 990 例（37.4%）患者发生过阿帕替尼相关的蛋白尿（包括蛋白尿、尿蛋白检出和尿白蛋白阳性），其中 131 例（4.9%）发生过≥3 级蛋白尿，蛋白尿严重不良反应有 4 例（0.2%）。首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为 28天；157 例（5.9%）因蛋白尿导致剂量暂停； 55 例（2.1%）因蛋白尿导致剂量下调；31 例（1.2%）因蛋白尿导致终止治疗。在接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的 223 例患者中，共 61 例（27.4%）患者发生过阿帕替尼相关的蛋白尿（包括蛋白尿、尿蛋白检出、尿白蛋白检出）， 其中 2 例（0.9%）发生过≥3 级蛋白尿，蛋白尿严重不良反应有 1 例（0.4%）。首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间17

为 28.0 天；7 例（3.1%）因蛋白尿导致剂量暂停；3 例（1.3%）因蛋白尿导致剂量下调；1 例（0.4%）因蛋白尿导致终止治疗。

在接受阿帕替尼单药治疗的 2650 例患者中，共 565 例（21.3%）发生过阿帕替尼相关的掌跖红肿综合征，其中 130 例（4.9%）发生过≥3 级掌跖红肿综合征。掌跖红肿综合征严重不良反应有 6 例（0.2% ）。首次服药至首次发生掌跖红肿综合征的中位时间为 20 天；139 例（5.2%）因掌跖红肿综合征导致剂量暂停；77 例（2.9%）因掌跖红肿综合征导致剂量下调；21 例（0.8%）因掌跖红肿综合征导致终止治疗。在接受阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌的 461 例患者中，共 207 例（44.9%）患者发生过阿帕替尼相关的掌跖红肿综合征，其中 48 例（10.4%）发生过≥3 级掌跖红肿综合征。掌跖红肿综合征严重不良反应有 3 例（0.7%）。首次服药至首次发生掌跖红肿综合征的中位时间为 18 天；56 例（12.1%）因掌跖红肿综合征导致剂量暂停或下调；未出现因掌跖红肿综合征导致阿帕替尼终止治疗。在接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的 223 例患者中，共 10 例（4.5%）发生过阿帕替尼相关的掌跖红肿综合征，均为 1-2 级，未发生掌跖红肿综合征严重不良反应。首次服药至首次发生掌跖红肿综合征的中位时间为 21.5 天；仅有 1 例（0.4%）因掌跖红肿综合征导致剂量下调；未有患者因掌跖红肿综合征而剂量暂停或终止治疗。

在接受阿帕替尼单药治疗的 2650 例患者中，共 724 例（27.3%）患者发生过阿帕替尼相关的出血（包括 潜血阳性、血尿症、尿潜血阳性、胃肠出血、上消化道出血、尿红细胞阳性、便血、咯血、鼻衄、牙龈出血等），其中 131 例（4.9%）发生过≥3 级出血。出血严重不良反应有 116 例（4.4%）。首次服药至首次发生出血的中位时间为 29 天；97 例（3.7%）因出血导致剂量暂停；18 例（0.7%）因出血导致剂量下调；97 例（3.7%）因出血导致终止治疗。在接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的 223 例患者中，共 40 例（17.9%）患者发生过阿帕替尼相关的出血（包括 潜血阳性、血尿症、尿潜血阳性、便血、鼻衄、胃肠出血等），其中2 例（0.9%）发生过≥3 级出血。未发生出血严重不良反应。首次服药至首次发生出血的中位时间为 50.5 天；6 例（2.7%）因出血导致剂量暂停；未有患者因出血而剂量下调或终止治疗。

在接受阿帕替尼单药治疗的 2650 例患者中，共 908 例（34.3%）患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性（包括 AST 升高、血胆红素升高、ALT 升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血碱性磷18

