甲苯磺酸尼拉帕利胶囊

核准日期：XXXX 年 XX 月 XX 日

甲苯磺酸尼拉帕利胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：甲苯磺酸尼拉帕利胶囊商品名称：则乐®英文名称： Niraparib Tosilate Capsules汉语拼音：Jiaben Huangsuan Nilapali Jiaonang

本品活性成分为甲苯磺酸尼拉帕利化学名称：2-{4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑-7-甲酰胺 4-甲基苯磺酸盐一水合物

分子式：C19H20N4O▪C7H8O3S▪H2O分子量：510.61

本品内容物为白色至类白色粉末。

本品适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。

100 mg（按 C19H20N4O 计）

本品应在有抗肿瘤药物使用经验的医生的指导下使用。剂量本品推荐剂量为每天一次口服 300mg，直至出现疾病进展或不可耐受的不良反应。建议患者在每天大致相同时间服药，应整粒吞下。本品可在进餐或空腹时服用。睡前给药可能会控制恶心。患者应在含铂化疗结束后的 8 周内开始本品治疗。如果患者呕吐或漏服一剂， 不应追加剂量， 而应在第二天的常规时间服用下一次处方剂量。剂量调整针对不良反应的剂量调整在表 1 中提供不良反应的处理建议。 通常情况下， 建议首先暂停治疗 （但暂停治疗应不超过 28 天） ，至不良反应缓解，然后在相同剂量下重新开始治疗。如果再次发生不良反应，建议下调剂量。如果 28 天给药暂停后不良反应仍持续，建议停用本品。如果暂停给药和下调剂量无法控制不良反应，建议永久停药。基于不良反应进行剂量下调。 建议剂量下调首先从每天 3 粒胶囊（300 mg）减少至每天2 粒胶囊（200 mg）。如果需要进一步下调剂量，可第二次下调剂量，从每天 2 粒胶囊（200mg）减少至每天 1 粒胶囊（100 mg）。针对不良反应的推荐剂量调整在表 1 和表 2 中列出。表 1：针对非血液不良反应的剂量调整

CTCAE*≥3 级非血液学不良反应，当无可用的预防措施、 或尽管给予治疗，不良反应持续存在

 暂停服用本品， 不超过 28 天或直至不良反应缓解。 在下调的剂量 （200 mg/天） 下恢复本品治疗。

 暂停本品治疗不超过 28 天直至不良反应缓解。 在下调的剂量 （100 mg/天） 下恢复本品治疗。

患者在 100mg/天剂量下出现 CTCAE≥3 级治疗相关的不良反应持续超过 28 天永久停药。*CTCAE =不良事件通用术语标准

表 2：针对血液不良反应的剂量调整在本品治疗期间已观察到血液不良反应，尤其是在治疗初期。因此，建议在治疗的第一个月内监测全血细胞计数 （CBC） ， 每周一次， 并在必要的情况下调整剂量。 在第一个月之后，建议每月监测一次 CBC，并在此之后定期监测（参见

） 。基于个体实验室检测值可能需要在第二个月内每周一次进行监测。需要输血或造血生长因子支持的血液不良反应 对于血小板计数≤ 10,000/μL 的患者，应考虑输注血小板。如果存在其他出血风险因素，如合并使用抗凝或抗血小板药品，考虑暂停使用这些药物和/或在血小板计数更高的情况下输血。 在下调的剂量下恢复本品治疗。血小板计数 <100,000/µ L

 暂停服用本品不超过 28 天，并每周监测一次血细胞计数，直至血小板计数恢复至≥ 100,000/µL。 基于临床评估在相同剂量或下调剂量恢复本品治疗。 如果血小板计数< 75,000/µL，在下调剂量的情况下恢复本品治疗。

