盐酸伊立替康脂质体注射液（Ⅱ）

1核准日期： 年 月 日修改日期： 年 月 日盐酸伊立替康脂质体注射液（Ⅱ）说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：盐酸伊立替康脂质体注射液（Ⅱ）英文名称：Irinotecan Hydrochloride Liposome Injection（II）汉语拼音：Yansuan Yilitikang Zhizhiti Zhusheye（II）

本品主要成份为盐酸伊立替康化学名称： （+）-（4S）-4,11-二乙基-4-羟基-9[（4-哌啶基哌啶）羰基]-1H-吡喃并[3’,4’,6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-3,14-（4H,12H）-二酮盐酸盐三水合物

分子式：C33H38N4O6·HCl·3H2O分子量：677.18辅料： 氢化大豆磷脂酰胆碱、 培化磷脂酰乙醇胺、 胆固醇(供注射用)、 硫酸铵、依地酸钙钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水。

本品为白色至类白色混悬液。

本品联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙， 用于既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者的治疗。

8ml：37.66mg（按 C33H38N4O6 计）

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预处理推荐预防性给予患者地塞米松及止吐类药物。推荐剂量应依次给予本品、亚叶酸钙（LV）和 5-氟尿嘧啶（5-FU） 。本品推荐剂量和给药方案为 56.5mg/m2，静脉输注 90 分钟，然后给予 LV 200mg/m2，静脉输注 30分钟，随后给予 5-FU 2000mg/m2，静脉输注 46 小时，每 2 周重复。伊立替康脂质体不应作为单药使用。用于 UGT1A1*28/*6 纯合突变患者的起始推荐剂量为 47.1mg/m2， 静脉滴注90 分钟， 每2 周重复； 在后续周期， 可根据患者耐受情况， 增加剂量到56.5mg/m2。剂量调整所有的剂量调整应基于最严重的不良反应。亚叶酸钙剂量不需要调整。对于1 级和 2 级不良反应，不建议调整剂量。与本品相关的 3 级或 4 级不良反应，建议根据表 1 中所建议的剂量方案进行调整。已知为 UGT1A1*28*6 纯合突变且在第一个治疗周期 （起始剂量为 47.1mg/m2）中没有药物相关不良反应的患者， 在随后的治疗周期中， 根据患者个体的耐受情况，本品剂量可增加到 56.5mg/m2。表 1 伊立替康脂质体+5-FU/LV 不良反应剂量调整推荐不良反应（参考 NCI CTCAE v 4.03 分级）非 UGT1A1*28/*6 纯合突变患者UGT1A1*28/*6 纯合突变患者*起始给药剂量 56.5mg/m2 47.1mg/m2血液系统不良反应中性粒细胞计数降低当中性粒细胞计数≥1.5× 109/L 时， 才可以开始新的治疗周期。 若患者出现发热性中性粒细胞减少，中性粒细胞计数需恢复至 1.5× 109/L，且感染或发热消失，才可以开始新的治疗周期。3-4 级或发热性中性粒细胞减少第 1 次发生 本品减量至 47.1mg/m2；5-FU 剂量减少 25%本品减量至 37.7mg/m2；5-FU 剂量减少 25%第 2 次发生 本品减量至 37.7mg/m2；5-FU 剂量再减少 25%本品减量至 28.2mg/m2；5-FU 剂量再减少 25%第 3 次发生 停止治疗血小板计数降低及白细胞计数降低当血小板计数≥100×109/L、 白细胞计数≥3.5×109/L 时， 才可以开始新的治疗周期；剂量调整原则同中性粒细胞计数降低。3不良反应（参考 NCI CTCAE v 4.03 分级）非 UGT1A1*28/*6 纯合突变患者UGT1A1*28/*6 纯合突变患者*起始给药剂量 56.5mg/m2 47.1mg/m2非血液系统不良反应3-4 级非血液系统不良反应需恢复至 1 级或基线水平或稳定状态方可开始下一周期的给药。腹泻 3-4 级第 1 次发生 本品减量至 47.1mg/m2；5-FU 剂量减少 25%本品减量至 37.7mg/m2；5-FU 剂量减少 25%第 2 次发生 本品减量至 37.7mg/m2；5-FU 剂量再减少 25%本品减量至 28.2mg/m2；5-FU 剂量再减少 25%第 3 次发生 停止治疗恶心和/或呕吐（经止吐治疗）3-4 级第 1 次发生优化止吐方案；本品减量至 47.1mg/m2；5-FU 剂量减少 25%优化止吐方案；本品减量至 37.7mg/m2；5-FU 剂量减少 25%第 2 次发生优化止吐方案；本品减量至 37.7mg/m2；5-FU 剂量再减少 25%优化止吐方案；本品减量至 28.2mg/m2；5-FU 剂量再减少 25%第 3 次发生 停止治疗其他非血液系统不良反应†3-4 级第 1 次发生 本品减量至 47.1mg/m2 本品减量至 37.7mg/m2第 2 次发生 本品减量至 37.7mg/m2 本品减量至 28.2mg/m2第 3 次发生 停止治疗速发过敏反应任何等级 第 1 次发生 停止治疗*已知为 UGT1A1*28/*6 纯合突变且已提升过剂量的患者其剂量调整原则参考非 UGT1A1*28/*6纯合突变患者。†乏力和厌食症均不对两药进行剂量调整。当发生手足综合症、心脏毒性等与 5-FU 相关的不良反应时，推荐的剂量调整参见 5-FU 说明书和临床试验的给药信息。特殊人群肝功能不全本品尚无肝功能损害患者的数据， 这些患者使用时应特别注意监测 （参见