酸酶升高、肝功能异常、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高、转氨酶升高、高胆红素血症等），其中 237 例（8.9%）发生过≥3 级肝脏毒性。肝脏毒性严重不良反应有 48 例（1.8%）。首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为 30 天；108 例（4.1%）因肝脏毒性导致剂量暂停；28 例（1.1%）因肝脏毒性导致剂量下调；50 例（2.3%）因肝脏毒性导致终止治疗。在阿帕替尼单药治疗晚期肝细胞癌Ⅲ期临床研究中，共 136 例（52.9%）阿帕替尼治疗患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性，其中 51 例（19.8%）发生过≥3 级肝脏毒性。肝脏毒性严重不良反应有 8 例（3.1%）。从首次服药至首次发生肝脏毒性中位时间为 15 天；27 例（10.5%）因肝脏毒性导致剂量暂停；5 例（1.9%）因肝脏毒性导致剂量下调；2 例（0.8%）因肝脏毒性导致终止治疗。在接受阿帕替尼联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌的 461 例患者中，共 337 例（73.1%）患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性（包括 AST 升高、ALT 升高、血胆红素升高、γ-谷氨酰转移酶升高、结合胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、血非结合胆红素升高、总胆汁酸增加、高胆红素血症、肝功能异常等），其中 126 例（27.3%）发生过≥3 级肝脏毒性。肝脏毒性严重不良反应有 24 例（5.2%）。首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为 15 天；124例（26.9%）因肝脏毒性导致 阿帕替尼剂量暂停 或下调；11 例（2.4%）因肝脏毒性导致阿帕替尼终止治疗。在接受阿帕替尼联合氟唑帕利治疗的 223 例患者中，共 87 例（39.0%）患者发生过阿帕替尼相关的肝脏毒性（包括 AST 升高、ALT 升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血胆红素升高、结合胆红素升高、血非结合胆红素升高等），其中 6 例（2.7%）发生过≥3 级肝脏毒性。未发生肝脏毒性严重不良反应。首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为 44.0 天；7 例（3.1%）因肝脏毒性导致剂量暂停；1 例（0.4%）因肝脏毒性导致剂量下调； 未有患者因肝脏毒性而终止治疗。

）耳及迷路类疾病 耳鸣、眩晕血管与淋巴管类疾病高血压、潮红、出血（包括咯血、鼻衄、血尿症、便血、呕血、上消化道出血、胃肠出血、口腔/齿龈出血和阴道出血）肝胆系统疾病 肝功能异常、肝损伤、高胆红素血症、黄疸各种肌肉骨骼及结缔组织疾病 肢体疼痛、关节痛、背痛、肌痛代谢及营养类疾病 食欲障碍内分泌系统疾病 甲状腺功能减退血液及淋巴系统疾病 贫血、血小板减少症、粒细胞减少症、白细胞减少症免疫系统疾病 过敏反应各类检查血压升高、血胆红素升高、肝酶升高、体重降低、心电图 QT 间期延长上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。另外在上市后安全性的持续监测过程中，曾收到阿帕替尼致可逆性后脑白质脑病综合征的文献报道。20

对本品任何成份过敏者应禁用；对于有活动性出血、活动性溃疡、肠穿孔、肠梗阻、大手术后30天内、药物不可控制的高血压、III-IV级心功能不全（NYHA标准）、重度肝肾功能不全（4级）患者应禁用。

血压升高：血压升高是血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起血压升高，一般为轻到中度，多在服药后 1 周左右出现，常规的降压药物一般可以控制。服药期间应常规监测血压的变化，如有需要应在专科医师指导下进行降压治疗或调整本品剂量。如发生 3 级血压升高，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现 3 级血压升高，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。如发生高血压危象，应停用本品（参见

）。蛋白尿/肾功能损伤：蛋白尿是 VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物最常见的不良反应之一。临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起蛋白尿。上市后监测到重度蛋白尿、肾病综合征、肾功能异常、急性肾损伤等不良事件报告，可能与本品使用、其他合并用药或患者基础疾病有关。当用于肾功能不全患者时应谨慎和密切监测，对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、高血压等疾病的患者，或已经合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。用药期间建议患者定期检查尿常规及肾功能，在用药的最初两个月内应定期例如每 2 周检查 1 次尿常规，之后每 4 周检查 1 次，发生蛋白尿时请及时就医。如发生≥2 级的蛋白尿，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2 级的蛋白尿，可下调一个剂量后继续用药；连续 2 次尿蛋白≥++者，须进行 24 小时尿蛋白测定，如不良反应仍持续，建议停药。如出现肾病综合征应永久停药（参见

）。皮肤毒性： 掌跖红肿综合征（手掌、足底红肿疼痛或指端红斑）是服用本品后最常见的皮肤不良反应，通常为轻中度（1~2 级）。1 级掌跖红肿综合征定义为出现下列任一现象：手和/或足的麻木、感觉迟钝/感觉异常、麻刺感、红斑和/或不影响正常活动的不适；2 级定义为手和/或足的疼痛性红斑和肿胀和/或影响患者日常工作的不适；3 级定义为手和/或足的湿性脱屑、溃疡、水疱或严重的疼痛和/ 或使患者不能工作或进行日常工作的严重不适。如果发生掌跖红肿综合征，可在医师指导下采取一些必要的 对症支持治疗，包括：加强皮肤护理，保持皮肤清洁，避免继发感染；避免压力或摩擦；使用润肤霜或润滑剂，局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂；必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。 如出现不可耐受的≥2 级的掌跖红肿综合征，且有加重趋势的，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现≥2 级的掌跖红21

