白消安注射液

1. 主要成份：化学名称：1,4-丁二醇二甲磺酸酯

分子式： C6H14O6S2分子量：246.29

二甲乙酰胺、聚乙二醇 400

10 mL：60 mg

本品适用于联合环磷酰胺，作为慢性髓性白血病同种异体的造血祖细胞移植前的预处理方案。

本品应通过中心静脉导管给药，每 6 小时给药一次，每次持续滴注 2 小时，连续 4 天，共 16 次。所有患者均应预防性给予苯妥英，因为已知白消安可通过血脑屏障并诱发癫痫。苯妥英使白消安的血浆 AUC 下降 15%；而其它抗惊厥药物则可能使白消安血浆 AUC 升高，从而增加肝静脉闭塞症或癫痫发生的风险。如必须使用其他抗惊厥药，则应监测血浆白消安的暴露程度（见“药物相互作用”）。止吐药应在第一次开始之前给予，并按一定计划在整个用药期间持续给药。按校准的理想体重给药时，本品清除率的可预测性最好。若依据实际体重、理想体重或其他因子计算本品的剂量，则可能使消瘦、正常和肥胖患者之间的清除率产生显著不同。在组成骨髓或外周血祖细胞移植预处理方案时，本品的成人剂量通常为 0.8 mg/kg，取理想体重或实际体重的低值，每 6 小时给药一次连续 4 天（共 16 次）。对肥胖或特别肥胖的患者，本品应按校准的理想体重给药。理想体重（IBW）的计算公式如下（身高 cm，体重 kg）：IBW（kg，男性） = 50 + 0.91 × （身高 cm-152）IBW（kg，女性） = 45 + 0.91 × （身高 cm-152）。校准的理想体重（AIBW）公式为：AIBW = IBW + 0.25 × （实际体重-IBW）。在骨髓移植前 3 天，本品第 16 次给药之后 6 小时，给予环磷酰胺，剂量为 60 mg/kg，每次静注 1 小时，每天一次共 2 天。

尚不明确本品对儿童的安全性和有效性。有依据显示白消安在儿童中清除率高于成人。因此，有必要针对儿童，开发不同的口服白消安剂量方案。本品在儿童中的药代动力学研究正在进行中。目前尚未确定本品对儿童的推荐剂量。

二甲基乙酰胺（DMA），本品配方中的溶剂，曾在 1962 年，被作为潜在的癌症化疗药物研究。在 I 期试验中，最大耐受剂量（MTD）为 14.8 g/m2/d，连用四天。按 mg/m2计算，推荐剂量的每日本品中含有 42%MTD 的 DMA。I 期试验中的剂量限制性毒性为肝脏毒性（表现为转氨酶 SGOT 升高）以及神经系统毒性（表现为幻觉）。幻觉多在 DMA 给药计划完成一天后发生，并伴有脑电图改变。本品推荐用于预处理方案的剂量为 0.8 mg/kg，每 6 小时一次共 16 次，而 DMA 发生幻觉的最低剂量为上述方案中含有的 DMA 量的 1.9 倍。其他神经毒性包括嗜睡、困倦和精神错乱。但对于在本品使用中观察到的肝毒性和神经毒性，已很难确定 DMA 和/或其它合并用药在其中相对的作用程度。用推荐剂量方案的本品治疗，将在 100% 的患者中产生深度骨髓抑制，包括粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或血液成分联合缺乏。不良反应的主要信息来源为本品的临床试验（n = 61），以及从文献中找到的高剂量口服白消安预处理随机对照试验资料。