）肾功能不全本品尚无肾功能损害患者的数据， 这些患者使用时应特别注意监测， 不推荐透析患者使用本药物（参见

）儿童人群本品在 18 岁以下儿童和青少年人群中应用的安全性和有效性尚不明确。4老年人群年龄≥65 岁患者无需调整剂量。 在本品临床研究中，147 名接受本品联合 5-FU 和亚叶酸钙治疗的患者中，32.9%的患者年龄≥65 岁。在这些≥65 岁患者中没有观察到特殊安全性问题。配制和给药配制

从药瓶抽取适量体积的该药物，用 5%的葡萄糖注射液或 0.9%氯化钠注射液稀释至 250mL，混合稀释液轻轻反转混匀。稀释后的溶液应避光保存。配制过程中必须小心保证溶液的无菌性，作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色（本产品为稳定的白色至类白色混悬液） ；产品配制后应立即使用。如果不能立即使用，配制好的输注液常温保存不得超过 12 小时，2-8℃条件下保存不得超过 24 小时；在 2-8℃条件下保存的输注液应该升温至室温，然后再输注给药。输注液的保存以及输注过程中应该保持避光状态；原液和输注液不得冷冻。给药稀释液进行静脉输液滴注 90 分钟。不使用带有过滤器的输液通道。丢弃不使用的部分。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由盐酸伊立替康脂质体引起的不良反应及其近似的发生率。 由于临床试验的条件变化大， 试验中观察到的一个药物不良事件的发生率不能直接与另一个药物的临床试验观察到的不良事件发生率相比较，也可能不能反映临床中的实际发生率。安全性特征总结盐酸伊立替康脂质体的安全性数据来自于一项联合 5-FU/LV 用于既往经吉西他滨为基础的化疗治疗失败的不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者 的 III期研究（HR-IRI-APC） 。其中147 例患者使用盐酸伊立替康脂质体 56.5mg/m2 联合 5-FU/LV 2000/200mg/m2 Q2W。 （数据截止日期：2021 年 11 月 18 日）大部分盐酸伊立替康脂质体联合 5-FU/LV 治疗患者（96.6%）发生过至少一5次不良反应。最常见的不良反应（≥20%）为恶心（57.82%） 、呕吐（53.74%）、乏力（44.90%） 、腹泻（43.54%）、食欲减退（42.18%） 、贫血（35.37%） 、中性粒细胞计数降低（31.97%） 、白细胞计数降低（29.93%） 、丙氨酸氨基转移酶升高（23.81%） 。 最常见的≥3 级不良反应 （≥2%） 为中性粒细胞计数降低 （12.93%）、白细胞计数降低（8.16%）、呕吐（4.76%）、γ-谷氨酰转移酶升高（4.08%）、腹泻（4.08%） 、 贫血 （4.08%） 、 结合胆红素升高 （2.72%） 、 血碱性磷酸酶升高 （2.72%）、腹痛 （2.72%）、食欲减退 （2.72%） 、 乏力 （2.72%）、丙氨酸氨基转移酶升高 （2.04%）、血胆红素升高（2.04%）、低钾血症（2.04%）。不良反应汇总表表 2 列出了盐酸伊立替康脂质体在 III 期临床研究（HR-IRI-APC）中观察到发生率≥5%的不良反应，并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。表 2 HR-IRI-APC研究中发生率≥5%的不良反应*系统器官/首选术语†盐酸伊立替康脂质体联合5-FU/LV（N=147）安慰剂联合 5-FU/LV（N=149）所有级别（%）≥3 级‡（%）所有级别（%）≥3 级‡（%）胃肠系统疾病恶心 57.82 1.36 36.91 0呕吐 53.74 4.76 22.15 1.34腹泻 43.54 4.08 20.81 2.68便秘 12.24 0 12.08 0腹痛 8.16 2.72 6.71 0腹部不适 6.12 0 6.71 0腹胀 4.76 0.68 6.04 0代谢及营养类疾病食欲减退 42.18 2.72 25.50 1.34低白蛋白血症 11.56 0 12.08 0.67低钾血症 10.20 2.04 4.03 0.67全身性疾病及给药部位各种反应乏力 44.90 2.72 32.21 1.34发热 7.48 0 2.01 0血液及淋巴系统疾病贫血 35.37 4.08 25.50 2.01各类神经系统疾病头晕 4.76 0 6.71 0各类损伤、中毒及操作并发症输液相关反应 6.80 0 8.05 2.016各类检查体重降低 17.69 0 12.75 0.67*表 2 所示的不良反应来源于盐酸伊立替康脂质体 III 期临床研究（HR-IRI-APC）中研究者判断为与研究药物肯定有关、可能有关和无法评定的不良事件。†首选术语依据 ICH 国际医学用语词典（MedDRA）v24.1 版（中文版）。‡不良反应的严重程度根据 NCI CTCAE v4.03 的分级标准进行判断。表 3 列出了盐酸伊立替康脂质体在 III 期临床研究 （HR-IRI-APC） 中观察到的发生率≥10%的与研究药物相关的实验室检查异常。

