甲苯磺酸多纳非尼片

第 1 页/共 24 页核准日期：2021年06月08日

甲苯磺酸多纳非尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：甲苯磺酸多纳非尼片商品名称：泽普生®/ ZEPSUN®英文名称：Donafenib Tosilate Tablets汉语拼音：Jiabenhuangsuan Duonafeini Pian

本品主要成份为甲苯磺酸多纳非尼。化学名称：4-(4-{3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲基}苯氧基)-N-(甲基-d3)吡啶-2-甲酰胺-4-甲苯磺酸盐

分子式：C21H13D3ClF3N4O3·C7H8O3S分子量：640.05

本品为红色圆形薄膜衣片，除去包衣后显类白色。

1、既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者。2、进展性、局部晚期或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。

0.1g（按C21H13D3ClF3N4O3计）。

推荐剂量和服用方法

第 2 页/共 24 页本品应在有经验的医生指导下使用。

本品推荐剂量为每次 0.2g（2× 0.1g） ， 每日两次， 空腹口服， 以温开水吞服。建议每日同一时段服药。 如果漏服药物， 无需补服， 应按常规用药时间进行下一次服药。

本品推荐剂量为每次 0.3g（3× 0.1g） ， 每日两次， 空腹口服， 以温开水吞服。建议每日同一时段服药。 如果漏服药物， 无需补服， 应按常规用药时间进行下一次服药。治疗时间持续服用直至患者不能获得临床受益或出现不可耐受的毒性反应。剂量调整在用药过程中应密切监测患者，根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停用药、 降低剂量或永久停药。 剂量调整应遵循先暂停用药再降低剂量的原则，具体剂量调整方案的建议见表 1（肝细胞癌）和表 2（甲状腺癌），临床医师可以根据患者具体情况采取合理的剂量调整措施。表 1 甲苯磺酸多纳非尼片治疗肝细胞癌剂量调整方案不良反应类型 剂量调整措施3 级及以上非血液学不良反应和 4 级血液学不良反应，需永久停药者除外· 首次发生先暂停用药，若不良反应在 1 周内恢复至≤1 级，则继续按原剂量服用；· 若暂停用药后 2 周内恢复至≤1 级， 则剂量减至每日一次，每次 0.2g（2× 0.1g），继续服药；· 调整剂量后再次发生暂停用药， 若2 周内恢复至≤1 级， 则剂量减至隔日一次， 每次0.2g（2× 0.1g），继续服药；· 若暂停用药后 2 周内未恢复至≤1 级， 或需要第三次暂停用药，则建议永久停药。第 3 页/共 24 页不良反应类型 剂量调整措施4 级高血压、 肝脏功能异常、 上消化道出血、QT 间期延长，以及发生所有危及生命的不良反应者（如：发生与药物相关的需要紧急抢救治疗的非血液学不良反应， 包括但不仅限于： 急性出血性休克、胃肠穿孔或高血压危象等）首次发生建议永久停药。

表 2 甲苯磺酸多纳非尼片治疗甲状腺癌剂量调整方案不良反应类型 剂量调整措施≥3 级不良反应，脱发、非难控制的恶心/呕吐、非难控制的过敏反应和无症状的实验室检查结果异常者除外· 首次发生须暂停用药，若 2 周内恢复至≤1级 ， 须 减 量 至 每 日 两 次 ， 每 次 0.2g（2× 0.1g），继续服药；· 调整剂量后第二次发生暂停用药， 若2 周内恢复至≤1 级， 则剂量减至每日一次， 每次 0.3g（3× 0.1g），继续服药；· 调整剂量后第三次发生暂停用药， 若2 周内恢复至≤1 级， 则剂量减至每日一次， 每次 0.2g（2× 0.1g），继续服药；· 调整剂量后第四次发生暂停用药， 若2 周内恢复至≤1 级， 则剂量减至隔日一次， 每次 0.2g（2× 0.1g），继续服药；· 若暂停用药后 2 周内未恢复至≤1 级， 或需要第五次暂停用药，则建议永久停药。

不良反应的严重程度采用美国国家癌症研究所（NCI）不良事件常用术语标准（CTCAE）5.0 版进行分级。特殊人群肝功能不全肝细胞癌第 4 页/共 24 页在444例接受本品治疗的晚期肝细胞癌受试者中，大多数为轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A），此类人群无需根据肝功能调整起始剂量。而中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）的研究数据有限，此类患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能。由于目前尚无重度肝功能损害（Child-Pugh C）患者使用本品的研究数据，故此类人群不建议使用本品。甲状腺癌在191例接受本品治疗的分化型甲状腺癌受试者中，均为轻度肝功能不全患者（Child-Pugh A），此类人群无需根据肝功能调整起始剂量。本品尚无中度肝功能不全患者（Child-Pugh B）和重度肝功能损害（Child-Pugh C）患者的研究数据，中度肝功能不全患者需在医生指导下慎用本品并严密监测肝功能，重度肝功能损害患者不建议使用本品。肾功能不全轻度肾功能损害的患者无需调整剂量， 本品尚无针对中、 重度肾功能损害患者的临床数据。 肾功能不全患者应谨慎使用和密切监测， 对伴有自身免疫性疾病、糖尿病、 高血压等疾病的患者， 以及合并使用可能对肾功能产生潜在影响的其他药物的患者应重点关注。重度肾功能不全患者不建议使用本品。儿童患者目前尚无本品用于 18 岁以下患者的临床数据。老年患者在年龄不超过 75 岁的老年患者中无需调整起始剂量。在年龄超过 75 岁的老年患者中研究数据有限，建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由多纳非尼引起的不良反应及其近似的发生率。 由于临床研究是在各种不同条件下进行的， 在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较。 临床研究中的不良反应发生率也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。肝细胞癌关键 III 期临床研究 ZGDH3 中的不良反应第 5 页/共 24 页甲苯磺酸多纳非尼治疗不可手术肝细胞癌的不良反应在一项开放、 随机、 多中心、阳性药物平行对照的 III 期临床研究（ZGDH3）中与索拉非尼进行了头对头比较， 共668 例患者按 1:1 随机分组接受多纳非尼 0.2g 或索拉非尼 0.4g， 每日两次口服。共有 333 例服用过多纳非尼，中位治疗时间 110.0 天；332 例服用过索拉非尼，中位治疗时间 113.0 天。两组药物不良反应发生率无显著差异，但≥3级的不良反应发生率方面，多纳非尼组显著低于索拉非尼组（p=0.0018），多纳非尼常见（发生率≥10%）的不良反应见表 3。最常见（发生率≥20%）的不良反应有：手足皮肤反应、腹泻、血小板计数降低、高血压、天门冬氨酸氨基转移酶升高、脱发、 皮疹和蛋白尿。 发生率≥5%的≥3 级不良反应包括：高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停用药及减量的不良反应发生率为 25.2%， 较索拉非尼组 36.1%显著降低（p=0.0025）。表 3 ZGDH3 研究中发生率≥10%的不良反应汇总

