盐酸凯普拉生片

核准日期：2023年02月14日

盐酸凯普拉生片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：盐酸凯普拉生片商品名称：倍稳英文名称：Keverprazan Hydrochloride Tablets汉语拼音：Yansuan Kaipulasheng Pian

本品活性成份为盐酸凯普拉生。化学名称：1-[5-(2-氟苯基)-1-{[3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]磺酰基}-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺盐酸盐

FNNHCH3, HClS OOO O CH3

分子式：C22H25FN2O4S·HCl分子量：468.97辅料： 甘露醇、 微晶纤维素、 交联聚维酮、 羟丙纤维素 （口服） 、 硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型） 。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

1. 十二指肠溃疡；2. 反流性食管炎；3．与适当的抗生素联用以根除幽门螺杆菌。

10mg（按C22H25FN2O4S计）

整片吞服，不可咀嚼或压碎。本品最好早餐前服用。十二指肠溃疡：成人每日 1 次，每次 20mg，连续治疗 6 周。反流性食管炎：成人每日 1 次，每次 20mg，连续治疗 8 周。本品现有数据不支持使用 8 周以上。与适当的抗生素联用以根除幽门螺杆菌：凯普拉生 20mg，每日 2 次，通常与阿莫西林 1000mg、克拉霉素 500mg 和枸橼酸铋钾 240mg（按氧化铋计）每日 2 次联用 14 天。

临床试验1、已在 2 项 III 期和 1 项 II 期成人临床试验中评价了盐酸凯普拉生片的安全性，共有 354 例患者（包括十二指肠溃疡和反流性食管炎）接受了盐酸凯普拉生片 20mg 每日一次治疗。下表列出了上述临床试验期间报告的不良反应。发生频率分类使用以下惯例并依据国际医学科学组织委员会（CIOMS）指南：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100 至＜1/10）；偶见（≥1/1,000 至＜1/100）；罕见（≥1/10,000 至<1/1,000）；十分罕见（＜1/10,000）；不详（无法根据可用数据进行估计）。表 1 盐酸凯普拉生片临床试验期间的不良反应发生频率/系统器官分类 常见 偶见肝胆系统疾病 肝功能异常 药物诱导的肝损伤胃肠系统疾病 胃息肉、腹泻便秘、腹痛、恶心、十二指肠炎、食管炎、反流性胃炎、食管息肉、排便频率增加代谢及营养类疾病 高脂血症、高尿酸血症 食欲障碍心脏器官疾病 心律失常、窦性心动过缓 右束支阻滞、冠状动脉疾病各类神经系统疾病 — 头晕、头痛皮肤及皮下组织类疾病 — 过敏性皮炎感染及侵染类疾病 — 胃肠炎、鼻咽炎肾脏及泌尿系统疾病 — 血尿症、肾功能损害、蛋白尿呼吸系统、胸及纵隔疾病 — 鼻衄血液及淋巴系统疾病 — 骨髓抑制、中性粒细胞减少症、贫血各类检查 转氨酶升高、尿蛋白检出、心电图 ST 段异常尿潜血阳性、血胆红素升高、真菌检测阳性、血甘油三酯升高、血葡萄糖升高、尿红细胞阳性、血乳酸脱氢酶升高、肝酶异常、白细胞计数降低、低密度脂蛋白升高、谷氨酸脱氢酶升高、潜血阳性、总胆汁酸增加、单核细胞计数升高、平均细胞血红蛋白浓度降低、嗜酸粒细胞计数增多、血肌酐升高、血尿酸升高、尿白细胞阳性、血肌酸磷酸激酶升高、血压升高2、已在 1 项 III 期四联根除幽门螺杆菌的成人临床试验中评价了盐酸凯普拉生片与阿莫西林、克拉霉素、铋剂联用的安全性，共有 287 例患者接受了盐酸凯普拉生片 20mg、阿莫西林 1000mg、克拉霉素 500mg、铋剂 240mg 四联治疗，每日 2 次。对于接受四联疗法，连续治疗 14 天的患者，报告频率最高（发生率≥5%）的与盐酸凯普拉生片四联给药任一药物有关的不良反应为味觉倒错（38.33%）、黑便（8.71%）、高尿酸血症（6.27%）、恶心（5.92%）。以下是在盐酸凯普拉生与阿莫西林、克拉霉素和枸橼酸铋钾联用的临床试验中报告的盐酸凯普拉生片常见且在单独使用时未观察到的不良反应（≥1%）：味觉倒错（8.01%）、口干（2.44%）、γ-谷氨酰转移酶升高（2.44%）、腹胀（1.74%）、乏力（1.74%）、尿路感染（1.74%）、味觉障碍（1.74%）、呕吐（1.39%）、粪便变色（1.39%）。以上不良反应严重程度大多为轻度。有关阿莫西林、克拉霉素或枸橼酸铋钾不良反应更多的信息，详见其药品说明书。