· 暂停服用本品不超过 28 天，并每周监测一次血细胞计数，直至血小板计数恢复至≥ 100,000/µL。· 在下调剂量下恢复本品治疗。 如果血小板计数未在 28 天的给药暂停期内恢复至可接受水平，或已经将剂量下调至 100 mg 每天一次，则永久停药。中 性 粒 细 胞< 1,000/µ L或血红蛋白< 8 g/dL 暂停服用本品不超过 28 天，并每周监测一次血细胞计数，直至中性粒细胞计数恢复至 ≥ 1,500/µL 或血红蛋白恢复至 ≥ 9g/dL。 在下调剂量下恢复本品治疗。 如果中性粒细胞和/或血红蛋白计数未在 28 天的给药暂停期内恢复至可接受水平，或患者已经将剂量下调至 100 mg 每天一次，则停用本品。确诊为骨髓增生异常综合征 （MDS） 或急性髓性白血病（AML） 永久性停用本品。

低体重患者NOV A研究中，约 25%的患者体重低于 58 kg，并且约有 25%的患者体重大于 77 kg。低体重患者（78%）中 3 或 4 级药物相关不良反应的发生率大于高体重患者（53%） 。仅有13%的低体重患者在第 3 个疗程（28 天为 1 个疗程）之后仍保持 300 mg 剂量。对于体重低于 58 kg 的患者，可考虑 200 mg 的起始剂量。特殊人群用药肝功能损害对于轻度或中度肝功能损害的患者，不需要调整剂量。 目前尚无重度肝功能损害患者的数据，这些患者应慎用（参见

）。肾功能损害对于轻度或中度肾功能损害的患者，无需调整剂量。 目前尚无接受血液透析治疗的重度肾功能损害或终晚期肾病患者的数据；这些患者应慎用（参见

）。儿童尚未确定本品在 18 岁以下儿童和青少年中的安全性和疗效。老年人对于老年患者（≥65 岁），无需调整剂量。年龄≥75 岁的患者临床数据有限。

由于临床试验在各种不同条件下进行，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，且不能反映临床实际应用中的不良反应发生率。在试验 1（NOV A）中，已在 367 例铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者中研究本品单药治疗（300 mg 每天一次）的安全性。试验 1 中不良反应导致 69%的患者减量或暂停用药， 其中频率最高的是血小板减少症（41%） 和贫血 （20%） 。 试验1 中因不良反应导致的永久停药率为 15%。这些患者接受本品治疗的中位暴露期为 250 天。表 3 和表 4 分别总结了接受本品治疗的患者中所观察到的常见不良反应和实验室异常。表 3：接受尼拉帕利治疗的患者中发生率 ≥ 10%的不良反应1-4 级* 3-4 级*尼拉帕利N = 367%安慰剂N = 179%尼拉帕利N = 367%安慰剂N = 179%血液和淋巴系统疾病血小板减少症 61 5 29 0.6贫血 50 7 25 0中性粒细胞减少症 30 6 20 2白细胞减少症 17 8 5 0心血管系统疾病心悸 10 2 0 0胃肠系统疾病恶心 74 35 3 1便秘 40 20 0.8 2呕吐 34 16 2 0.6腹痛/腹胀 33 39 2 2粘膜炎/口腔炎 20 6 0.5 0腹泻 20 21 0.3 1消化不良 18 12 0 0口干 10 4 0.3 0全身症状和给药部位 反应疲乏/虚弱 57 41 8 0.6代谢和营养障碍食欲减退 25 15 0.3 0.6感染和侵染类疾病泌尿道感染 13 8 0.8 1各类检查AST/ALT水平升高 10 5 4 2肌肉骨骼和结缔组织疾病肌痛 19 20 0.8 0.6背痛 18 12 0.8 0关节痛 13 15 0.3 0.6神经系统疾病头痛 26 11 0.3 0头晕 18 8 0 0味觉障碍 10 4 0 0精神类疾病失眠 27 8 0.3 0焦虑症 11 7 0.3 0.6呼吸系统、胸部和纵隔疾病鼻咽炎 23 14 0 0呼吸困难 20 8 1 1咳嗽 16 5 0 0皮肤和皮下组织疾病皮疹 21 9 0.5 0血管疾病高血压 20 5 9 2*CTCAE =不良事件通用术语标准第 4.02 版