不良反应多纳非尼组（N=333） 索拉非尼组（N=332）所有级别n（%）≥3级n（%）所有级别n（%）≥3级n（%）所有药物不良反应 314（94.3） 125（37.5） 321（96.7） 165（49.7）皮肤及皮下组织类疾病手足皮肤反应 168（50.5） 19（5.7） 222（66.9） 41（12.3）脱发 74（22.2） 0 111（33.4） 0皮疹 68（20.4） 1（0.3） 88（26.5） 7（2.1）胃肠系统疾病腹泻 99（29.7） 6（1.8） 157（47.3） 11（3.3）各类检查血小板计数降低 93（27.9） 13（3.9） 91（27.4） 5（1.5）天门冬氨酸氨基转移酶升高78（23.4） 8（2.4） 90（27.1） 16（4.8）血胆红素升高 63（18.9） 4（1.2） 66（19.9） 6（1.8）丙氨酸氨基转移酶升高 52（15.6） 6（1.8） 70（21.1） 9（2.7）尿蛋白检出 52（15.6） 2（0.6） 65（19.6） 2（0.6）白细胞计数降低 44（13.2） 5（1.5） 48（14.5） 4（1.2）体重降低 35（10.5） 0 36（10.8） 1（0.3）血磷降低 29（8.7） 3（0.9） 38（11.4） 10（3.0）血管与淋巴管类疾病第 6 页/共 24 页

不良反应多纳非尼组（N=333） 索拉非尼组（N=332）所有级别n（%）≥3级n（%）所有级别n（%）≥3级n（%）高血压 87（26.1） 30（9.0） 93（28.0） 29（8.7）肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 68（20.4） 2（0.6） 58（17.5） 1（0.3）代谢及营养类疾病低磷酸血症 56（16.8） 11（3.3） 62（18.7） 15（4.5）食欲下降 40（12.0） 1（0.3） 46（13.9） 3（0.9）全身性疾病及给药部位各种反应

乏力 46（13.8） 0 60（18.1） 2（0.6）

甲状腺癌关键 III 期临床研究 ZGDD3 中的不良反应甲苯磺酸多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌的研究（ZGDD3）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。该试验共入组了 191 例局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者，按2:1 随机分组，接受多纳非尼 0.3g 或安慰剂，每日两次口服。共 128 例患者服用多纳非尼 0.3g， 中位治疗时间为233.5 天，63 例患者服用安慰剂， 中位治疗时间为 176.0 天。 多纳非尼组不良反应发生率高于安慰剂组。最常见（发生率≥20%）的不良反应有：手足皮肤反应、脱发、腹泻、高血压、蛋白尿、体重降低、皮疹和低钙血症。发生率≥5%的≥3 级不良反应包括：高血压和手足皮肤反应。多纳非尼组中导致暂停用药及减量的不良反应发生率为 42.2%， 安慰剂组为1.6%。多纳非尼组中导致终止用药的不良反应发生率为 6.3%，安慰剂组为 0%。表 4 ZGDD3 研究中发生率≥10%的不良反应汇总不良反应多纳非尼组（N=128） 安慰剂组（N=63）所有级别n（%）≥3级n（%）所有级别n（%）≥3级n（%）所有药物不良反应 127 (99.2) 56 (43.8) 29 (46.0) 1 (1.6)皮肤及皮下组织类疾病手足皮肤反应 108 (84.4) 16 (12.5) 0 0脱发 86 (67.2) 0 0 0皮疹 33 (25.8) 2 (1.6) 3 (4.8) 0胃肠系统疾病腹泻 81 (63.3) 4 (3.1) 3 (4.8) 0第 7 页/共 24 页不良反应多纳非尼组（N=128） 安慰剂组（N=63）所有级别n（%）≥3级n（%）所有级别n（%）≥3级n（%）口腔黏膜炎 17 (13.3) 2 (1.6) 1 (1.6) 0各类检查体重降低 44 (34.4) 2 (1.6) 1 (1.6) 0丙氨酸氨基转移酶升高 18 (14.1) 2 (1.6) 3 (4.8) 0天门冬氨酸氨基转移酶升高 14 (10.9) 1 (0.8) 2 (3.2) 0白细胞计数降低 13 (10.2) 2 (1.6) 3 (4.8) 0代谢及营养类疾病低钙血症 29 (22.7) 4 (3.1) 1 (1.6) 0低钾血症 23 (18.0) 1 (0.8) 2 (3.2) 0低磷酸血症 23 (18.0) 1 (0.8) 1 (1.6) 0食欲减退 19 (14.8) 1 (0.8) 0 0血管与淋巴管类疾病高血压 60 (46.9) 17 (13.3) 2 (3.2) 0肾脏及泌尿系统疾病蛋白尿 49 (38.3) 2 (1.6) 6 (9.5) 0全身性疾病及给药部位各种反应