表 3 HR-IRI-APC 研究中发生率≥10%的与研究药物相关的实验室检查异常*系统器官/首选术语†盐酸伊立替康脂质体联合5-FU/LV（N=147）安慰剂联合 5-FU/LV（N=149）所有级别（%）≥3 级‡（%）所有级别（%）≥3 级‡（%）生化丙氨酸氨基转移酶升高 23.81 2.04 10.07 1.34天门冬氨酸氨基转移酶升高 19.73 1.36 14.77 0.67γ-谷氨酰转移酶升高 12.24 4.08 11.41 4.70血碱性磷酸酶升高 8.16 2.72 10.07 0血液学中性粒细胞计数降低 31.97 12.93 7.38 0白细胞计数降低 29.93 8.16 8.05 0.67血小板计数降低 15.65 0 11.41 0*表 3 所示实验室检查异常来源于盐酸伊立替康脂质体 III 期临床研究（HR-IRI-APC）中研究者判断为与研究药物肯定有关、可能有关和无法评定的实验室检查异常。†首选术语依据 ICH 国际医学用语词典（MedDRA）v24.1 版（中文版）。‡不良反应的严重程度根据 NCI CTCAE v4.03 的分级标准进行判断。特定不良反应描述本品的特定不良反应来自于 III 期临床研究（HR-IRI-APC）中接受盐酸伊立替康脂质体患者的安全性数据。针对以下不良反应的管理参见

。

腹泻：共 64 例（43.54%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的腹泻， 其中6 例（4.08%） 发生过≥3 级腹泻。 腹泻严重不良反应有 3 例（2.04%） 。首次服药至首次发生腹泻的中位时间为14.0 天，中位持续时间为 3.0 天。1 例（0.68%） 因腹泻导致剂量暂停，4 例（2.72%） 因腹泻导致剂量7下调，1 例（0.68%）因腹泻导致终止治疗。恶心：共 85 例（57.82%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的恶心， 其中2 例（1.36%） 发生过≥3 级恶心。 恶心严重不良反应有 1 例（0.68%）。1 例（0.68%） 因恶心导致剂量暂停， 没有患者因恶心导致剂量下调，没有患者因恶心导致终止治疗。呕吐：共 79 例（53.74%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的呕吐， 其中7 例（4.76%） 发生过≥3 级呕吐。 没有患者发生呕吐严重不良反应。2 例（1.36%）因呕吐导致剂量暂停，1 例（0.68%）因呕吐导致剂量下调，没有患者因呕吐导致终止治疗。