肿综合征，可下调一个剂量后继续用药（参见

），如不良反应仍持续，建议停药。出血：VEGFR 抑制剂类抗肿瘤药物有可能增加出血的风险。在 晚期胃腺癌或胃- 食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌及乳腺癌 Ⅲ 期临床研究中，均排除了有胃肠道出血倾向的患者。晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌研究中未发现本品相对安慰剂组明显增加出血的风险，但晚期肝细胞癌 Ⅲ 期临床研究中本品可能较安慰剂组增加出血风险，故应提醒临床医生用药时密切关注。对合并用华法林抗凝的患者应常规监测凝血酶原时间（ APTT）和国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象，一旦发生出血迹象，应及时停药。本品治疗中，对于发生重度（3/4 级）出血或重要器官的 2 级出血的患者，建议永久停药（参见

）。肝脏毒性： 本品单药治疗临床研究中观察到服用阿帕替尼可引起一过性转氨酶升高或总胆红素升高，大多为 1~2 级。在晚期肝细胞癌 III 期临床研究中，阿帕替尼组约 20%的患者基础肝功能较差。阿帕替尼组患者在治疗期间，血胆红素升高的发生率为 35%，其中≥3 级的发生率为 5.1%；AST 升高的发生率为 38.1%，其中≥3 级的发生率为 7.8%；ALT 升高的发生率为 24.9%，其中≥3 级的发生率为 2.7%。既往肝功能不全患者在服用阿帕替尼时应谨慎和密切监测（建议在用药最初的两个月内定期如每 2 周检测一次肝功能）。尚未在重度肝功能不全（Child-Pugh 分级：C 级）人群中进行专门研究，重度肝功能不全患者禁用。当患者发生 3/4级转氨酶或总胆红素升高时，建议暂停用药，同时需监测血清转氨酶及总胆红素直至其水平明显下降后可恢复用药；如恢复用药后再次出现 3/4 级不良反应，可下调一个剂量后继续用药，如不良反应仍持续，建议停药。若丙氨酸氨基转氨酶>5×ULN 且总胆红素>2×ULN，应立刻停止使用阿帕替尼，并积极对症处理， 每周检查肝功能直至其恢复至基线水平 （参见

）。在本品联合注射用卡瑞利珠单抗治疗肝细胞癌患者过程中观察到发生的 ALT 升高、AST升高、胆红素升高的比例要高于阿帕替尼单药治疗，同时肝细胞癌患者通常合并基础肝脏疾病，与本品单药给药时相比，应考虑更频繁的肝功能监测。应根据治疗过程中出现的肝脏毒性的严重程度并参考基线 ALT、AST 及总胆红素水平进行 剂量暂停、剂量下调或永久停药（参见

表 2），并考虑根据需要给予糖皮质激素。心脏毒性：临床研究中观察到服用阿帕替尼可能会引起心电图异常，包括 QT 间期延长或窦性心动过缓。阿帕替尼应慎用于已知有 QT 间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或者有相关基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。22

用药期间应注意严密监测心电图和心脏功能。如发生伴有症状的 2 级心脏毒性，建议暂停用药，如发生伴有症状的 3/4 级心脏毒性，应永久停药（参见

）。对于出现III-IV 级心功能不全或心脏彩超检查显示左室射血分数<50%的患者建议停药。

腹泻：腹泻患者服用本品可能会影响本品的吸收，故应积极治疗导致腹泻的疾病，好转后可在医师指导下服用本品。服用本品单药期间如发生 3/4 级腹泻，建议暂停用药；如恢复用药后再次出现 3/4 级腹泻，可下调一个剂量后继续用药（参见

），如不良反应仍持续，建议停药。本品联合注射用卡瑞利珠单抗治疗如发生 2 级不可耐受的腹泻建议暂停用药，发生 3 级腹泻应暂停用药，发生 4 级腹泻应永久停药（参见

表 2）。本品联合氟唑帕利治疗如发生 3级腹泻，建议暂停用药，恢复后原剂量或 下调一个剂量后继续用药；若出现 4 级腹泻，可恢复后下调一个剂量继续用药，若再次出现 4 级腹泻，应永久停药（参见

表 3）。伤口愈合并发症：未进行服用阿帕替尼对伤口愈合影响的专门研究。在阿帕替尼临床研究中排除了 4 周内进行过大手术伤口未愈合的患者。鉴于手术后患者何时再服用阿帕替尼的经验有限，建议手术前及手术后的 30 天内，暂时停止服用本品。对驾驶及操纵机器能力的影响： 在本品治疗期间，可能会出现乏力的症状，建议患者在驾驶或操纵机器时应予以注意。合并使用细胞色素 P450 3A4 （CYP3A4）强抑制剂和强诱导剂：本品治疗期间应尽量避免合并使用 CYP3A4 强抑制剂和强诱导剂，或者应考虑选择可替代的对 CYP3A4 酶无抑制或无诱导的药物。如果必须与 CYP3A4 酶强抑制剂或强诱导剂合并使用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整。（见