在本品的同种异体干细胞移植临床试验中，所有患者均给予本品，每次 0.8 mg/kg，静脉滴注 2 小时，每 6 小时一次，四天内共给 16 次，联合给予环磷酰胺 60 mg/kg × 2 天。接受这一剂量的可评价患者中，93% 在第 9 次给药时 AUC 维持在 1500μM·min 以下，通常认为在这一水平下可使肝静脉闭塞症的发生风险最小。表 1. 同种异体造血祖细胞移植前接受白消安注射液的患者，移植后 28 天内非血液系统不良事件的发生率（ ≥ 20%）总结*包括所有报告的不良事件，不论严重程度（毒性分级 1-4）以下部分描述了本品临床试验中有临床意义的不良事件，不论是否由该药物引起。

在推荐剂量方案下，本品使 100% 的患者发生深度骨髓抑制。研究中对大多数患者进行了重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）预防性给药；造血祖细胞输注后，中性粒细胞数恢复至 ≥ 500 个/mm3的中位时间为 13 天，每个患者的血小板输注中位次数为 6，红细胞输注中位次数为 4。报告有 1 例（2%）凝血酶原时间延长。

胃肠道毒性很常见，通常被认为与药物有关。仅少数被归入严重毒性。同种异体移植临床试验至移植后 28 天时，92% 的患者发生轻或中度恶心，95% 患者出现轻或中度呕吐，7% 发生严重恶心。同种异体移植临床试验中，本品给药期间（移植前 7 天至移植前 4 天）的呕吐发生率为 43%。26% 患者发生 3-4 级口腔炎，2% 患者发生 3 级食管炎。同种异体试验中 3-4 级腹泻的发生率为 5%，轻中度腹泻的发生率为 75%。轻中度便秘发生于 38% 的患者，8% 患者出现肠梗阻且其中 2% 为重度。44% 患者报告了轻中度消化不良。2% 患者出现呕血。2% 患者发生胰腺炎。24% 患者有轻中度直肠不适。重度厌食见于 21% 患者而轻中度见于 64% 患者。

同种异体干细胞移植试验中，高胆红素血症发生于 49% 的患者。移植 28 天内有 30% 患者出现 3/4 级高胆红素血症，其中的 5% 为威胁生命的。6 名患者的高胆红素血症与移植物抗宿主病有关，5 例则与肝静脉闭塞症有关。SGPT 升高的 3/4 级升高见于 7% 患者。15% 患者有轻中度碱性磷酸酶升高。12% 患者发生轻中度黄疸，6% 患者出现肝脏肿大。

已知肝静脉闭塞症（HVOD）是移植前预处理的一种潜在并发症。参加同种异体研究的 61 名患者有 5 名（8%）发生 HVOD，其中 2 名为致死性。

同种异体研究中，移植物抗宿主病（GVHD）发生于 18% 的患者（11/16）；3% 为重度，15% 为轻中度。有 3 例（5%）因 GVHD 而死亡。

79% 患者出现某种形式的水肿，高血容量或体重增加；所有事件均报告为轻中度。

51% 的患者经历过 1 次或多次感染。1 名患者患致死性肺炎，而 3% 患者的肺炎是威胁生命的。80% 患者出现发热，78% 为轻中度，3% 为重度。46% 患者曾有寒战。

44% 患者报告了轻中度心动过速。7 名患者（11%）首次报告于本品给药期间。其他的心律失常均为轻中度，包括心律不齐（5%）、房颤（2%）、室性早搏（2%）和 III 度传导阻滞（2%）。轻或中度血栓形成见于 33% 患者，所有病例均与中央静脉导管有关。36% 患者报告了高血压，其中 3/4 级为 7%。11% 患者报告了低血压，3% 患者为 3/4 级。25% 患者报告有轻度的血管扩张（潮红或热性红斑）。其它心血管事件还包括心肌肥大（5%）、轻度的心电图异常（2%）、3/4 级左心衰竭（1 例患者，2%），中度的心包积液（2%）。这些事件大多是在用环磷酰胺后报告的。

对本品的任何一种成份有过敏史的患者。

使用推荐量本品时，深度骨髓抑制非常普遍。可表现为粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或者这些情况的任意组合形式。应密切观察患者，是否存在局部或系统性感染以及出血症状，应经常监测患者的血液系统状态。