中性粒细胞减少：共 47 例（31.97%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的中性粒细胞减少， 其中19 例（12.93%） 发生过≥3 级中性粒细胞减少。 没有患者发生中性粒细胞减少严重不良反应。 首次服药至首次发生中性粒细胞减少的中位时间为 29.0 天，中位持续时间为 5.0 天。11 例（7.48%）因中性粒细胞减少导致剂量暂停，15 例（10.20%） 因中性粒细胞减少导致剂量下调，没有患者因中性粒细胞减少导致终止治疗。

输液反应： 共10 例（6.80%） 盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生过盐酸伊立替康脂质体相关的输液反应，均为 1-2 级，没有发生过≥3 级输液反应。输液反应一般通过降低滴速或者对症治疗恢复，没有患者因输液反应导致终止治疗。

共有 1 例（0.68%）盐酸伊立替康脂质体治疗患者发生胆碱能综合征，严重程度为 2 级，在输注盐酸伊立替康脂质体过程中发生，经过阿托品的治疗恢复。

对本品说明书

项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

本品是伊立替康的聚乙二醇脂质体制剂， 与伊立替康非脂质体相比具有不同的药代动力学特性。剂量浓度和规格与伊立替康非脂质体不同，两者不应互换。（1）骨髓抑制/中性粒细胞减少8在本品治疗期间，建议进行全血细胞计数监测。患者应该意识到中性粒细胞减少症的风险和发热的严重性。临床研究中出现 3 级及以上中性粒细胞减少的中位时间是第一次使用本品治疗后的 35 天 （范围15-163）。发热性中性粒细胞减少（中性粒细胞计数≤1.0×109/L，伴随体温>38.3℃或者体温持续≥38℃超过 1 小时） 应在医院紧急使用广谱静脉抗生素治疗。 如果出现发热性中性粒细胞减少或中性粒细胞计数低于 1.5×109/L，则应禁止使用本品。对于发生过严重血液系统不良事件的患者， 建议减少剂量或停止治疗 （见

节）。严重骨髓功能衰竭的患者不应使用本品治疗。（2）腹泻腹泻可能发生在治疗早期（开始使用本品后≤24 小时）或晚期（>24 小时）（见

）。早发性腹泻可因胆碱能作用导致（在给药期间或给药后的短时间内发生） ，可同时伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔缩小、流泪、出汗、潮红、心动过缓和可引起腹部绞痛的肠蠕动亢进症状，可予以阿托品静脉内或皮下注射治疗。患者应意识到发生延迟性腹泻的风险， 可能会导致虚弱， 在极少数情况下会危及生命， 因为持续的稀便或水样便可导致脱水、 电解质紊乱、 结肠炎、 胃肠道（GI） 溃疡、 感染或脓毒症。出现第一次水样便时， 患者就应开始大量饮用含有电解质的饮料。 患者应备有洛哌丁胺 （或等效药物） 以治疗后期腹泻。 洛哌丁胺应在首次出现粪便不成形或稀便时开始使用， 或者在排便比正常情况更频繁时尽早使用。患者无腹泻至少 12 小时后方可停用洛哌丁胺。如果患者服用洛哌丁胺超过 24 小时后仍然腹泻，则应考虑添加口服抗生素（如氟喹诺酮 7 天） 。由于存在麻痹性肠梗阻的风险，洛哌丁胺连续使用时间不应超过 48 小时。 如果腹泻持续48 小时以上， 停止服用洛哌丁胺， 监测并更换液体电解质，继续使用抗生素直到伴随症状消失。应推迟本品治疗直至腹泻缓解至≤1 级（排便比治疗前，增加少于 2~3 次/天） 。对于患有肠梗阻和慢性炎症性肠病的患者，不得给予本品，直至其痊愈。发生 3 级或 4 级腹泻后，应减少本品的后续剂量。（参见