对本品中任何成份过敏的患者禁用。正在服用阿扎那韦、奈非那韦或者利匹韦林的患者（参见

）。关于与盐酸凯普拉生联合使用的药物（克拉霉素、阿莫西林和枸橼酸铋钾）禁忌的信息，请参阅其说明书中的禁忌项。

1. 服用本品有可能掩盖胃恶性肿瘤的症状，开始使用本品前应先排除恶性肿瘤的可能。2. 临床试验中已经报告了肝功能异常，其中许多发生在治疗开始后不久。应进行密切观察，如有肝功能异常证据或出现提示肝功能不全的体征或症状，应采取包括停药在内的适当措施。尚无肝功能损伤患者使用盐酸凯普拉生的经验，此类患者应慎用。3. 盐酸凯普拉生会导致胃内 pH 升高，因此不建议本品与吸收依赖于胃内pH 的药物同服（参见

、

）。4. 应用质子泵抑制剂使胃酸水平下降时，可能导致胃肠道细菌数量增加，可能增加沙门氏菌、弯曲杆菌、艰难梭菌等细菌的感染风险。多项国外开展的观察性研究（主要涉及住院患者）报告在接受质子泵抑制剂治疗的患者中，艰难梭菌所引起的胃肠道感染风险增加。伪膜性结肠炎可能是根除幽门螺杆菌时合并使用了抗生素。如果出现腹痛或频繁腹泻，应采取包括停药在内的适当措施。5. 国外开展的几项观察性研究报道，质子泵抑制剂治疗期间骨质疏松相关性髋关节、腕关节或脊柱骨折的风险增加。接受高剂量或长期（≥1 年）治疗的患者骨折风险增加更为明显。6. 长期（如 3 年以上）服用胃酸抑制剂导致胃酸减少或缺乏，可能引起维生素 B12 吸收障碍。已有文献报告，长期服用胃酸抑制剂与维生素 B12 缺乏有关。7. 在接受至少 3 个月以及绝大多数在接受 1 年质子泵抑制剂治疗的患者中，极少有无症状和伴有症状的低镁血症病例报道。上述严重不良反应包括手足抽搐，心律不齐和癫痫发作。低镁血症可能导致低钙血症和/或低钾血症，并可能加重高危患者的潜在低钙血症。对于绝大多数患者，纠正低镁血症，需补镁治疗及停用质子泵抑制剂。预期需延长质子泵抑制剂治疗或合并用药如地高辛或能导致低镁血症（如利尿剂）的药物，医学专业人士可考虑在开始质子泵抑制剂治疗前及定期监测血镁浓度。对有低钙血症风险的患者（如甲状旁腺功能减退症），考虑在开始使用本品前及治疗时定期监测血镁和血钙的浓度。如果低钙血症治疗无效，考虑停止使用质子泵抑制剂。8. 胃酸抑制剂可引起高胃泌素血症。持续、显著的胃泌素血症可能导致肠嗜铬细胞生长，促进类癌和神经内分泌肿瘤的发生。盐酸凯普拉生片临床试验中观察到胃泌素升高，长期影响尚不确定。9. 在本品治疗十二指肠溃疡和反流性食管炎的临床试验中，接受本品20mg 每日一次给药的 354 例受试者中观察到 9 例（2.5%）胃息肉，均为良性。已有研究报道，长期给予钾离子竞争性酸阻滞剂观察到良性胃息肉。质子泵抑制剂长期使用会导致胃底息肉的风险增加，尤其是长期使用一年以上。大多数发展为胃底息肉的质子泵抑制剂使用者是无症状的，只是在内窥镜检查中偶然发现了有胃底息肉。10. 同类药物四联疗法用于根除幽门螺杆菌时，药物相互作用使铋的暴露量增加。本品尚未进行四联疗法中铋浓度测定。临床使用中需注意长期大量服用铋剂可能导致的神经毒性（如：当血铋浓度超过 100 ng/mL 时，有可能导致铋性脑病），如出现语言障碍、运动失调等慢性神经精神症状时，应采取包括停用铋剂在内的适当措施。11. 尚无本品超过 8 周的长期服用临床数据。尚未研究本品用于反复发作的反流性食管炎患者的维持治疗。12. 尚无肾功能损伤患者使用盐酸凯普拉生的经验，不推荐肾功能损伤患者使用本品。