乏力 14 (10.9) 1 (0.8) 4 (6.3) 0肝胆系统疾病肝功能异常 15 (11.7) 4 (3.1) 0 0安全性特征总结甲苯磺酸多纳非尼的总体安全性特征基于既往 726 例在临床研究中接受多纳非尼单药治疗的患者的安全性数据， 包括来自于7 项多纳非尼单药治疗实体瘤临床研究，分别是：一项实体瘤患者的研究（TG1219DTT，25 例），两项二线以上晚期结直肠癌患者的研究（ZGDC1B 和 ZGDC1B200，54 例和 44 例），两项不可手术或转移性肝细胞癌患者的研究（ZGDH3 和 ZGDH1B，333 例和 107例） ， 两项碘难治性分化型甲状腺癌患者的研究 （RG01N-1271 和 ZGDD3，35 例和 128 例） ， 其中起始剂量使用0.2g Bid 的患者 453 例，0.3g Bid 的患者 261 例，其他剂量 12 例。绝大部分多纳非尼治疗的患者 （94.6%） 发生过至少一次不良反应。 最常见 （发生率≥20%）的不良反应包括手足皮肤反应（61.8%）、腹泻 （36.0%）、高血压/血压升高（34.7%）、蛋白尿/尿蛋白检出（34.0%）、脱发（33.0%）、低磷酸血症（22.3%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（22.3%）、皮疹（20.6%）和血小板计数降低（20.1%）。第 8 页/共 24 页有 40.0%的多纳非尼治疗患者发生过至少一次≥3 级不良反应。 发生率≥2%的≥3 级不良反应包括： 高血压/血压升高（11.1%）、手足皮肤反应（8.5%） 、 血磷降低/低磷酸血症（3.7%）、腹泻（2.4%）和血小板计数降低（2.3%）。有 6.8%的多纳非尼治疗患者发生过至少一次严重不良反应。 发生率≥0.5%的严重不良反应包括肝功能异常（0.8%）和上消化道出血（0.5%）。有 28.2%的多纳非尼治疗患者因不良反应发生过剂量暂停。 发生率≥1%的导致剂量暂停的不良反应包括手足皮肤反应 （8.4%） 、 高血压/血压升高 （6.7%）、腹泻（1.7%）、丙氨酸氨基转移酶升高（ 1.6%）、天门冬氨酸氨基转移酶升高（1.3%）、皮疹（1.3%）、蛋白尿（1.2%）和中性粒细胞计数降低（1.1%）。有 8.5%的多纳非尼治疗患者因不良反应发生过终止治疗。 发生率≥0.5%的导致终止治疗的不良反应包括肝功能异常（1.1%） 、 腹泻 （0.8%） 、 呕吐 （0.7%）、皮疹（0.7%）、血胆红素升高（0.7%）和手足皮肤反应（0.6%）。不良反应汇总表表 5 列出了多纳非尼在临床研究单药治疗中观察到的不良反应， 并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。 发生频率定义如下： 十分常见 （≥1/10），常见 （≥1/100 至< 1/10） ， 偶见 （≥1/1000 至< 1/100） ， 罕见 （≥1/10,000 至< 1/1,000）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。表 5 接受甲苯磺酸多纳非尼单药治疗的患者的不良反应*皮肤及皮下组织类疾病十分常见 手足皮肤反应、脱发、皮疹 a常见 瘙痒 b、皮肤疼痛、皮肤色素减退、指甲色素沉着偶见 皮肤干燥、盗汗、皮肤病变c、水疱、睫毛脱落、指甲变色、指甲生长异常、毛细血管扩张症胃肠系统疾病十分常见 腹泻常见 恶心、腹痛 d、呕吐、腹胀、齿龈出血、口腔黏膜炎、便秘、口腔溃疡、口干、齿龈疼痛 e、腹部不适偶见 胃肠道不适 f、其他出血 g、牙龈不适 h、口腔疾病 i、上腹不适、腹水、直肠肛门疾病 j血管与淋巴管类疾病十分常见 高血压第 9 页/共 24 页偶见 苍白、潮红、潮热、高血压危象、微血管病肾脏及泌尿系统疾病十分常见 蛋白尿常见 血尿症偶见 多尿、慢性肾脏疾病、泌尿系统结石 k、肾功能损害、肾衰、肾盂肾盏扩张全身性疾病及给药部位各种反应十分常见 乏力常见 发热、疲乏、胸痛、其他疼痛 l偶见 胸部不适、寒战 m、水肿和肿胀 n、体力状态下降、炎症 o、流感样疾病代谢及营养类疾病十分常见 低磷酸血症常见 食欲减退 p、低钙血症、 低钾血症、低蛋白血症、低钠血症、低氯血症、 低镁血症偶见 低白蛋白血症、电解质异常 q、高脂血症 r、 铁代谢疾病s、高尿酸血症、空腹血糖受损、高血糖症肝胆系统疾病常见 肝功能异常偶见 肝脂肪变性、肝衰竭、门静脉血栓形成、药物诱导的肝损伤、肝痛各种肌肉骨骼及结缔组织疾病常见 背痛、关节痛、肢体疼痛偶见 肌肉骨骼不适 t、骨质疏松症、关节肿胀、韧带扭伤各类神经系统疾病常见 头晕、头痛偶见 感觉减退、 嗜睡、异常感觉、 肝性脑病、 肋间神经痛、失语、外周感觉神经病、 味觉异常 u、味觉障碍、睡眠缺乏血液及淋巴系统疾病常见 贫血 v偶见 血小板减少症、凝血障碍、骨髓功能衰竭、粒细胞缺乏症呼吸系统、胸及纵隔疾病常见 咽喉不适 w、咳嗽偶见 鼻衄、发音困难、呼吸困难、咳痰、其他出血x、胸腔积液、呃逆、鼻痛、呼吸急促、痰量增多内分泌系统疾病常见 甲状腺功能减退症偶见 甲状旁腺功能亢进症、亚急性甲状腺炎、甲状腺功能亢进症第 10 页/共 24 页精神病类常见 失眠偶见 躁动、睡眠障碍耳及迷路类疾病偶见 耳鸣、眩晕感染及侵染类疾病偶见 鼻咽炎、 皮肤软组织感染y、尿路感染、上呼吸道感染、 扁桃体炎、齿龈炎、肝脓肿、肺脓肿、感染、 感染性小肠结肠炎、 盆腔炎、 乙型肝炎、 疱疹病毒感染、 阑尾炎、牙周炎心脏器官疾病常见 窦性心动过速偶见 心悸、心律失常 z、心肌缺血、心绞痛、冠状动脉疾病生殖系统及乳腺疾病偶见 乳头疼痛、月经不调 aa、乳腺增生、阴道出血眼器官疾病偶见 干眼、眼痛、玻璃体混浊、流泪增加良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）偶见 