表 4：接受尼拉帕利治疗的患者中发生率 ≥ 25%的实验室检查异常1-4 级 3-4 级尼拉帕利N = 367（%）安慰剂N = 179（%）尼拉帕利N = 367（%）安慰剂N = 179（%）血红蛋白下降 85 56 25 0.5血小板计数下降 72 21 35 0.5白细胞计数下降 66 37 7 0.7中性粒细胞绝对计数下降 53 25 21 2AST 水平升高 36 23 1 0ALT 水平升高 28 15 1 2N =患者人数；ALT =丙氨酸转氨酶；AST =天冬氨酸转氨酶

在 NOV A试验中接受本品治疗的患者中发生率 ≥ 1%，但< 10%的不良反应和实验室异常：心动过速、 外周水肿、 低血钾、 支气管炎、 结膜炎、γ-谷氨酰转移酶升高、 血肌酐升高、血碱性磷酸酶升高、体重下降、抑郁、鼻出血。重要不良反应的描述临床诊断和/或实验室检查发现的血液学不良反应（血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症）通常发生在本品治疗的早期，发生率随时间推移而下降。血小板减少症接受本品治疗的患者中约有 61%发生任何级别的血小板减少症，有 34%的患者发生 3/4级血小板减少症。在基线血小板计数低于 180 × 109/L 的患者中，分别有 76%和 45%的患者发生任何级别和 3/4 级血小板减少症。无论是任何级别和 3/4 级血小板减少症，至血小板减少症的中位时间分别为 22 和 23 天。前 4 个月经过多次剂量调整， 后续2 个月内新报告的血小板减少症的发生率为 1.2%。任何级别的血小板减少症事件的中位持续时间为 23 天，3/4级血小板减少症的中位持续时间为 10 天。接受本品治疗后发生血小板减少症的患者出血的风险可能会升高。在临床试验中，通过实验室监测、剂量调整和适当的情况下血小板输注，血小板减少症可得到控制（参见

） 。约3%的患者因血小板减少症事件（血小板减少症和血小板计数下降）而停药。贫血约有 50%的患者发生任何级别的贫血，有 25%发生 3/4 级贫血。 至任何级别贫血的中位时间为 42 天，至 3/4 级事件的中位时间为 85 天。任何级别贫血的中位持续时间为 63 天，3/4 级事件的中位持续时间为 8 天。任何级别的贫血可在本品治疗期间持续存在。在临床试验中，通过实验室监测、剂量调整（参见

）和在适当情况下输血，贫血可得到控制。1%的患者因贫血而停药。中性粒细胞减少症接受本品治疗的患者中约有 30%发生任何级别的中性粒细胞减少症，有 20%的患者发生 3/4 级中性粒细胞减少症。至任何级别中性粒细胞减少症的中位时间为 27 天，至 3/4 级事件的中位时间为 29 天。任何级别中性粒细胞减少症的中位持续时间为 26 天，3/4 级事件的中位持续时间为 13 天。 在临床试验中， 通过实验室监测和剂量调整 （参见

），中性粒细胞减少症可得到控制。 此外， 作为针对中性粒细胞减少症的合并治疗，接受本品治疗的约 6%的患者接受粒细胞-集落刺激因子（G-CSF）。2%的患者因中性粒细胞减少症而停药。高血压在本品治疗期间，已有高血压包括高血压危象的报告。接受本品治疗的患者中，19.3%发生任何级别的高血压。8.2%的患者发生 3/4 级高血压。在临床试验中， 高血压可以通过服用降压药得到控制。不到 1%的患者因高血压而停药。