）（3）输液反应及过敏反应使用盐酸伊立替康脂质体可能会出现输液反应和过敏反应， 其中盐酸伊立替9康化合物及脂质体均有致敏可能性。临床研究中输液反应通常发生在治疗早期，严重程度均为 1~2 级；未发生与本品有关的超敏反应。发生严重的超敏反应的患者将永久停止使用盐酸伊立替康脂质体注射液。（4）胆碱能综合征伊立替康是乙酰胆碱酯酶的非竞争性抑制剂， 用药后可使体内乙酰胆碱积聚，引起胆碱能综合征， 临床症状可表现为多汗、 视物模糊、 痉挛性腹痛、 唾液分泌增加等。 有哮喘或心血管疾病的患者在使用时要谨慎。 有机械性肠梗阻或尿路梗阻的患者使用时也要谨慎。如果出现胆碱能综合征，应给予阿托品。（5）间质性肺病盐酸伊立替康注射液可引起严重和致命的间质性肺病(ILD)。在临床研究中，未发现使用本品治疗出现类 ILD 事件的报告。在诊断评估之前， 对新发或进行性呼吸困难、咳嗽和发热的患者禁用本品。对确诊为间质性肺病的患者停用本品。（6）对驾驶和操作机器能力的影响目前尚未进行本品对驾驶及机械操作能力的影响或对智力能力的损害的评估。然而，应该告知患者在使用本品后 24 小时内有可能出现头晕或头痛，建议如果出现这些症状不要进行驾驶或机械操作活动。

（1）妊娠期妊娠女性接受本品治疗可引发胎儿损伤。在妊娠女性没有可利用数据。在既往的盐酸伊立替康注射液治疗过程中， 可观察到胚胎毒性和胎儿畸形。有生育能力的女性不应开始本品治疗， 除非已排除怀孕的可能性。 如果伴侣双方有任何一方使用本品， 则应避免怀孕。 考虑到潜在遗传毒性， 建议具有生育能力的女性患者在治疗期间及末次给药后 6 个月内始终采取高效避孕措施。 如果男性患者的女性伴侣具有生育能力， 建议该男性患者在治疗期间及末次给药后3 个月内始终采取有效避孕措施。（2）哺乳期没有资料指明盐酸伊立替康脂质体， 伊立替康或者SN-38（是伊立替康一种有活性的代谢产物） 可存在于人类乳汁中， 或者对哺乳中的婴幼儿有影响。 伊立替康被证实在小鼠乳汁中存在。10由于盐酸伊立替康脂质体注射液对于哺乳期的胎儿存在可引发严重不良 反应的潜在风险， 所以建议哺乳期女性在使用盐酸伊立替康脂质体注射液药物治疗期间或者在其最后用药一个月以内不要进行哺乳。

本品的安全性和有效性尚未在儿童患者中建立。

在一项 III 期临床研究 （HR-IRI-APC） 中， ≥65 岁老年患者占所有患者数的32.9%。老年患者（≥65 岁）与年轻患者（<65 岁）间没有观察到安全性的整体差异。 临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。 由于目前临床试验中老年患者人数有限， 建议老年患者应在医生指导下慎用， 如需使用， 无需进行剂量调整。

（1）CYP3A4 强诱导剂在成人和儿童患者中， 同时使用非脂质体伊立替康 （如盐酸伊立替康注射液）和 CYP3A4 酶诱导的抗痉挛苯妥英和 CYP3A4 强诱导剂，能够降低伊立替康及其活性代谢产物 SN-38 的暴露量。如可能，应尽量避免本品与 CYP3A4 强诱导剂（如：利福平，苯妥英，卡马西平，利福布汀，利福喷汀、苯巴比妥，圣约翰草） 同时使用。 在使用本品治疗至少两周前， 应考虑使用其他非酶诱导疗法替代CYP3A4 强诱导剂。（2）CYP3A4 和 UGT1A1 强抑制剂非脂质体伊立替康（如盐酸伊立替康注射液）与酮康唑（一种 CYP3A4 和UGT1A1 强抑制剂） 的同时使用， 能够增加伊立替康和其活性代谢产物SN-38 暴露量。 本品与其他CYP3A4 抑制剂 （如克拉霉素， 茚地那韦， 伊曲康唑， 洛匹那韦，奈法唑酮， 奈非那韦， 利托那韦， 沙奎那韦， 特拉匹韦， 伏立康唑） 或UGT1A1抑制剂（如，阿扎那韦，吉非罗齐，茚地那韦）同时使用，可增加伊立替康或者SN-38 的暴露量。如可能，应尽量避免本品与 CYP3A4 或 UGT1A1 强抑制剂同时使用。在使用本品治疗至少一周前，需终止使用 CYP3A4 强抑制剂。（3）其他相互作用神经肌肉阻断剂：盐酸伊立替康和神经肌肉阻断剂之间的相互作用不能被排除。 因为盐酸伊立替康有胆碱酯酶抑制剂的活性， 有胆碱酯酶抑制活性的药物可11以延长氯琥珀胆碱的神经肌肉阻滞作用， 并且可以对抗非去极化药物的神经肌肉阻滞作用。抗肿瘤药物：本品的不良事件， 如骨髓抑制和腹泻可以被其它有相似不良事件的抗肿瘤药物加重。地塞米松：接受盐酸伊立替康治疗的患者有淋巴细胞减少的报道， 地塞米松作为止吐药使用时可能会使这种情况加重。 然而， 并没有发现严重的机会性感染，也没有发现因为淋巴细胞减少症而导致的任何并发症。丙氯拉嗪：在单药每周给药方案的临床研究中， 在盐酸伊立替康治疗当天同时给予丙氯拉嗪的患者，其静坐不能的发生率比较高（8.5%, 4/47 患者)，当这两种药不是同天给予时其发生率比较低 （1.3%, 1/80 患者)。 然而，8.5%的静坐不能的发生率仍在丙氯拉嗪作为用其他药物化疗前用药出现静坐不能的报道范围之内。缓泻剂：本品治疗的同时使用缓泻剂有可能会加重腹泻的严重程度或发生率，但是尚未进行这方面的研究。利尿剂：由于在本品诱导的呕吐和/或腹泻后有继发脱水的潜在风险，医师应该避免在盐酸伊立替康治疗时使用利尿剂， 当然在腹泻或呕吐时也不能使用利尿剂。