子宫平滑肌瘤免疫系统疾病偶见 超敏反应各类检查十分常见 天门冬氨酸氨基转移酶升高、血小板计数降低、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、体重降低、白细胞计数降低、尿蛋白检出常见 血压升高、 血磷降低、体重降低、 血常规检查异常bb、 血生化检查异常cc、 甲状腺功能检查异常 dd、 凝血功能检查异常ee、 心电图QT 间期延长、 血电解质检查异常ff、尿常规检查异常 gg、血葡萄糖升高偶见 其他血常规检查异常 hh、其他尿常规检查异常 ii、其他血生化检查异常 jj、其他凝血功能检查异常 kk、 心率升高、 其他甲状腺功能检查异常ll、 血脂检查异常mm、其他血电解质检查异常 nn、 心电图检查异常oo、 体温升高、 心功能检查异常、 血葡萄糖降低、影像学检查异常 pp、体重增加、乙型肝炎 DNA 升高、潜血阳性*表 5 所示的不良反应可能不完全归因于多纳非尼治疗，也可能受潜在疾病或联合使用的其他药物影响。以下术语代表描述某种病症的一组相关事件，而不是单一事件。发生频率参照涵盖的单一事件的最高发生率。a. 皮疹：皮疹、皮疹瘙痒、全身皮疹、药疹、斑丘疹、斑疹、丘疹样皮疹、湿疹、丘疹、荨麻疹、痤疮、痤疮样皮炎、红斑、多形性红斑、生殖器红斑、生殖器皮疹、阴囊表皮剥脱。b. 瘙痒：瘙痒症、全身的瘙痒。第 11 页/共 24 页c. 皮肤病变：皮肤剥脱、皮肤病损、皮炎、皮肤病变、皮肤毒性、皮肤硬结、皮肤反应、大疱性皮炎、过敏性皮炎、皮肤角化症。d. 腹痛：腹痛、上腹痛。e. 齿龈疼痛：齿龈疼痛、牙疼。f. 胃肠道不适：胃肠气胀、胃食管反流病、吞咽困难、消化不良、肠炎、反胃、功能性胃肠紊乱、结肠炎、糜烂性胃炎、食管炎、胃肠痛、胃炎、干呕、食管瘘、胃肠疾病。g. 其他出血：上消化道出血、便血、胃肠出血、黑便、口腔出血、呕血。h. 牙龈不适：齿龈肿胀、非感染性齿龈炎、牙周病、牙龈出血、牙龈疼痛。i. 口腔疾病：口腔疼痛、舌痛、舌炎、舌部红斑、唾液变色。j. 直肠肛门疾病：肛周糜烂、肛周红斑、痔疮、肛门炎症、肛部痛、肛门糜烂。k. 泌尿系统结石：尿结石、肾结石、肾石症。l. 其他疼痛：疼痛、非心源性胸痛、面痛、突破性疼痛。m. 寒战：寒战、寒热不耐受。n. 水肿和肿胀：面部水肿、外周水肿、外周肿胀、肿胀。o. 炎症：炎症、粘膜炎症。p. 食欲减退：食欲减退、食欲下降。q. 电解质异常：电解质失调、高镁血症、高钠血症、高磷酸血症。r. 高脂血症：高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症。s. 铁代谢疾病：低铁血症、铁代谢疾病。t. 肌肉骨骼不适：骨骼肌肉疼痛、肌无力、骨痛、肌肉骨骼不适、肌痛、颈痛、脊柱疼痛、胸部肌肉骨骼疼痛、肌痉挛、肌肉骨骼疾病。u. 味觉异常：味觉倒错、味觉减退。v. 贫血：贫血、缺铁性贫血。w 咽喉不适：口咽疼痛、咽喉刺激、喉部疼痛、咽部肿胀、咽干、咽喉病变。x. 其他出血：肺出血、咯血、咽部出血。y. 皮肤软组织感染：甲沟炎、皮肤感染、毛囊炎。z. 心律失常：窦性心动过缓、窦性心动过速、室上性期外收缩、心律不齐、窦性心律不齐、房颤、房室阻滞、室性期外收缩、心律失常、期外收缩、室性心律失常、心动过缓、心动过速、右束支阻滞。aa. 月经不调：月经量过多、月经不调、月经延迟、月经不规律。bb. 血常规检查异常：中性粒细胞计数降低、淋巴细胞计数降低、血红蛋白降低、血小板压积减少、淋巴细胞百分比降低。cc. 血生化检查异常：γ-谷氨酰转移酶升高、结合胆红素升高、血碱性磷酸酶升高、血乳酸脱氢酶升高、血白蛋白降低、脂肪酶升高、血非结合胆红素升高、淀粉酶升高、血尿酸升高、血肌酸磷酸激酶升高。dd. 甲状腺功能检查异常：血促甲状腺激素升高。ee. 凝血功能检查异常：国际标准化比率升高、凝血酶原时间延长、活化部分凝血活酶时间延长、凝血酶原时间比率升高、凝血酶原水平降低。ff. 血电解质检查异常：血钙降低、血钾降低、血镁降低。gg. 尿常规检查异常：尿中带血、尿中尿胆原增加、尿白细胞阳性、尿红细胞阳性。hh. 其他血常规检查异常：红细胞体积分布宽度增加、粒细胞计数降低、红细胞压积降低、网织红细胞计数降低、中性粒细胞百分比降低、红细胞计数下降、平均血小板体积升高、中性粒细胞计数升高、白细胞计数升高、单核细胞计数升高、平均细胞体积减小、平均细胞血红蛋白降低、平均细胞血红蛋白浓度降低、血小板分布宽度减少、中性粒细胞百分比升高、单核细胞百分比升高、淋巴细胞计数升高、嗜酸性粒细胞百分比异常、血小板分布宽度增加、平均血小板体积降低。第 12 页/共 24 页ii. 其他尿常规检查异常：尿潜血阳性、尿胆红素存在、尿白蛋白阳性、尿胆红素升高、尿管型检出、尿糖检出、尿比重升高、尿酮体存在。jj. 其他血生化检查异常：血肌酐升高、肾肌酐清除率降低、转氨酶升高、总胆汁酸增加、5'核苷酸酶升高、α- 羟丁酸脱氢酶升高、白蛋白球蛋白比值降低、白蛋白球蛋白比值升高、球蛋白升高、血尿素降低、血尿素升高、总蛋白降低、血肌酸磷酸激酶 MB 升高、结合胆红素减少。kk. 其他凝血功能检查异常：凝血酶时间延长、血纤维蛋白原降低、血纤维蛋白原升高、国际标准化比率降低、凝血酶原时间缩短、凝血酶原水平升高、纤维蛋白 D－二聚体升高。ll. 其他甲状腺功能检查异常：甲状腺功能检查异常、游离三碘甲状腺原氨酸降低、游离甲状腺素升高、甲状腺素升高、游离甲状腺素降低。mm. 血脂检查异常：血甘油三酯升高、低密度脂蛋白升高、血胆固醇升高、载脂蛋白 A-I 降低、载脂蛋白 B 升高。nn. 其他血电解质检查异常：血氯化物降低、血钾升高、血钠升高、血磷升高、血钠降低。oo. 心电图检查异常：心电图 P 波异常、心电图 ST 段异常、心电图 T 波异常、心电图高电压。pp. 影像学检查异常：肝脏计算机断层成像异常、直肠超声异常