和

）。

生育力：在人体中的作用尚未知。在动物 试验中曾发现本品可引起卵泡发育障碍和精子生成障碍，因此在有生育能力的女性和男性中可能会损害生育力。避孕：育龄妇女和育龄期男性在本品用药期间及停药后至少 8 周内应采取有效避孕措施。妊娠期用药 ：本品目前尚无用于妊娠期女性的相关资料。动物试验表明，在器官发生期SD 大鼠给予高剂量阿帕替尼（16 mg/kg/日），可以使胎鼠骨骼发育延迟并有致畸效应。妊娠期间不得服用本品，如 必须服用，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。23

哺乳期用药 ：本品目前尚无用于哺乳期女性的相关资料。尚不清楚本品是否经人乳汁排泄。由于多种药物都经人乳汁排泄，因此建议哺乳妇女在接受本品治疗期间停止母乳喂养。

目前尚无本品用于 18 岁以下患者的安全性和疗效资料，且无可参考文献，故不推荐 18 岁以下患者服用本品。

目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。在本品晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌 II、III 期临床研究中，均纳入了大于 60 岁小于 70 岁的老年晚期胃癌患者，其中 II 期研究中 850mg（每日 1 次）组有 12 例，安慰剂组 14 例，III 期研究中阿帕替尼组有 73 例，安慰剂组有39 例，未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应，其药效与年龄小于 60 岁的患者无明显差异。在二线晚期肝细胞癌 III 期临床研究中，共入组 84 例大于等于 60 岁的老年患者（阿帕替尼组 56 例，安慰剂组 28 例），主要疗效和不良反应类型与小于 60 岁的患者无明显差异。对于 70 岁以上的患者，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

其他药物对阿帕替尼的影响在健康受试者中开展了一项 CYP3A4 强抑制剂伊曲康唑对阿帕替尼药代动力学影响的研究（HR-APTN-DDI-03）和一项 CYP3A4 强诱导剂利福平对阿帕替尼的药代动力学影响研究（HR-APTN-DDI-02），结果表明：CYP3A4 强抑制剂：伊曲康唑（100 mg ，每天一次[Q D]，连续服药 6 天）与阿帕替尼（250 mg，单次）合用，与阿帕替尼（250 mg，单次）单药相比，阿帕替尼的药时曲线下面积（AUC0-t）增加 75%，血药峰浓度（Cmax）增加 34%，血浆表观清除率（CL/F）下降 40%。CYP3A4 强诱导剂：利福平（600 mg ，QD，连续服药 10 天）与阿帕替尼（750 mg ，单次）合用，与阿帕替尼（750 mg ，单次）单药相比，阿帕替尼的 AUC0-t 降低 83%，Cmax 降低61%，血浆表观清除率（CL/F）为阿帕替尼单药的 5.6 倍。这两项研究结果提示本品治疗期间应尽量避免同时使用 CYP3A4 强抑制剂（包括伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韦、利托那韦等）或 CYP3A4 强诱导剂（包括地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、苯巴比妥、利福喷汀等），或者应考虑选择可替代的对 CYP3A4 酶无抑制或无诱导的药物。如果必须与 CYP3A4 酶强抑制剂或强诱导剂合并使用，需要结合临床观察考虑是否进行剂量调整（见

和

）。24

阿帕替尼对其他药物的影响根据临床前阿帕替尼对 CYP 酶和转运体的体外 DDI 研究结果，在肿瘤患者中开展了 4 项阿帕替尼对 CYP 酶（CYP3A4、CYP2C9、CYP2C8、CYP2B6）和转运体（P-gp、BCRP）相关的临床 DDI 研究。一项在晚期实体瘤患者进行的单中心、单臂、开放、自身对照的评估阿帕替尼对CYP3A4 底物硝苯地平和 CYP2C9 底物华法林的药代动力学的影响的 DDI 研究（HR-APTN-I-001）表明，与硝苯地平（30 mg，单次）单药相比，肿瘤患者合用阿帕替尼（750 mg，QD，连续服药 13 天）与硝苯地平（30 mg，单次）后，硝苯地平的 AUC0-t、AUC0-36h 和 Cmax 分别升高 83%、80%和 64%。与华法林（3 mg，单次）单药相比，肿瘤患者合用阿帕替尼（ 750mg，QD，连续服药 13 天）与华法林（3 mg，单次）后，华法林的 AUC0-t 和 Cmax 分别升高92%和 24%。该研究结果提示，在阿帕替尼治疗期间应谨慎使用主要经 CYP3A4 代谢的药物（包括钙离子拮抗剂尼索地平和乐卡地平等、 HMG-CoA 还原酶抑制剂辛伐他汀和洛伐他汀以及咪达唑仑等药物）和主要经 CYP2C9 代谢的药物（包括华法林、苯妥英、某些磺酰脲类降糖药如格列本脲等）。一项在晚期实体瘤患者中开展的单臂、开放、固定序列的考察甲磺酸阿帕替尼对CYP2C8 底物瑞格列奈和 CYP2B6 底物安非他酮药代动力学影响研究（HR-APTN-I-008）结果表明，与瑞格列奈（0.5 mg 单次）单药相比，肿瘤患者在阿帕替尼（250 mg QD 多次给药）与瑞格列奈合用后，瑞格列奈 AUC0-t、AUC0-∞和 Cmax 分别升高了 88.4%、91.3%和 32.6%。与安非他酮（150 mg 单次）单药相比，肿瘤患者在阿帕替尼（250 mg QD 多次给药）与安非他酮合用后，安非他酮 AUC0-t、AUC0-∞和 Cmax 分别升高了 17%、14.9%和 21.1%，代谢物羟化安非他酮 AUC0-t、AUC0-∞和 Cmax 分别升高了 19.9%、19.1%和 17.4%，羟化安非他酮与原药安非他酮的暴露量（AUC0-t）比值升高了 2.6%。提示联用阿帕替尼对安非他酮及羟化安非他酮的暴露量无明显影响。综上，该研究结果提示，阿帕替尼治疗期间应谨慎使用主要经CYP2C8 代谢且治疗指数较窄的药物。一项在晚期实体瘤患者中开展的单臂、开放、固定序列的评价甲磺酸阿帕替尼对转运体P-gp 底物地高辛的药代动力学影响研究（HR-APTN-I-007）结果表明，与地高辛（0.25 mg 单次）单药相比，肿瘤患者在阿帕替尼（ 250 m g QD 多次给药）与地高辛合用后，地高辛AUC0-t、AUC0-∞和 Cmax 分别约升高了 45%、33%和 102%，表明在阿帕替尼抑制作用下，地高25