对本品活性成份或任何辅料产生的超敏反应。

血液学不良反应在 NOV A研究中，接受本品治疗的患者的基线血液学参数必须符合以下标准：中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1.5×109/L；血小板≥ 100×109/L，且血红蛋白≥ 9 g/dL。在接受本品治疗的患者中， 已有发生血液学不良反应 （血小板减少症、 贫血和中性粒细胞减少症） 的报告。 在NOV A研究中，367 例患者中有 48 例（13%） 发生出血事件， 且伴有血小板减少症；除了一例严重不良反应全血细胞减少症伴 3 级瘀斑和血肿以外， 其余所有出血事件均并发1到 2 级的血小板减少症。在基线血小板计数低于 180×109/L 的患者中，血小板减少症的发生更为常见。接受本品治疗且基线血小板较低（< 180×109/L）的患者中约有 76%发生任何级别的血小板减少症，且这些患者中，45%发生 3/4 级血小板减少症。在小于 1%的接受本品治疗的患者中观察到全血细胞减少症。 如果患者发生的重度持续性血液学毒性反应 （包括全血细胞减少症） ，包括暂停用药后 28 天内未好转，应停用本品。第一个月内每周检测一次全血细胞计数，在接下来 10 个月的治疗中每月监测一次，在此之后， 建议定期监测治疗期间任何血液学参数的具有临床意义的变化（参见

）。如果患者发生重度持续性血液学毒性反应，且在暂停用药后 28 天内仍未好转，应停用本品。基于血小板减少症的风险，应慎用抗凝剂和已知会降低血小板计数的药品（参见

）。骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病（MDS/AML）在接受本品或安慰剂治疗的患者中，已有少量患者报告了 MDS/AML， 其中包括导致死亡的病例。在关键 3 期国际试验（NOV A）中，接受本品治疗的患者（1.4%）中 MDS/AML的发生率与接受安慰剂治疗的患者 （1.1%） 相似。 临床研究中接受本品治疗的共 751 名患者中 7 例（0.9%）发生 MDS/AML。患者在发生 MDS/AML 之前的接受本品治疗持续时间从 1 个月到大于 2 年不等。病例为典型的继发性、 癌症治疗相关MDS/AML。 所有患者既往接受过含铂化疗， 并且有些患者还接受过其他 DNA 损伤药物和放疗。部分患者具有骨髓发育不良的病史。如果患者在本品治疗过程中确认 MDS 和/或 AML，应停止本品治疗，并接受其他适当的治疗。高血压，包括高血压危象在接受本品治疗的患者中， 已有发生高血压包括高血压危象的报告。 在开始本品治疗前，患者的既有高血压应得到充分的控制。 第一年内每月监测一次血压， 在此之后， 在本品治疗期间应定期监测。如必要，应采用降压药以及调整本品剂量的方式控制高血压（参见

）。 在临床试验接受本品治疗期间，患者在每个 28 天疗程的第 1 天测量血压。在大多数情况下，采用标准降压治疗并伴或不伴本品剂量调整可充分控制高血压 （参见

） 。 在高血压危象病例或降压治疗无法充分控制的高血压，则应停用本品。妊娠/避孕处于妊娠期或不愿意在治疗期间以及接受最后一次给药后 1 个月内采取可靠避孕措施的有生育能力的女性，不应使用本品。 对于有生育能力的女性在接受本品治疗之前应进行妊娠试验。对驾驶和机械操作能力的影响本品对驾驶和机械操作能力具有中度影响。 服用本品的患者可能发生无力、 疲乏和头晕。发生这些症状的患者应谨慎驾驶或操作机械。

妊娠目前尚无或仅有有限数量的本品在妊娠期女性中应用的数据。 尚未开展动物生殖和发育毒性研究。 但是， 基于其作用机制， 在对妊娠期女性应用的情况下， 本品可引起胚胎或胎儿损害，包括胚胎-致死和致畸作用。避免在妊娠期间使用本品。哺乳关于人类乳汁中是否存在尼拉帕利或其代谢产物是否会通过血乳屏障进入乳汁，是否对母乳喂养的婴儿或乳汁产量的影响，目前尚无可用数据。 但由于本品有对母乳喂养的婴儿造成严重不良反应的潜在可能性， 建议哺乳期女性在接受本品治疗期间和最后一次给药后 6 个月内避免进行母乳喂养。避孕具有生育能力的女性在治疗期间不应妊娠，且在治疗开始时应处于非妊娠状态。 建议有生育能力的女性在接受治疗之前应进行妊娠试验。 具有生育能力的女性在本品治疗期间和末次给药后 6 个月内必须采取有效的避孕措施。生育力基于动物研究， 对于具有生育能力的男性，本品可能损害其生育能力 （参见