。手足皮肤反应共449例（61.8%）受试者发生了手足皮肤反应， 其中62例（8.5%）的受试者发生≥3级手足皮肤反应，严重不良反应有1例（0.1%）。首次服药至首次发生手足皮肤反应的中位时间为11天，61例（8.4%）因手足皮肤反应导致剂量调整，4例（0.6%） 因不良反应而终止治疗； 大多数受试者在暂停用药、 减量、 停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。肝脏毒性共300例（41.3%）受试者发生了肝脏毒性不良反应（包括γ-谷氨酰转移酶升高、 丙氨酸氨基转移酶升高、 天门冬氨酸氨基转移酶升高、 转氨酶升高、 血胆红素升高、 血非结合胆红素升高、 结合胆红素升高、 总胆汁酸增加、 药物诱导的肝损伤、腹水、肝功能异常、肝衰竭、肝痛、肝性脑病、肝脂肪变性、黄疸、尿胆红素存在和尿胆红素升高） ， 其中47例（6.5%） 患者发生≥3级肝脏毒性， 严重不良反应有10例（1.4%） 。 首次服药至首次发生肝脏毒性的中位时间为28天，24例（3.3%） 因肝脏毒性导致剂量调整，17例（2.3%） 因不良反应而终止治疗； 大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。蛋白尿第 13 页/共 24 页共243例（33.5%）受试者发生了蛋白尿 （包括蛋白尿、 尿白蛋白阳性和尿蛋白检出），其中9例（1.2%）的受试者发生≥3级蛋白尿，蛋白尿严重不良反应有2例（0.3%） 。 首次服药至首次发生蛋白尿的中位时间为29天，9例（1.2%） 因蛋白尿导致剂量调整，1例（0.1%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。高血压共251例（34.6%）受试者发生了高血压 （包括高血压、 血压升高和高血压危象） ， 其中82例（11.3%）的受试者发生≥3级高血压， 高血压严重不良反应有4例（0.6%） 。 首次服药至首次发生高血压的中位时间为27天，49例（6.7%）因高血压导致剂量调整，2例（0.3%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。出血共89例（12.3%）的受试者发生了出血的不良反应（包括上消化道出血、胃肠出血、鼻衄、便血、肺出血、黑便、咯血、口腔出血、尿中带血、呕血、血尿症、咽部出血、阴道出血和月经量过多），其中，4例（0.6%）受试者发生≥3级出血，严重不良反应有8例（1.1%）。首次服药至首次发生出血的中位时间为32天，9例（1.2%）因出血导致剂量调整，4例（0.6%）因不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。QT间期延长共22例（3.0%）受试者发生了QT间期延长的不良反应，其中2例（0.3%）受试者发生≥3级QT间期延长，QT间期延长严重不良反应有1例（0.1%） 。 首次服药至首次发生QT间期延长的中位时间为85天，2例（0.3%）因QT间期延长导致剂量调整，2例（0.3%）因QT间期延长不良反应而终止治疗；大多数受试者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。