妊娠期尚无孕妇使用本品的临床数据。盐酸凯普拉生可透过胎盘屏障（参见

）。除非认为预期的治疗获益超过任何潜在的风险，否则妊娠或可能妊娠的患者不应服用盐酸凯普拉生片。哺乳期迄今为止尚未在哺乳期受试者中进行评价本品的临床研究。尚不清楚盐酸凯普拉生是否排泄到人乳汁中。在动物研究中表明，盐酸凯普拉生可通过乳汁分泌。哺乳期应避免服用盐酸凯普拉生，若必须给药时，应首先停止哺乳。

未进行该项试验且无可靠参考文献。

临床上的老年患者用药经验有限。在治疗十二指肠溃疡和反流性食管炎的 2个 III 期试验中，分别有 7 例和 16 例老年患者（≥65 岁）接受盐酸凯普拉生20mg 每日一次治疗，老年患者的内镜下愈合率、不良事件发生率以及常见不良反应与全分析人群相似。由于老年患者的整体生理机能（如肝肾功能）下降，因此需要经过评估后方可使用本品。

盐酸凯普拉生会导致胃内 pH 升高，提示对于胃内 pH 是口服生物利用度重要决定因素的药物，盐酸凯普拉生可能影响其吸收。盐酸凯普拉生不应与阿扎那韦、利匹韦林同服，应谨慎与奈非那韦、伊曲康唑、酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼、尼洛替尼、厄洛替尼）同服，因为这些药物的作用可能减弱。盐酸凯普拉生应谨慎与地高辛、甲基地高辛同服，因为这些药物的作用可能会增强。体外人肝 CYP450 中进行的试验提示，盐酸凯普拉生主要通过肝脏药物代谢酶 CYP3A4 进行代谢，同时也会抑制 CYP3A4。在健康受试者中，克拉霉素、阿莫西林与盐酸凯普拉生多次给药的联合用药导致凯普拉生的暴露增加24%，克拉霉素的暴露增加 18%。盐酸凯普拉生应谨慎与 CYP3A4 敏感底物（尤其窄治疗指数药物）同服，因为盐酸凯普拉生可能会导致这些药物的血药浓度增加。另外盐酸凯普拉生与 CYP3A4 强抑制剂或强诱导剂同服时，应评估凯普拉生血药浓度改变可能带来的风险。

尚无本品严重过量的相关数据。临床试验中，盐酸凯普拉生片在健康成人受试者单次口服最大剂量 60mg可耐受。如果发生用药过量，应监测患者有关毒性的症状，必要时给予对症和支持性治疗。