） 。

目前尚未在儿童患者中确认本品的安全性和有效性。

在试验 1（NOV A） 中，35%的患者年龄≥65 岁，8%的患者年龄≥75 岁。 总体而言， 未观察到本品的安全性和有效性在这些患者与较年轻患者之间存在差异， 但不能排除一些老年人会更敏感。

尚未对本品进行正式的药物相互作用研究。体外研究CYP 抑制：尼拉帕利或其主要代谢产物 M1 均不是 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4 抑制剂。CYP 诱导：尼拉帕利或 M1 均不是 CYP3A4 诱导剂。尼拉帕利在体外是 CYP1A2 的弱诱导剂。代谢底物：尼拉帕利是体内羧酸酯酶（CE）和 UDP-葡糖醛酸基转移酶（UGT）的一种底物。转运蛋白系统抑制：尼拉帕利是乳腺癌抗性蛋白（BCRP）的一种弱抑制剂，但不抑制P-糖蛋白（P-gp）或胆酸盐外排转运蛋白（BSEP）。M1 不是 P-gp、BCRP 或 BSEP 的抑制剂。尼拉帕利或 M1 均不是有机阴离子转运多肽（OA TP）1B1、 OA TP 1B3或有机阳离子转运蛋白 （OCT）1， 有机阴离子转运蛋白（OA T）1、 OA T 3或有机阳离子转运蛋白（OCT）2 的抑制剂。转运蛋白系统底物：尼拉帕利是 P-g 和 BCRP 的底物。尼拉帕利不是 BSEP 的底物。代谢产物 M1 不是 P-gp、BCRP 或 BSEP 的底物。尼拉帕利或 M1 均不是有机阴离子转运多肽（OA TP）1B1、 OA TP 1B3或有机阳离子转运蛋白 （OCT）1， 有机阴离子转运蛋白（OA T）1、 OA T 3或有机阳离子转运蛋白（OCT）2 的底物。

目前对于本品过量用药事件尚无特殊治疗，过量用药的症状尚未确定。如果发生过量用药，医护人员应采取对症支持治疗。

试验 1（NOV A）是一项双盲、安慰剂对照试验，铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者（n = 553）在末次治疗后 8 周内以 2:1 的比例随机化进入本品 300mg每天一次口服组或匹配安慰剂组。 所有患者均接受过至少 2 次既往含铂化疗方案， 并且在末次含铂化疗后达到缓解（完全缓解或部分缓解）。随机化分层因素包括：倒数第 2 次含铂治疗后疾病出现进展的时间（6 个月至< 12 个月和≥12 个月）、倒数第 2 次或最近期含铂治疗方案中联合使用贝伐单抗（是/否）、以及末次铂治疗期间的最佳应答（完全缓解和部分缓解）。基于 BRCA 分析结果，将具备入选资格的患者分配至两个队列之一。将发生有害（deleterious）或疑似有害（suspected deleterious）胚系BRCA 突变（gBRCAmut）的患者分配至胚系 BRCA 突变（gBRCAmut）队列（n = 203 ） ，并将无胚系 BRCA 突变的患者分配至非-gBRCAmut 队列（n = 350）。主要疗效指标为 PFS（无进展生存期），主要通过根据 RECIST（实体瘤应答评价标准，版本 1.1）进行的独立中心评估确定。在某些情况下，也可应用 RECIST 以外的标准，如临床体征、症状和 CA-125 升高。接受本品治疗的患者年龄范围为 57-64 岁，接受安慰剂治疗的患者年龄范围为 58-67 岁。86%的患者为白人。基线时，67%接受本品的患者以及 69%接受安慰剂的患者的 ECOG 为 0。约 40%的患者在美国或加拿大招募， 51%的患者对末次含铂治疗产生完全缓解， 两组中39%的患者自倒数第 2 线含铂治疗以来的间期为 6-12 个月。26%本品治疗的患者和 31%安慰剂治疗的患者既往接受过贝伐单抗治疗。约有 40%的患者已接受过 3 线或更多线的治疗。试验证明，gBRCAmut 队列和非-gBRCAmut 队列中，随机分入尼拉帕利组的患者的 PFS相比安慰剂组有统计学显著性的改善（表 5，和图 1 和 2）。表 5：疗效结果 - 研究 1（IRC 评估 a，意向治疗人群）gBRCAmut 队列 非 gBRCAmut 队列尼拉帕利（N =138）安慰剂（N = 65）尼拉帕利（N =234）安慰剂（N = 116）