对本品任何成分过敏者禁用； 对于有活动性出血、 活动性消化道溃疡、 药物不可控制的高血压和重度肝功能不全患者禁用。哺乳期妇女禁用（参见

）。

第 14 页/共 24 页手足皮肤反应手足皮肤反应是本品最常见的不良反应， 应采取必要的对症支持治疗， 包括：加强皮肤护理、 保持皮肤清洁、 避免继发感染； 避免压力或摩擦； 使用润肤霜或润滑剂、 维生素软膏、 局部使用含尿素和皮质类固醇成分的乳液或润滑剂； 必要时局部使用抗真菌或抗生素治疗。对3级手足皮肤反应建议及时采取剂量调整措施（参见表1和表2）。高血压服用本品的患者高血压的发生率会增加。 对于已知患有高血压的患者， 在接受本品治疗之前， 血压应得到良好控制。 在本品治疗期间， 应定期进行血压监测，处于正常范围外的任何血压必须严密监测。对在本品治疗期间出现的高血压， 需在医师指导下采取适当的治疗措施进行有效控制。由于本品主要在肝脏内通过细胞色素氧化酶 CYP3A4 代谢， 因此， 建议应避免应用抑制 CYP3A4 代谢通路的钙离子拮抗剂，以防止本品在患者体内蓄积而造成的不良反应发生增加。当给予了最佳降压疗法后高血压仍达到 3 级及以上时，建议对本品进行剂量调整（参见表 1 和表 2）。出现危及生命的高血压（恶性高血压、神经功能障碍或高血压危象），建议立即停用本品并采取干预措施。蛋白尿在临床试验中观察到本品可能增加蛋白尿的风险， 多数为1～2级。 治疗期间需定期监测尿蛋白。 当发生蛋白尿时， 需积极对症治疗， 必要时给予补充蛋白质治疗。出现3级蛋白尿时建议对本品进行剂量调整（参见表1和表2）。当本品用于肾功能不全患者时，须密切监测尿蛋白。肝功能异常临床试验中观察到本品可引起血转氨酶升高或血胆红素升高， 多数为1～2级。治疗期间需减少饮酒等嗜好，并常规监测肝功能。当发生2级肝功能异常时，应增加监测频率。当发生3级及以上肝功能异常时，建议暂停、减量或永久停止治疗（参见表1和表2），同时积极实施保肝处理并严密监测肝功能。腹泻腹泻是本品常见的不良反应之一，多数为 1～2 级。在治疗过程中，建议低第 15 页/共 24 页纤维饮食， 多饮水。 肝硬化患者不建议使用乳果糖。 出现2 级 （每日排便次数较治疗前增加 4～6 次）及以上的腹泻时，应进行止泻、补液等相应处理。出现 3级（每日排便次数较治疗前增加≥7 次）及以上的腹泻时，建议采取剂量调整措施（参见表 1 和表 2）。若严重腹泻引起脱水和电解质紊乱，必须尽快纠正，以避免引起腹水、肾功能不全和肝性脑病。血小板计数降低在本品治疗期间， 应定期进行血常规检查。 当出现血小板计数降低时， 应积极对症治疗， 必要时可考虑输注血小板治疗， 并密切监测血小板计数变化。 当发生 4 级血小板计数降低时，建议对本品进行剂量调整（参见表 1 和表 2）。出血本品有可能增加出血的风险。 严重出血不常见， 本品临床试验中发生了＜1%的严重的上消化道出血。应密切关注出血风险， 如出现需要治疗的出血、消化道出血、大便潜血（++以上）、呕血或鲜血便，应暂停多纳非尼或减量，并加强观察， 判断为上消化道出血者应禁食， 并给予止酸、 保护胃粘膜和止血治疗。对合并用华法林等抗凝药的患者应常规监测凝血酶原时间（APTT）和国际标准化比率（INR），并注意临床出血迹象。发生 3 级及以上的上消化道出血时，应暂停或永久停用本品（参见表 1 和表 2）。QT 间期延长在 726 例服用本品的患者中，有 3.0%出现药物相关的 QT 间期延长，多为1～2 级，且多数在治疗过程中恢复，转归良好。QT 间期延长可导致室性快速性心律失常（如尖端扭转型室性心动过速）风险增加。患有或可能发展为 QT 间期延长的患者，应谨慎使用本品。使用过程中应定期接受心电图和电解质（镁、钾、钙）的监测，及时纠正电解质异常。当发生 3 级 QT 间期延长时，建议暂停/减量使用本品； 如果出现下列任何一种情况：尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重心律失常的症状或体征，应永久停用本品（参见表 1 和表 2）。伤口愈合并发症本品未进行对伤口愈合影响的研究。由于抗血管生成类药物可能抑制或妨碍伤口愈合，为预防起见， 建议对需要接受大手术的患者暂停使用本品。 对于大手第 16 页/共 24 页术后何时重新使用本品的临床经验有限， 因此， 应根据患者的伤口愈合程度， 由临床医生判断是否重新开始给药。对驾驶和操纵机器的影响目前尚无本品对驾驶或操纵机器的影响的研究。 如果患者在治疗期间出现影响其注意力和反应的症状， 如头晕、 乏力， 建议其在症状消除后再驾驶或操纵机器。

生育力目前尚无关于本品影响人类生育力的数据。 然而， 在大鼠中的试验结果显示，本品会损害雄鼠或雌鼠的生育力（参见

）。避孕具有生育能力的女性及男性患者，在多纳非尼治疗期间以及末次用药后2周内，应采取可靠的避孕措施。妊娠目前尚无妊娠期妇女使用多纳非尼的临床数据， 动物实验显示多纳非尼在大鼠和兔中给药时可导致胚胎毒性、胎仔毒型和致畸性（参见

）。应告知育龄期女性患者， 本品对胎儿的潜在危害。 妊娠期间应避免使用多纳非尼，除非有明确必要并且充分评估了治疗受益和对胎儿的可能风险。哺乳目前尚不明确多纳非尼和/或其代谢产物是否分泌至人乳汁中。由于很多药物都可经乳汁分泌， 故不能排除本品对哺乳婴儿的风险。 本品治疗期间， 必须停止哺乳。

目前尚无本品用于18岁以下患者的临床数据。

目前尚无专门针对老年患者的临床研究资料。726例接受甲苯磺酸多纳非尼治疗的实体瘤受试者中， 入组年龄大于65岁小于75岁的患者有89例， 与小于等于65岁的患者相比，有效性结果一致，安全性方面仅在≥3级的AE和剂量调整/暂停的发生率相对较高， 未观察到这些患者临床和实验室检查的特殊不良反应。 本品第 17 页/共 24 页在年龄超过75岁的患者中的研究数据有限， 建议根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

本品目前尚无药物相互作用的临床研究数据。体外研究提示， 多纳非尼主要通过CYP3A4 和 UGT1A9 代谢， 此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A5 也部分参与多纳非尼的代谢。联用相关代谢酶的抑制剂或诱导剂时应当谨慎。

尚无甲苯磺酸多纳非尼服用过量的特殊治疗措施。 本品人体最大耐受剂量为每次 0.3g、 每日两次， 在此剂量下观察到的主要不良反应为手足皮肤反应和腹泻，与每次 0.2g、 每日两次是相同的。 如怀疑药物过量， 应立即停用本品， 并对患者进行密切观察，必要时采取适当的支持治疗。