辛的暴露量明显升高。该研究结果提示，阿帕替尼治疗期间应谨慎使用治疗指数较窄的 P-gp底物，若必须合并使用时，应对患者进行严密监测并调整底物剂量。一项在晚期实体瘤患者中开展的开放、固定序列的评价甲磺酸阿帕替尼对转运体 BCRP底物瑞舒伐他汀的药代动力学影响研究（ HR-APTN-I-010）结果表明，与瑞舒伐他汀钙（10 mg 单次）单药相比，肿瘤患者在阿帕替尼（250 mg QD 多次给药）与瑞舒伐他汀钙合用后，瑞舒伐他汀 AUC0-t、AUC0-∞和 Cmax 分别约升高了 97.6%、93.9%和 130.4%，表明在阿帕替尼抑制作用下，瑞舒伐他汀的暴露量明显升高。该研究结果提示，阿帕替尼治疗期间应谨慎使用治疗指数较窄的 BCRP 底物，若必须合并使用时，应对患者进行严密监测并调整底物剂量。引起心脏 QT 间期延长的药物同类药物在临床上有延长 QT 间期的毒副作用。在晚期肝细胞癌 III 期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图 QT 间期延长不良反应的发生率为 2.3%；在晚期胃癌 III 期临床研究中，阿帕替尼组患者出现心电图 QT 间期延长不良反应的发生率为 0.57%。因此在服用期间应慎用延长 QT 间期的药物，并在用药期间严密监测心电图。其他对肝肾功能有影响的药物服用本品期间应慎用其他对肝肾功能有影响的药物，并在用药期间严密监测肝肾功能。

目前尚不清楚过量服用阿帕替尼可能产生的症状，也没有针对服用过量阿帕替尼的特异疗法。在本品 I 期临床研究中，部分患者服用阿帕替尼的最高剂量达 1000 mg/天，在此剂量下观察到的不良反应主要为 3/4 级血压升高和 3 级掌跖红肿综合征。如怀疑服用药物过量，则应停药并对患者进行密切观察和给予相应的支持治疗。

作用机制甲磺酸阿帕替尼为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体 2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管的生成。药效学目前尚无本品相关药效动力学研究数据。目前暂未获得本品血药浓度-QTc 的临床研究数据。药代动力学26