应向患者解释：发生继发性肿瘤的风险可能升高。

接受本品的患者需每天监测全血细胞计数，包括细胞分类计数和血小板计数，监测需持续到确认移植成功为止。为监测肝脏毒性（该毒性可能预示肝静脉闭塞症的发生），应每天查血清转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素，一直持续到移植后 28 天。

未研究过本品在肾功能紊乱患者中的应用。

尚无本品在肝功能不全患者中的用药经验。

白消安可在许多器官中导致细胞生长异常。有报道，在淋巴结、胰腺、甲状腺、肾上腺、肝、肺和骨髓中，发现以巨大、深染的核为特征的细胞学异常。这一细胞异常可以非常严重，以致于在解释肺、膀胱、乳房和宫颈脱落细胞学检查结果时，会发生困难。2. 重要注意事项本品应由具有造血干细胞移植经验的合格医师监督给药。只有充分具备诊断和治疗设施时，才可能对药物引起的并发症进行恰当处理。以下重要注意事项涉及同种异体移植时本品的不同生理影响。

在推荐剂量方案下：本品治疗最常见的严重后果是深度骨髓抑制，见于所有患者。可发生重度粒细胞缺乏、血小板减少、贫血或者这些情况以各种组合形式出现。血象监测应从治疗期间持续至血象完全恢复，应经常做全血细胞计数，包括白细胞分类和血小板计数。本品临床试验中，100% 的治疗患者均发生绝对中性粒细胞计数降至 0.5 × 109/L 以下，发生的中位时间为移植后 4 天。当大多数患者预防性应用 G-CSF 后，绝对中性粒细胞计数恢复的中位时间为移植后 13 天。98% 的患者中，发生血小板减少（血小板<25000/mm3或需要输血小板）的中位时间为移植后 5-6 天。69% 的患者发生贫血（血红蛋白低于 8.0 g/dL）。当有医疗指征时，应进行抗生素治疗以及输血小板和红细胞支持。

在接受高剂量口服白消安的患者中有发生癫痫的报道。当时口服剂量所达到的血浆药物水平，与推荐剂量本品所能达到的相似。尽管预防性使用了苯妥英，在本品的自体移植临床试验中，仍发生一例癫痫（1/42）。这一事件发生于预处理时环磷酰胺给药期间，在最后一次白消安注射液给药后 36 小时。在本品治疗开始前，应预防性给予抗惊厥药物。对于有癫痫史或脑外伤史的患者，或者同时应用其它可能致癫痫药物的患者，在给予推荐剂量的本品时，应予特别注意。

肝静脉闭塞症（HVOD）是一种严重并发症，可出现在本品的治疗过程中。现有文献提示，白消安的 AUC 值（血浆浓度-时间曲线下面积）过高时（>1500μM·min），可能与肝静脉闭塞症（HVOD）发生风险的升高有关。在推荐剂量方案的本品治疗时，如患者曾经放疗或曾用过大于等于 3 周期的化疗或曾接受过造血祖细胞移植，则这些患者发生 HVOD 的风险也将升高。在同种异体移植研究中，HVOD 发生于 8.2%（5/61）接受本品治疗的患者，其中 2 例为致死性的（2/5，40%）。在此临床试验中，按 Jone’s 标准诊断 HVOD（高胆红素血症，以及下述三项中的 2 项：疼痛性肝脏肿大，体重增加超过 5% 或腹水）。文献报道的随机对照试验中，HVOD 的发生率为 7.7-12%。肝毒性可能预示着肝静脉闭塞性疾病；为检测肝毒性，要对患者在移植后直至 28 天，对血清转氨酶，碱性磷酸酶，和胆红素应进行每日评估。