临床试验中尚未报告过药物过量病例。 若出现药物过量， 应密切监测患者是否出现不良反应的症状或体征，并立即给予适当的对症治疗。

对本品联合 5-FU/LV 用于经吉西他滨治疗失败后不可切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者进行了随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期试验。该试验旨在评估与 5-FU/LV 对照组相比较，本品+5-FU/LV 治疗的临床疗效和安全性。受试者随机分组到试验组和对照组，随机分层因素为基线白蛋白水平（＜40g/L vs≥40g/L）、既往氟尿嘧啶治疗史（是 vs 否）和既往吉西他滨治疗史（单药 vs 联合）。试验组受试者接受治疗：伊立替康脂质体： 56.5mg/m2（以盐酸盐计为60mg/m2）， 静脉输注90min，每2 周给药一次；LV：200mg/m2 静脉输注 30min，每 2 周给药一次；5-FU：2000mg/m2 静脉输注 46 小时，每 2 周给药一次。UGT1A1*28/*6 突变纯合子受试者起始剂量相应降低一个水平（47.1mg/m2，以12盐酸盐计为 50mg/m2） ，若第一周期内无不良反应发生，后续周期给药提升至起始剂量水平。对照组受试者接受安慰剂和 5-FU/LV 治疗，安慰剂和 5-FU/LV 的剂量和给药方案同试验组。 研究期间， 受试者每6 周进行一次肿瘤影像学评估。受试者依据随机后的给药方式进行治疗， 直至疾病进展 （影像学或临床恶化） 或出现无法忍受的毒性。本研究的主要疗效指标为总生存期（ OS） ，次要疗效指标为无进展生存期（PFS） 、治疗失败的时间（TTF） 、客观缓解率（ORR）、CA19-9 缓解率。共入组 298 例受试者， 接受药物治疗296 例。两组间的患者人口统计学数据和基线疾病特征是均衡的。试验组和对照组中位年龄分别为 60.0 岁和 59.0 岁，两组中男性受试者比例分别为 63.8%和 62.4%。 两组中ECOG 评分多为 1 分（83.2%和 82.6%） ， 两组中肿瘤原发灶位于胰腺头部的比例分别为 40.3%及 43.6%， 转移灶 部 位 多 为 肝 转 移(73.8%vs67.1%) 。 受 试 者 入 组 前 临 床 分 期 以IV 期 为 主（96.6%vs95.3%）。截至 2021 年 11 月 18 日，实际获得 228 例 OS 事件。本研究的关键有效性结果总结见表 4。

表 4 伊立替康脂质体联合 5-FU/LV 治疗晚期胰腺癌 III 研究的关键有效性结果疗效指标 试验组(N=149)对照组(N=149)总生存期（OS）[1]死亡数，n(%) 104(69.8) 124(83.2)中位数（月，95%CI） 7.39(6.05,8.41) 4.99(4.27,6.01)HR（96.4%CI）[2] 0.63(0.48,0.84)P 值 0.0019无进展生存期（PFS）[1]中位数（月，95%CI） 4.21(2.92,5.59) 1.48(1.41,1.58)HR（95%CI）[2] 0.36(0.27,0.48)P 值 <.0001客观缓解率(确认 CR 和 PR)，n(%)ORR 19(12.75%) 1(0.67%)95%CI (7.86,19.20) (0.02,3.68)ORR 率差（95%CI） 12.08(6.57,17.59)13P 值 <.0001[1]基于 Kaplan-Meier 方法计算;[2]风险比基于考虑分层因素的 Cox 比例风险模型;