既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌多纳非尼治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌的研究（ZGDH3） 是一项多中心、 随机、 开放、 阳性药物平行对照II/III期临床研究。 共入组了668例既往未接受过全身系统治疗的不可切除肝细胞癌患者按 1:1随机分组，接受多纳非尼0.2g或索拉非尼0.4g，每日两次口服，分层因素包括 AFP（＜400μg/L vs. ≥400μg/L） 、 既往局部治疗史 （是 vs. 否） 、BCLC分期 （B vs. C）、门静脉侵犯和/或肝外转移 （有 vs. 无） 。 受试者每8周为1个疗程， 每4周进行1次安全性检查，每8周进行1次影像学疗效评价（RECIST 1.1标准），直至达到终止治疗标准。 受试者主要有以下特征： 大部分为男性 （86.8%） ， 平均年龄为53.0岁，主要病因为HBV比例高 （90.1%） ， 大部分受试者Child-Pugh分级为A级（97.4%），大部分受试者的BCLC分期为C期（87.4%）。本研究共 659 例受试者构成全分析集（FAS） ，其中多纳非尼组328 例、索拉非尼组 331 例。主要终点为总生存期（OS） ，次要研究终点包括无进展生存期（PFS） 、 肿瘤进展时间 （TTP） 、 疾病控制率 （DCR） 和客观缓解率 （ORR） 等。多纳非尼组和索拉非尼组的中位 OS 分别为 12.1 个月（95% CI ：10.3-13.4）和10.3 个月（95% CI：9.2-12.0），HR 为 0.831（95% CI：0.699-0.988） 。 （见图1 和第 18 页/共 24 页表 6） 。多纳非尼组的18 个月生存率也显著高于索拉非尼组（p=0.046） ，多纳非尼组为 35.4%， 索拉非尼组为28.1%。 根据RECIST1.1 标准的独立影像学评价结果显示，多纳非尼组在中位 PFS、中位 TTP、ORR、DCR 等方面与索拉非尼组的差异不具有统计学意义。表 6 ZGDH3 研究的主要有效性结果（FAS 集）注：FAS：全分析集。

图 1 ZGDH3 研究的总生存期生存曲线图（FAS 集）指标多纳非尼组（N=328）索拉非尼组（N=331）p 值总生存期（OS）中位数（月）[95% CI] 12.1 [10.3, 13.4] 10.3 [9.2, 12.0]0.0245HR [95% CI] 0.831 [0.699, 0.988]独立影像学评估（RECIST1.1）确认的无进展生存期（PFS）中位数（月）[95% CI] 3.7 [3.0, 3.7] 3.6 [2.4, 3.7]0.0570HR [95% CI] 0.909 [0.763, 1.082]独立影像学评估（RECIST1.1）确认的客观缓解率（ORR）率（%）[95% CI] 4.6 [2.6, 7.4] 2.7 [1.3, 5.1] 0.2448独立影像学评估（RECIST1.1）确认的疾病控制率（DCR）率（%）[95% CI] 30.8 [25.8, 36.1] 28.7 [23.9, 33.9] 0.5532第 19 页/共 24 页多纳非尼组还在试验预设的各个亚组分析中呈现出总生存期优于索拉非尼组的趋势，其中，在既往未经过局部治疗、BCLC 分期为 C 期、无门静脉侵犯和/或肝外转移、 无后线免疫检查点抑制剂治疗及无后线系统化疗的亚组中显示出多纳非尼组总生存期优于索拉非尼组（图 2）。

图 2 ZGDH3 研究的总生存期亚组分析森林图（FAS 集）局部晚期/转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌甲苯磺酸多纳非尼治疗局部晚期/转移性放射性碘（RAI）难治性分化型甲状腺癌的研究（ZGDD3）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，其中RAI难治的定义为清甲后，在无外源性碘负荷干扰的情况下，促甲状腺激素（TSH）（>30mIU/L）刺激状态时出现以下任一情况即可诊断为碘难治性甲状腺癌：① 至少有一个病灶在 131I 治疗或扫描中表现为不摄碘；②病灶虽有碘摄取， 但至少一个病灶在上次 131I 治疗 （剂量为3.7~7.4GBq或100~200mCi）后14个月内进展（经RECIST V1.1评价）；③ 放射性碘治疗累积 131I 剂量≥22GBq 或 600mCi。该试验共计入组了191例 RAI难治、随机化前14个月内出现疾病进展的局部晚期/转移性分化型甲状腺癌患者，按2:1随机分组， 接受多纳非尼0.3g或安慰剂，每日两次口服，分层因素包括远端转移（M0 vs. M1）和酪氨酸激酶抑制剂治疗史（有 vs. 无）。受试者每4周进行1次安全性检查，每8周进行1次影像学疗效评价（RECIST 1.1标准），直至达到终止治疗标准。主要终点为独立影像学评估委员会（IRC）评估的PFS，次要研究终点包括ORR、TTP、DCR等。本研究共 191 例受试者构成意向性治疗分析集（ITT），其中多纳非尼组 128例、安慰剂组 63 例。受试者主要有以下特征：有 56.0%为女性，平均年龄为58.2 岁，18.3%有酪氨酸激酶抑制剂治疗史，97.4%存在远端转移。 多纳非尼组

第 20 页/共 24 页和安慰剂组分别有 28.1%和 34.9%的受试者接受了累计放射性碘剂量 ≥600mCi。主要有效性结果显示，多纳非尼组较安慰剂组可以明显降低疾病进展的风险，显著延长无疾病进展生存期，同时获得更佳的客观缓解率，具体数据见表 7。表 7 ZGDD3 研究的主要有效性结果（ITT 集）

指标多纳非尼组N=128安慰剂组N=63p 值独立影像学评估（RECIST1.1）确认的无进展生存期（PFS）中位数（月）[95% CI] 12.9 [9.3, 22.0] 6.4 [5.5, 8.2]0.0001HR [95% CI] 0.389 [0.251, 0.605]独立影像学评估（RECIST1.1）确认的客观缓解率（ORR）率（%）[95% CI] 23.3 [16.1, 31.9] 1.7 [0.0, 9.2] 0.0002风险比 （Hazard ratio） 通过COX 比例风险模型估计， 分层分析采用分层的COX 比例风险模型，分层因素为随机化过程中：酪氨酸激酶抑制剂治疗史（有 vs.无） 。

图 3 ZGDD3 研究的无疾病进展生存曲线图（ITT 集）

药理作用甲苯磺酸多纳非尼为索拉非尼的氘代化合物， 理论上其作用机制与索拉非尼相同， 为多激酶抑制剂。 甲苯磺酸多纳非尼在体外可抑制多种人肿瘤细胞的增殖，在多种人源肿瘤 （包括肾癌、 肝癌、 乳腺癌和结直肠癌） 的裸小鼠移植性肿瘤模型中可抑制肿瘤生长。 在多种新生血管生成评价模型中，甲苯磺酸多纳非尼可抑制新生血管生成。