有报道，患地中海贫血的儿童患者，以高剂量口服白消安加环磷酰胺为造血祖细胞移植预处理方案时，曾有心包填塞填塞发生（8/400 或一系列患者中的 2%）。这 8 例儿童中 6 例死亡，另 2 例因迅速进行心包穿刺而获救。大多数患者发生心包填塞前，出现腹痛和呕吐。在本品的临床试验中，没有患者出现心包填塞。

白消安是双功能团烷化剂，其四碳烃链的相对末端连接有 2 个不稳定磺化甲烷基团。在水溶液中，白消安水解并释放磺化甲烷基团，由此产生活化的碳离子使 DNA 烷基化。白消安大部分的细胞毒性作用是由 DNA 损伤引起的。

一项包括 59 例患者的前瞻性试验，以本品—环磷酰胺作为同种异体造血干细胞移植前的预处理方案，研究了本品的药代动力学。每 6 小时给药一次，剂量为 0.8 mg/kg，4 天共给药 16 次。59 例接受本品的患者中有 55 例（93%）的 AUC 值维持在目标值以下（＜1500μM·min）。表 3. 白消安注射液输注后（0.8 mg/kg，N = 59）的稳态药代动力学参数*所有患者清除率均按实际体重标准化。本品具有稳定的药代动力学特点，这表现在第 9 和第 13 次给药药物稳态 Cmax 的可重复性及这一参数很低的变异系数。分布、代谢和排泄本品分布、代谢和清除的研究还未进行过，但有相关的口服白消安文献资料。此外，对药物动力学参数的调节作用参见“药物相互作用” 。分布：白消安在脑脊液中达到的浓度与血浆中大致相等，其与血浆成份，主要是白蛋白的不可逆性结合率，估计在 32.4±2.2%，这与白消安活化的亲电子特性有关。代谢：白消安的主要代谢方式是与谷胱甘肽结合，既有自发结合，也有谷胱甘肽-S 转移酶（GST）催化下的结合，结合后在肝脏内进一步氧化代谢。

14C 标记的白消安用于人体后，48 小时中约有 30% 的放射活性从尿中排出，而粪便中仅发现极微量药物。这种不完全排泄可能是由于长效代谢物的形成，或由于体内大分子物的非特异性烷基化。

白消安是一种致突变原和诱裂变原。在体外试验中，可导致鼠伤寒沙门氏菌和果蝇的突变。白消安在体内试验（大鼠、小鼠、仓鼠和人）以及体外试验（啮齿类和人源细胞）中均可导致染色体异常。

白消安可导致雌性大鼠卵母细胞缺失，并诱导雄性大鼠和仓鼠不育。白消安的溶剂 N，N-二甲基乙酰胺（DMA）也可能影响生育。大鼠给予 DMA 0.45 g/kg/天（按 mg/m²计算，相当于白消安每日推荐剂量所含 DMA 的 44%），连续 9 天，大鼠精子生成可见显著减少。仓鼠在人工受精后 4 天，单次皮下注射 DMA2.2 g/kg（按 mg/m²计算，相当于白消安中所含 DMA 的 27%），试验中所有仓鼠可见妊娠终止。在动物的器官形成期给予白消安，可导致胎仔畸形和异常。畸形和异常包括肌肉骨骼系统、体重增长和体形的显著变化。妊娠大鼠给予白消安，可导致后代睾丸和卵巢中生殖细胞缺失，从而导致雌性和雄性后代不育。大鼠在器官形成期给予溶剂 DMA 400 mg/kg/天（按 mg/m²计算，约为白消安每日推荐剂量所含 DMA 的 40%），胎仔可见明显发育异常，最突出的异常包括：全身性水肿，腭裂，脊柱发育异常，肋骨发育异常和心脏大血管的严重异常。

小鼠每两周一次静脉给予白消安 12 mg/kg，给药总剂量为 48 mg/kg（按 mg/m²计算，约为临床给药总量的 30%），可见胸腺和卵巢肿瘤的发生率增加。

Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.

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