PFS 中位值，月（95%置信区间）21.0（12.9，NR）5.5（3.8，7.2）9.3（7.2，11.2）3.9（3.7，5.5）

风险比（HR）b（95%置信区间）0.26（0.17，0.41）0.45（0.34，0.61）

p 值 c < 0.0001 < 0.0001a 疗效分析基于设盲中心独立放射学和临床肿瘤学审查委员会（IRC）。b 基于一种分层 Cox 比例风险模型c 基于一种分层对数-秩检验；NR =未达到图 1：gBRCAmut 队列基于 IRC 评估的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（ITT 人群，N = 203）

无疾病进展的患者比例时间（月）尼拉帕利安慰剂尼拉帕利安慰剂图 2：非-gBRCAmut 队列（总体）基于 IRC 评估的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（ITT 人群，N = 350）

在 PFS 分析时，可用的总生存期数据有限，显示两个队列中有 17%的患者死亡。

药理作用尼拉帕利是一种多聚 ADP-核糖聚合酶 （PARP）PARP-1 和 PARP-2 的抑制剂。PARP 在DNA 修复中起作用。体外研究显示，尼拉帕利诱发的细胞毒性可能涉及抑制 PARP 酶活性和增加 PARP-DNA 复合物的形成， 从而导致DNA 损伤、 细胞凋亡和细胞死亡。 在具有或不具有 BRCA1/2 缺陷的肿瘤细胞株中均可见尼拉帕利诱发的细胞毒性增加。在 BRCA1/2 缺陷的人肿瘤细胞株的小鼠异种移植瘤模型和来源于患者的同源重组 BRCA1/2 缺陷（突变或野生型）的异种移植瘤模型中，尼拉帕利均延缓肿瘤生长。毒理研究遗传毒性尼拉帕利体外哺乳动物染色体畸变试验和体内大鼠骨髓微核试验结果阳性。 该致畸变性与尼拉帕利主要药理学中可引起基因组不稳定性相一致， 提示其在人体中可能具有潜在的遗无疾病进展的患者比例时间（月）尼拉帕利安慰剂尼拉帕利安慰剂传毒性。尼拉帕利 Ames 试验结果阴性。生殖毒性基于尼拉帕利的作用机制， 考虑到其对胎仔的潜在风险， 未进行尼拉帕利动物发育和生殖毒性研究。尼拉帕利尚未进行生育力研究。 大鼠和犬3 个月重复给药毒性试验中， 每天一次经口给予尼拉帕利，分别在大鼠≥10 mg/kg 和犬≥1.5 mg/kg 剂量下（分别约为临床推荐每天 300mg 剂量下系统暴露量 AUC0-24hr 的 0.3 和 0.012 倍）可见附睾和睾丸中精子、精细胞和生殖细胞减少，停药 4 周后可见恢复趋势。致癌性尼拉帕利尚未进行致癌性研究。其他在体外，尼拉帕利与多巴胺转运蛋白（DA T） 、去甲肾上腺素转运蛋白（NET）和血清素转运蛋白（SERT）结合，抑制细胞中去甲肾上腺素和多巴胺的摄取，其 IC50 值低于临床推荐剂量下患者的稳态 Cmin。 尼拉帕利在患者中可潜在地引起与抑制这些转运蛋白有关的反应（例如，心血管或 CNS）。切断迷走神经的犬静脉给予 （给药时长大于30 分钟） 尼拉帕利1、3 和 10 mg/kg（血浆游离药物浓度分别约为临床推荐剂量下患者稳态游离Cmax 的 0.7、2 和 8 倍） ， 导致动脉压相对于给药前水平分别升高 13-20、18-27 和 19-25%，心率相对于给药前水平分别加快 2-11、4-17 和 12-21%。此外， 在大鼠和猴中， 尼拉帕利经口给药可通过血脑屏障。 两只恒河猴经口给予尼拉帕利 10 mg/kg 后，尼拉帕利的脑脊液（CSF）:血浆 Cmax 比值分别为 0.10 和 0.52。