图 1 两组受试者治疗后总生存期(OS，月)的生存曲线

药理作用伊立替康脂质体注射液是一种包裹于 脂质双层囊泡或脂质体 中的拓扑异构酶 1 抑制剂。拓扑异构酶 I 通过可逆地断裂 DNA 单链使 DNA 双链解旋。伊立替康和它的活性代谢产物 SN-38 结合到拓扑异构酶 I－DNA 复合物上，阻止断裂的单链再连接，从而导致暴露时间依赖性双链 DNA 损伤和细胞死亡。毒理研究遗传毒性尚未进行伊立替康脂质体的遗传毒性研究。伊立替康在体外 （中国仓鼠卵巢细胞）和体内（小鼠微核试验）试验中均显示出致裂变性。体外 Ames 试验中，伊立替康及其活性代谢产物 SN-38 均未见致突变作用。生殖毒性尚未进行伊立替康脂质体的生育力研究。 犬每3 周注射 1 次伊立替康脂质体注射液， 共6 次， 给药剂量为≥15mg/kg（约为临床给予伊立替康脂质体 70mg/m2

14时伊立替康暴露量的 3 倍） ，观察到雄性和雌性生殖器官萎缩。大鼠和兔静脉给予伊立替康达 6 mg/kg/天后，未见对生育力和一般生殖能力显著的不良影响。啮齿类和犬分别每日给予伊立替康 20mg/kg 和 0.4mg/kg（约为临床给予伊立替康脂质体 70mg/m2 时伊立替康暴露量的 0.007 倍），多次给药后可见雄性生殖器官萎缩。尚未进行伊立替康脂质体的胚胎 -胎仔发育研究。但是，已对盐酸伊立替康进行研究。 静脉给药后， 伊立替康可穿过大鼠胎盘。大鼠和兔于器官发生期静脉给予伊立替康 6 mg/kg/天，可致胚胎着床后丢失增加和活胎仔数量减少。在一项大鼠单独进行的研究中，该剂量下伊立替康暴露量约为患者给予伊立替康脂质体注射液 70 mg/m 2 时伊立替康暴露量的 0.002 倍（以 AUC 计）。大鼠给予伊立替康大于 1.2 mg/kg/ 天时（以 AUC 计，约为伊立替康脂质体中伊立替康临床暴露量的 0.0002 倍） ，导致子代大鼠出现结构异常和生长延迟。致畸作用包括各种外部、内脏和骨骼异常。妊娠大鼠于器官发生期至离乳给予伊立替康 6mg/kg/天，可致子代学习能力降低和雌性子代体重下降。大鼠静脉给予放射性标记的盐酸伊立替康 5 分钟内， 大鼠乳汁中显示有放射活性，且在给药后 4 小时乳汁中的药物浓度是相应血浆浓度的 65 倍。致癌性尚未进行伊立替康脂质体的致癌性研究。大鼠每周静脉给予伊立替康，连续13 周，设 91 周恢复期，引起子宫角的子宫内膜间质息肉和子宫内膜肉瘤的合并发生率与剂量呈现出明显的线性趋势。