第 21 页/共 24 页毒理研究遗传毒性甲苯磺酸多纳非尼的 Ames 试验结果为阴性；在有或无 S9 代谢活化的条件下，中国仓鼠肺成纤维 （CHL）细胞染色体畸变试验结果为阳性； 小鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。生殖毒性大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中， 雌雄大鼠经口给予甲苯磺酸多纳非尼 0.8、3.0、10mg/kg（以游离碱计， 下同） （以体表面积计， 约为人推荐剂量0.4g/天的 0.02、0.07、0.24 倍） ，雄性大鼠于交配前4 周和交配期间给药，雌性大鼠于交配前 2 周至妊娠第 7 天给药。10mg/kg 剂量下雄鼠体重和摄食量降低， 并对雄鼠生育力有明显的干扰或毒性作用，可使其生殖器官绝对重量与脏脑系数、 精子活动度明显降低， 精子畸形率略微升高以及生殖器官轻微退行性改变； 该剂量下交配率明显降低；3.0、10mg/kg 剂量可明显干扰雌鼠的生育力及早期胚胎发育，10mg/kg 剂量下所有雌鼠均未孕，3.0mg/kg 剂量下所有孕鼠胚胎均为吸收胎。雄鼠生育力的未见不良影响剂量（NOAEL）为 3.0mg/kg，雌鼠生育力和早期胚胎发育的 NOAEL 为 0.8mg/kg。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6 天至第15 天）经口给予甲苯磺酸多纳非尼 0.16、0.8、2.0mg/kg。2.0mg/kg [以药物暴露量（AUC）计，约为人推荐剂量 0.4g/天的 0.74 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 0.4g/天的 0.05 倍] 剂量具有母体毒性，使妊娠晚期体重和摄食量降低，并可干扰孕体发育和胚胎形成， 使怀孕子宫重、 胎盘子宫重、 胎盘重显著减轻，活胎数显著减少， 吸收胎数着床后丢失率、 总丢失率显著升高， 妊娠率下降， 还可致胎仔发育迟缓和骨骼畸形。剂量为 0.8mg/kg （以 AUC 计，约为人推荐剂量0.4g/天的 0.29 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量0.4g/天的 0.02 倍）时未见对亲代大鼠、胚胎/胎仔发育的不良影响。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中， 妊娠兔于器官发生期 （妊娠第6 天至第 18 天）经口给予甲苯磺酸多纳非尼 0.15、0.5、1.5mg/kg。剂量≥0.15mg/kg（以 AUC 计，约为人推荐剂量 0.4g/天的 0.01 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 0.4g/天的0.007 倍）可能导致妊娠中后期流产；给药剂量≥0.5mg/kg（以 AUC 计，约为人第 22 页/共 24 页推荐剂量 0.4g/天的 0.03 倍；以体表面积计，约为人推荐剂量 0.4g/天的 0.02 倍）时可影响胚胎/胎仔发育， 使有死胎孕兔百分率增加。剂量为 0.15mg/kg 时未见对胚胎-胎仔发育的不良影响。致癌性尚未进行多纳非尼的致癌性研究。

肿瘤患者多次服用甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，血浆中多纳非尼浓度在连续给药 7～14 天基本达稳态。肿瘤患者连续给药 0.2g 每日两次，稳态时 Cmax为 6.01～7.02µ g/mL，AUC0-12h 为 40.4～46.70h*µ g/mL，蓄积比（AUC0-12h 比值）为 3.64～4.99。吸收肿瘤患者单次服用 0.1～0.4g 甲苯磺酸多纳非尼后，血浆中多纳非尼在 2～3h 达峰值，并在 12～24h 出现第二个峰值。肿瘤患者多次服用甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，血浆中稳态达峰时间中位数为 0～4h。与空腹给药相比，肿瘤患者进高脂餐（总热量约 894kcal，脂肪提供约478kcal）后单次口服甲苯磺酸多纳非尼 0.3g，多纳非尼达峰时间由 3h 延长至6h，AUC0-t 增加 19%，Cmax 降低 13%，代谢产物 M2 的 AUC0-t 降低 66%，Cmax降低 81%。分布肿瘤患者单次服用甲苯磺酸多纳非尼 0.1～0.4g 后，分布容积 Vd/F 为110～238L；多次服药后，稳态分布容积 Vss/F 为 104～355L。多纳非尼（500～10000ng/mL）与人血浆蛋白的体外结合率为 99.88%～99.98%。消除肿瘤患者单次口服 0.1~0.4g 甲苯磺酸多纳非尼后，表观清除率 Cl/F 为3.69~6.92L/h，消除半衰期 t1/2 为 20.7~27.8h；多次口服 0.1~0.4g 甲苯磺酸多纳非尼每日两次后，表观清除率 Clss/F 为 2.46~8.14L/h，消除半衰期 t1/2 为26.9~30.2h。健康受试者单次口服[14C]甲苯磺酸多纳非尼后，除原形药物外，共鉴定出8 个代谢产物，血浆中检测到其中 6 个，主要包括吡啶 N-氧化产物 M2 和葡萄第 23 页/共 24 页糖醛酸结合产物 M7。体外研究提示，多纳非尼主要通过 CYP3A4 和 UGT1A9代谢，此外 CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A5 也部分参与多纳非尼的代谢。健康受试者单次口服[14C]甲苯磺酸多纳非尼后，0～240h 从尿液和粪便中回收的总放射性平均占给药量的 97.31%，其中大部分通过粪便（占给药量的88.04%）排泄，原型占 83.2%；少量通过尿液（占给药量的 9.27%）排泄。特殊人群药代动力学本品尚无儿科人群的药代动力学试验数据。肝功能损害患者、肾功能损害患者、老年人的药代动力学试验数据有限。药代动力学相互作用本品目前尚无药物相互作用的临床研究数据。体外研究提示， 多纳非尼主要通过CYP3A4 和 UGT1A9 代谢， 此外CYP1B1、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A5 也部分参与多纳非尼的代谢。多纳非尼对 CYP1A2、CYP2D6 和 CYP2E1 基本无抑制作用，对 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 存在较弱的抑制作用 （IC50 值分别为 22.27μM、115.38μM和 161.92μM）。未见多纳非尼对 CYP1A2 和 CYP3A4 的诱导作用。

密封，25℃以下保存。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔。10片/板，4板/盒。

36个月。

药品注册标准YBH07312021

国药准字H20210020

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