在健康受试者、实体瘤患者和肝细胞癌患者中均进行了阿帕替尼的药代动力学研究，以评估阿帕替尼在相应人群中的吸收、分布、代谢和排泄的药代动力学特征。另外，在健康受试者中考察了食物对阿帕替尼药代动力学的影响以及阿帕替尼的物质平衡及生物转化。吸收健康受试者单次空腹口服250 mg、 500 mg和 750 mg后，在体内吸收较快，原形药血浆浓度平均达峰时间约为1.7~2.3 h，250 mg和500 mg剂量组中原形药物血浆暴露量（AUC和Cmax）与剂量成正比例，750 mg剂量组原形药的暴露量未见进一步增加。未见性别对阿帕替尼暴露量的显著影响。转移性实体瘤患者单次空腹口服500 mg 、750 mg和 850 mg 后，吸收略有延迟，原形药物血浆浓度平均达峰时间约为3.9~5.1 h ，500 mg 和750 mg剂量组中原形药物血浆暴露量与剂量成正比例，但850 mg剂量组原形药暴露量水平增加比例高于剂量增加比例。在9例转移性实体瘤患者中考察了进食对阿帕替尼吸收的影响，未见食物对阿帕替尼吸收具有显著影响。晚期肝细胞癌患者单 次餐后口服750 mg剂量阿帕替尼后， 与健康受试者空腹给药相比吸收略有延迟，药物血浆浓度达峰时间平均约为4.4 h。晚期肝细胞癌患者和转移性实体瘤患者单次 750 mg 剂量水平下的暴露量未见显著性差异。晚期肝细胞癌患者和实体瘤患者的 Cmax 比较接近，分别为 1024 ng/mL 和 1122 ng/mL，晚期肝细胞癌患者的 AUC0-24 是实体瘤患者的 1.2 倍。分布健康受试者单次空腹口服 250 mg 、500 mg 和 750 mg 阿帕替尼片后，平均表观分布容积为 929~2165 L。用超滤法测得阿帕替尼血浆浓度在 200 ng/mL 和 1000 ng/mL 时的血浆蛋白结合率分别为 86.8%和 88.6%。代谢体外代谢酶研究表明阿帕替尼主要由CYP3A4代谢，其次经CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1代谢。人体内阿帕替尼主要经肝脏代谢，主要代谢途径为E -3-羟基化、Z-3-羟基化、25-N- 氧化、N-去烷基化、16-羟基化、双羟基化及E-3-羟基化后O-葡萄糖醛酸结合。健康受试者单次口服750 mg 后，血浆中除原形药物外共检测到23个代谢产物，包括17 个I相代谢产物和6个II相代谢产物，其中E-3-羟基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸结合物为循环中最主要27

的代谢产物，其浓度高于原形药物，经检测没有明显的酪氨酸激酶抑制活性。其它主要代谢物浓度均低于原形药物。排泄健康受试者单次空腹口服250 mg 、500 mg 和750 mg 阿帕替尼后，血浆中平均消除半衰期为7.9~9.4h，转移性实体瘤患者单次空腹口服500 mg、750 mg和850 mg本品后的平均消除半衰期为8.5~9.1 h，肝细胞癌患者餐后单次口服750 mg剂量本品后的平均消除半衰期为9.8 h。健康受试者单次口服750 mg本品96 小时后，检测到阿帕替尼及其主要代谢产物经粪 便和尿液累积排泄量约为服药剂量的77%，其中经粪便的排泄量为剂量的69.8%，高于尿中的排泄量（7.02%）。粪样中主要以原形排泄（59.0%），尿样中主要以代谢物形式排泄。潜在影响药动学参数的因素群体药代动力学结果表明，给药剂量越高、药物吸收速率越慢，因此给药剂量对剂量归一化的阿帕替尼 Cmax有显著影响。但基于现有数据分析，上述协变量对肿瘤患者单药阿帕替尼暴露量的影响尚不具有临床意义，无需进行剂量调整。群体药代动力学研究表明， 性别、轻度肝功能不全、轻度/中度肾功能不全均不是显著协变量。与阿帕替尼单药相比，联合氟唑帕利时肿瘤患者阿帕替尼稳态暴露AUC0-24h和Cmax分别降低52%和37%。与肿瘤患者口服阿帕替尼单药相比，联合氟唑帕利给药后肿瘤患者的阿帕替尼表观清除率（CL/F）更高，增加了110%。特殊人群儿童和青少年尚未进行本品在18岁以下儿童和青少年中的药代动力学研究。肝功能不全人群群体药代动力学研究表明， 轻度肝功能不全对阿帕替尼的表观清除率没有明显影响，而中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究数据有限。目前尚无重度肝功能不全对本品药代动力学影响的研究数据。关于给药建议，参见

。肾功能不全人群在 8 例轻度肾功能不全、8 例中度肾功能不全和 8 例健康受试者的研究中，评价了单次给予 250 mg 甲磺酸阿帕替尼后不同肾损状态对阿帕替尼药代动力学的影响。28

在轻度和中度肾功能不全受试者中，阿帕替尼暴露量 AUC0-∞分别为健康受试者的 1.051和 1.059 倍。总体上，在不同肾功能状态的受试者中，阿帕替尼的暴露量 Cmax 和 AUC 均无明显的变化，游离的血浆蛋白结合率也较为接近，阿帕替尼在尿液中的排泄也较为相似。群体药代动力学研究表明， 轻度和中度肾功能不全对阿帕替尼的表观清除率没有明显影响。目前尚无重度肾功能不全和终末期肾功能衰竭对本品药代动力学影响的研究数据。关于给药建议，参见