（1）作用机制本品将盐酸伊立替康包裹于脂质体载体中。盐酸伊立替康是喜树碱的衍生物，特异性地作用于拓扑异构酶 I。拓扑异构酶 I 通过可逆地断裂 DNA 单链使DNA 双链解旋。盐酸伊立替康和它的活性代谢产物 SN-38 结合到拓扑异构酶 I－DNA 复合物上，阻止断裂的单链再连接，进而产生细胞毒性，发挥抗肿瘤作用。伊立替康通过羧酸酯酶代谢为 SN-38，SN-38 对于从人类和啮齿动物肿瘤细胞系中提纯出的拓扑异构酶 I 的抑制作用是伊立替康的 1000 倍。（2）药效动力学15报道的盐酸伊立替康脂质体的 PK-PD 结果显示，血浆 SN-38 Cmax 较高与出现中性粒细胞减少症的可能性增加有关，血浆总伊立替康 Cmax 较高与出现腹泻可能性增加有关。伊立替康脂质体+5-FU/LV 治疗组患者的总伊立替康和 SN-38血浆暴露水平升高与 OS 和 PFS 较长以及 ORR（客观缓解率）较高相关。（3）药代动力学评价了 25 名晚期实体瘤患者单次静脉注射盐酸伊立替康脂质体后总伊立替康和活性代谢产物 SN-38 的药代动力学参数。盐酸伊立替康脂质体注射液 76mg/m2 ~ 152 mg/m 2 剂量范围内（按游离碱计）单次静脉输注 90 min，总伊立替康在开始给药后约 2~3 h 达峰值， 总伊立替康和 SN-38 的 AUC 和 Cmax 随给药剂量增加而增加。56.5 mg/m2 本品与 5-FU（5-氟尿嘧啶）和 LV（亚叶酸钙）联用时，血浆中总伊立替康的峰浓度为 34.4 μg/mL，暴露量 AUC0-∞为 1090 h*μg/mL，半衰期约18.2 h，清除率 CL 为 0.05 L/h/m2，体内分布容积 Vss 为 1.5 L/m2，血浆中活性代谢物 SN-38（闭环型）的峰浓度为 3.2 ng/mL，暴露量 AUC0-∞为 191 h*ng/mL，体内半衰期约 37.0 h，总体药代动力学特征与单药使用时基本一致。分布：总伊立替康的分布容积与体循环血量基本相当。代谢：伊立替康从脂质体中释放后其代谢和排泄规律同盐酸伊立替康注射液。盐酸伊立替康主要在肝脏内由羧酸酯酶代谢转化成活性代谢产物 SN-38，然后SN-38 被 UDP-葡萄糖醛基转移酶 1A1（UGT1A1）结合而形成一种葡萄糖醛酸代谢产物（SN-38G）。盐酸伊立替康被细胞色素 P450 的同工酶 3A4 (CYP3A4)氧化，产生两种相对无活性的代谢产物，APC（7-乙基 l0-[4-N-(5-氨基戊炔酸)-l-哌啶基]-羧基氧伊立替康）和量较小的代谢产物 NPC（7-乙基 l0-[4-氨基-l-哌啶基]-羧基氧伊立替康）。排泄：尚未获得本品的排泄数据。 据报道的盐酸伊立替康注射剂的数据显示，盐酸伊立替康的尿液排泄量是其注射剂量的 11%至 20%；SN-38<1%；SN-38 葡萄糖醛酸为 3%。 在两个病人体内输注盐酸伊立替康，48 小时后它和其代谢产物（SN-38 和 SN-38G） 在胆汁和尿路累积排泄大约为25% (100 mg/m2 )至 50% (300mg/m2)。特殊人群16老年人：本品在年龄≥65 周岁患者中的药代动力学数据有限。肝功能损害：本品尚无肝功能损害患者的药代动力学数据。 盐酸伊立替康注射液的研究结果显示在肝功能异常的患者体内盐酸伊立替康的清除率下降， 同时相对暴露于活性代谢产物 SN-38 的时间增加。这些效应的强度与通过检测血清总胆红素和转氨酶所评估的肝功能损害程度呈正比。 因此肝功能损害患者使用本品时应特别注意监测（参见

）。肾功能损害：本品尚无肾功能损害患者的药代动力学数据。 因此肾功能损害患者使用本品时应特别注意监测（参见

）。（4）遗传药理学尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT1A1)由 UGT1A1 基因编码， 介导了活性代谢产物 SN-38 的结合反应。UGT1A1 基因的高度多态性， 可能会造成不同个体间代谢活性的差异。对于 UGT1A1 纯合子患者，盐酸伊立替康注射液临床结果显示中性粒细胞减少症的风险增加。在本品 III 期临床研究中，UGT1A1*6/*28 纯合突变患者 （N=6） 初始采用较低的起始剂量（47.1 mg/m2 联合 5-FU/LV），3 级及以上中性粒细胞减少发生率[1/6, 16.7%]与非纯合突变患者 （起始剂量56.5 mg/m2） 发生率相似[18/141, 12.8%]。

避光，密闭，2~8℃保存，不得冷冻。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶+注射液用覆聚四氟乙烯/六氟丙烯的共聚物膜氯化丁基橡胶塞包装。1 支/盒。

24 个月。

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