全球 PK 数据尼拉帕利 300mg 单次给药后，平均（± SD）血浆峰浓度（Cmax）为 804（± 403）ng/mL。在 30 mg（批准推荐剂量的 0.1 倍）至 400 mg（批准推荐剂量的 1.3 倍）的日剂量范围内，尼拉帕利全身暴露（Cmax 和 AUC）水平的升高与剂量成正比。对于30 mg 至 400 mg 的剂量范围，每天一次给药连续 21 天后尼拉帕利暴露的蓄积比约为 2 倍。吸收尼拉帕利的绝对生物利用度约为 73%。尼拉帕利口服给药后，在 3 小时内达血浆峰浓度 Cmax。高脂膳食（800-1,000 卡，膳食中约 50%的总热量来源于脂肪）未显著影响尼拉帕利的药代动力学。分布尼拉帕利与人类血浆蛋白的结合率为 83.0%。 平均（±SD）表观分布容积（Vd/F）为 1220（±1114）L。在一项群体药代动力学分析中，尼拉帕利在癌症患者中的 Vd/F 为 1074 L。清除尼拉帕利日剂量 300mg 多次给药后，平均半衰期（t1/2）为 36 小时。 在一项群体药代动力学分析中，癌症患者中尼拉帕利的表观总清除率（CL/F）为 16.2 L/h。代谢尼拉帕利主要通过羧酸酯酶（CEs）代谢，形成其主要无活性代谢产物，这些代谢产物随后会发生葡糖苷酸化。排泄单次口服放射性标记的尼拉帕利 300mg 后，21 天内尿液中回收到的给药剂量的平均百分比为 47.5%（范围 33.4%至 60.2%），粪便中为 38.8%（范围 28.3%至 47.0%）。在 6 天内采集的合并样本中，尿液和粪便中回收到的原型尼拉帕利分别占给药剂量的 11%和 19%。特殊人群年龄（18 至 65 岁）、种族/族群和轻度至中度肾功能受损均对尼拉帕利的药代动力学无临床显著影响。重度肾功能受损或接受血液透析治疗的晚期肾病对 尼拉帕利药代动力学的影响尚不明确。中度或重度肝功能受损对尼拉帕利药代动力学的影响尚不明确。中国 PK 数据 (研究 ZL-2306-002）中国癌症受试者单次口服尼拉帕利胶囊 100 mg、200mg 和 300mg 后，血浆中尼拉帕利的达峰时间 （Tmax） 中位值分别为 3.01、2.99 和 3.05 h， 峰浓度 （Cmax） 平均值分别为 1002.67、1874.24 和 3307.89 nM。 体内暴露量随给药剂量的增加而增大，AUC0-∞平均值分别为 25733.42、47564.15 和 90006.44 h·nM。在 100 mg~300 mg 剂量范围内，终末相消除半衰期、表观清除率、 表观分布容积和平均驻留时间基本不随给药剂量的变化而变化，临床推荐剂量 300mg 组的 t1/2 平均值为 36.45 h，CL/F 平均值为 11.180 L/h，Vd/F 平均值为 560.63 L, MRT 平均值为 46.36 h。中国癌症受试者多次口服尼拉帕利胶囊 100 mg、200 mg 和 300 mg（每天一次，连续 15天）后，尼拉帕利蓄积比的平均值分别为 3.02、2.77 和 2.73。

密封，在 25℃以下保存。

聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片和药用包装用铝箔组成的铝塑包装：30 粒/盒、60粒/盒。

18 个月

注册标准号：XXXXXXXXXX

药品注册证号：HXXXXXXXX

企业名称：再鼎医药（上海）有限公司生产厂名称：再鼎医药（苏州）有限公司生产厂地址：苏州工业园区桑田街 218 号生物产业园 8 栋

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