。遗传药理学目前尚未进行影响阿帕替尼体内过程或疗效相关的遗传药理学研究。

晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌在两项随机对照研究中评价了本品单药用于晚期胃癌的疗效和安全性。一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的 III 期临床研究对阿帕替尼治疗晚期胃癌的有效性和安全性进行了评价。研究入组了 267 例既往接受过二线治疗后失败（治疗失败的定义：毒副作用不可耐受、治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发 ）的晚期胃癌患者，包括胃-食管结合部腺癌患者。接受阿帕替尼治疗患者中位年龄 58 岁，75%为男性；27%患者 ECOG评分为 0，73%患者 ECOG 评分为 1；约 60%进行过根治术治疗，约 22%进行了胃全切手术，35%进行了胃大切手术；68%原发灶为胃癌，22%为胃食管结合部腺癌；21%患者转移灶累积器官数超过 2 个，56%患者存在肝转移，92%患者临床分期为 IV 期；66%患者既往接受过至少 2 种系统化疗，一线化疗基础用药包括氟尿嘧啶类、铂类、紫杉醇类、阿霉素类，二线化疗主要以伊立替康为基础治疗的方案。试验组与安慰剂组受试者基线特征和人口学数据均衡可比。患者按 2：1 随机接受阿帕替尼片 850 mg每日 1 次（n=176）或安慰剂每日 1 次（n=91），28 天为一个周期。试验组患者平均接受治疗周期数为 2.9，72%的受试者接受了 2 个周期或以上的治疗。研究主要疗效评价指标为总生存期（OS ），次要疗效指标包括无进展生存期（PFS ）、疾病控制率（DCR）和客观缓解率（ORR ）。试验组中位总生存期较安慰剂组延长，降低死亡风险约 30%。次要终点 PFS、DCR 亦高于安慰剂组，总体上未引起晚期胃癌特异症状或健康相关生活质量的恶化。表 6 列出了主要疗效结果，图 1 为生存曲线图。

表 6. 阿帕替尼治疗晚期胃癌的 III 期临床研究的主要有效性结果（FAS 集）指标 试验组(N=176) 安慰剂组(N=91)总生存期（OS）29

指标 试验组(N=176) 安慰剂组(N=91)中位数（mOS，月） 6.5 4.7HR(95% CI) 0.709 (0.537, 0.937)无进展生存期（PFS）中位数（mPFS，月） 2.6 1.8HR(95% CI) 0.444 (0.331, 0.595)客观缓解率（CR+PR） 2.84% 0临床获益率（CR+PR+SD） 42.05% 8.79%注：FAS：全分析集；mOS ：中位总生存期；mPFS ：中位无进展生存期；CR ：完全缓解；PR ：部分缓解；SD ：疾病稳定。

图 1. 阿帕替尼治疗晚期胃癌的 III 期研究中两组生存期（OS，月）的疗效对比分析（FAS 集）另外一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的 II 期临床研究同样以二线化疗失败的晚期胃癌患者为受试对象，共入组 141 例受试者，其中安慰剂组 48 例、850mg（每日 1 次）组 47 例、425mg（每日 2 次）组 46 例，28 天为一个周期，主要终点指标为无进展生存期。结果：850mg（每日 1 次）组患者的中位无进展生存期为 3.7 个月，425mg（每日 2 次）组患者为 3.2 个月，与安慰剂组相比差异均有统计学意义（P<0.0001）。两试验组患者的中位生存期、客观缓解率均高于安慰剂组。表 7 列出了主要有效性数据。表 7. 阿帕替尼治疗晚期胃癌的 II 期临床研究的主要有效性结果（FAS 集）指标 850 mg（每日1次）组(N=47) 安慰剂组(N=48)无进展生存期（PFS）中位数（mPFS，月） 3.7 1.4HR(95% CI) 0.232 (0.133, 0.406)总生存期（OS）

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指标 850 mg（每日1次）组(N=47) 安慰剂组(N=48)中位数（mOS，月） 4.8 2.5HR (95% CI) 0.513 (0.319, 0.826)客观缓解率（CR+PR） 6.38% 0临床获益率（CR+PR+SD） 51.06% 10.42%注：FAS：全分析集；mOS ：中位总生存期； mPFS：中位无进展生存期；CR：完全缓解； PR：部分缓解；SD ：疾病稳定。一项大规模、前瞻性、单臂设计的Ⅳ期 AHEAD（NCT02426034）研究，入组了 2004 例既往至少经历 2 线化疗或不耐受的晚期或转移性胃或食管胃结合部腺癌受试者，接受阿帕替尼治疗，直至疾病进展、死亡或出现不可接受的毒性。该研究的主要终点为安全性，次要终点包括无进展生存期、总生存期等。AHEAD 研究中， 96% 为 IV 期胃癌、99%合并胃外转移、超 1/3 的患者转移部位＞2 个、约 1/4 的受试者为阿帕替尼四线及以上治疗，且部分受试者既往接受过抗 HER2 治疗、免疫治疗及雷莫芦单抗治疗，阿帕替尼依然展现了良好的抗肿瘤活性。疗效数据显示，意向性治疗人群的中位总生存期是 5.8 个月，中位无进展生存期是 2.7 个月，其中 1795 例受试者接受阿帕替尼 500 mg 治疗，55 例受试者接受阿帕替尼 850 mg 治疗。阿帕替尼 500 mg vs. 850 mg 受试者的中位总生存期和中位无进展生存期分别为 5.7 个月 vs. 3.7个月和 2.7 个月 vs. 1.9 个月。安全性数据显示，接受 500 mg 和 850 mg 剂量的受试者人群安全性相当。晚期肝细胞癌的二线治疗阿帕替尼单药治疗晚期肝细胞癌研究是一项随机、双盲、安慰剂平行对照的国内多中心的 III 期临床研究。入选的受试者为既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌患者。400 例受试者按 2:1 的比例随机至阿帕替尼组（750 mg 每日 1 次）和安慰剂组，连续给药，28 天为一个治疗周期。随机分层因素为：ECOG 评分（0 或 1）、既往是否接受过索拉非尼治疗（是或否）以及有无血管侵犯和/ 或肝外转移（有或无）。受试者接受研究治疗直至达到方案规定的研究治疗终止标准。研究治疗阶段，受试者每两周期（即 8 周）进行一次影像学肿瘤评估（根据 RECIST 1.1标准），并在研究治疗结束后 28 天进行安全性评估及后续生存随访。受试者主要有以下特征：大部分为男性（86.3%），平均年龄为 51 岁，乙型肝炎表面抗原阳性的比例高（86.5%）。本研究 393 例受试者接受了至少一次给药，构成全分析集。本研究主要终点为 OS。阿帕替尼组和安慰剂组的中位 OS 分别为 8.7 个月（95% CI ：7.5-9.8）和 6.8 个月（95% CI ：5.7-9.1）。与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长 OS，基于分层 log-rank 检验 p 值为 0.0476，基于分层 Cox 比例风险模型的风险比 HR 为 0.785（95% CI ：0.617-0.998）（见表 8 和图 2）。与31

药理作用甲磺酸阿帕替尼为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体 2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤血管生成。动物研究表明甲磺酸阿帕替尼对多种小鼠肿瘤模型的肿瘤生长具有抑制作用。毒理研究

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遗传毒性甲磺酸阿帕替尼鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性大鼠从交配前到交配期直至胚胎着床期间经口给予甲磺酸阿帕替尼，给药剂量 15 mg/kg/天时对雄性大鼠的生育力未见不良影响；给药剂量 15 mg/kg/ 天时雌性大鼠吸收胎略有增加，给药剂量 7.5 mg/kg 时对雌性大鼠生育力未见不良影响。妊娠大鼠于妊娠第 6~15 天经口给予甲磺酸阿帕替尼 16 mg/kg/ 天，可见胚胎-胎仔毒性，可致胎仔骨骼发育延迟并可见致畸性，但未见母体毒性。 对胚胎-胎仔的未见不良反应剂量为4 mg/kg。致癌性尚未进行甲磺酸阿帕替尼的致癌性研究。其他毒性大鼠 26 周重复给药毒性试验中，经口给予甲磺酸阿帕替尼 5、15、50 mg/kg/天，雌鼠 15mg/kg 及以上剂量、雄鼠 50 mg/kg 剂量可见毒性反应，包括雌性大鼠白细胞升高及提前出现早期慢性进行性肾病样的形态学改变，雌雄大鼠红系改变、切齿断裂、食量下降及肝肾功能指标的轻度改变；除切齿的改变未能完全恢复外，其余改变在停药后基本恢复，未见不良反应剂量为 5 mg/kg （雌鼠）和 15 mg/kg （雄鼠）。犬 39 周重复给药毒性试验中，经口给予甲磺酸阿帕替尼 20、60、120 mg/kg/天，20 mg/kg 剂量 1 只雄性犬精子生成障碍，未见其余药物相关性改变，恢复期也未见异常改变，未见不良反应剂量小于 20 mg/kg。

遮光、密封，25℃以下保存。

聚酰胺／铝／聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔热合密封的双铝板。(1) 0.425g 10 片／板／盒，7 片／板×2 板／盒；(2) 0.375g 10 片／板／盒；(3) 0.25g 10 片／板／盒，10 片／板×3 板／盒，14 片／板／盒。

24 个月。

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YBH03692014

(l) 0.425g 国药准字 H20140105(2) 0.375g 国药准字 H20140104(3) 0.25g 国药准字 H20140103

企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司注册地址：连云港经济技术开发区黄河路 38 号邮政编码：222047电话号码：800-8283900 400-8283900传真号码：0518-85463261网 址：http://www.hengrui.com

企业名称：江苏恒瑞医药股份有限公司生产地址：连云港经济技术开发区临港产业区东晋路邮政编码：222000电话号码：800-8283900 400-8283900传真号码：0518-85463261网 址：http://www.hengrui.com