药效学在健康受试者连续给药 7 天后，20mg 剂量组、40mg 剂量组受试者中，24 小时内 pH>3 的时间百分比分别为：99.6%、100.0%；pH>4 的时间百分比分别为：98.3%、100.0%；pH>5 的时间百分比分别为：97.4%、100.0%。药代动力学①单次给药的药代动力学健康受试者单次给予 10mg 和 20mg 盐酸凯普拉生片后原形药物和主要代谢物 M9 的药代动力学参数如下表所示。剂量参数10mg（n=8） 20mg（n=8）原形药物 M9 原形药物 M9Tmax(h) 1.25(1.00, 2.00) 1.50(1.25, 2.00) 1.50(1.00, 3.00) 1.50(1.25, 2.00)Cmax(ng/mL) 12.4±3.53 119±17.4 31.7±11.4 196±47.2t1/2(h) 6.00±1.07 6.27±1.23 6.75±1.17 7.51±0.752AUClast(h·ng/mL) 101±31.7 664±84.2 253±107 1193±255AUCinf(h·ng/mL) 102±32.2 667±84.4 255±108 1200±257Tmax 表示为中位数（最大值和最小值）②多次给药的药代动力学健康受试者口服给予 20mg 盐酸凯普拉生片，按照每天给药 1 次，连续给药7 天的给药方式，血浆中凯普拉生基本已达稳态。原形药物和主要代谢物 M9 的药代动力学参数如下表所示。剂量参数D1（n=8） D7（n=7）原形药物 M9 原形药物 M9Tmax(h) 2.00(1.25, 2.00) 2.00(1.50, 3.00) 1.25(1.00, 3.00) 2.00(1.25, 2.00)Cmax(ng/mL) 28.8±11.8 238±65.3 43.1±14.9 232±67.0t1/2(h) 6.27±1.21 4.77±0.798 6.23±0.776 7.21±0.828AUC0-24h(h·ng/mL) 230±100 1462±297 361±173 1631±366Tmax 表示为中位数（最大值和最小值）连续给药 20mg 后血浆中原形药物及代谢产物 M9 暴露量蓄积比 （RAUC0-24h）分别为 1.51 和 1.10。③食物效应高脂饮食对体内原形药物凯普拉生的暴露量 AUC 及 Cmax 有一定的影响，分别增加约 35%和 27%；对其达峰时间 Tmax 无显著影响。高脂饮食对体内代谢产物 M9 的暴露量 AUC 无显著影响，但可使峰浓度 Cmax 降低约 35%，达峰时间Tmax 略微延迟约 1 小时。④蛋白结合率将 0.5-20 µM 范围内的[14C]盐酸凯普拉生加入人血浆中（体外），测得的蛋白结合率为 97.73%~98.69%。⑤代谢体外人肝 CYP450 中进行的试验提示，盐酸凯普拉生主要通过肝脏药物代谢酶 CYP3A4 进行代谢，其它同工酶 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 和 CYP2D6 起很少作用或者不起作用。⑥排泄在物质平衡试验中，健康男性受试者口服 20 mg/100 µCi [ 14C]盐酸凯普拉生后 ，在144 小时内， 盐酸凯普拉生及其代谢物基本从体内清除， 平均总放射性累积排泄率为 98.89%， 其中尿液和粪便的累积排泄率分别为54.37%和 44.53%，提示本品主要以尿液和粪便途径进行排泄。⑦药物相互作用（1）体外药物相互作用的研究盐酸凯普拉生在体外表现出针对 CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 的时间依赖性抑制作用。此外盐酸凯普拉生对 CYP1A2 和 CYP2B6 无诱导作用，仅对CYP3A4 中剂量组（1 µM）的 mRNA 表达量有升高，但是酶活性上未体现诱导作用，且不存在浓度依赖性。在体外研究中，通过对 Caco-2 细胞的研究，确定盐酸凯普拉生不是 P-gp 和BCRP 的底物。 通过对HEK293-OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K 和 HEK293-MOCK 转运体细胞的研究，发现盐酸凯普拉生不是 OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT2、MATE1 和 MATE2-K 转运体的底物。盐酸凯普拉生对 P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OCT2、MATE1 和MATE2-K 转运体抑制作用的 IC50 值分别为 1.22、44.4、100、40.6、23.1、14.6 和11.0 μM，对 BCRP 和 OAT3 没有抑制作用。（2）盐酸凯普拉生、阿莫西林和克拉霉素合并用药的药代动力学健康成年男性受试者接受盐酸凯普拉生 20mg 与阿莫西林 1000mg 和克拉霉素 500mg 合并用药，每日两次，持续 7 天，研究显示原形阿莫西林的药代动力学并未受到影响，但凯普拉生的 AUC0-12 和 Cmax 分别增高了 24%和 7%，克拉霉素的 AUC0-12 和 Cmax 分别增高了 18%和 13%。

1. 临床疗效十二指肠溃疡一项在国内进行的 III 期多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，360 例内镜检查诊断为十二指肠溃疡受试者根据 1:1 的比例分别接受20mg 盐酸凯普拉生片或 30mg 兰索拉唑肠溶胶囊，每日一次，口服给药 4 或 6周。治疗 4 周达到内镜下愈合的受试者终止研究治疗，未达到内镜下愈合的受试者继续治疗 2 周。主要疗效终点为 6 周内经内镜检查证实十二指肠溃疡愈合的受试者的比例。全分析集（FAS 集）和符合方案集（PPS 集）分别有 358 例和 333 例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为 44岁，61%为男性，85%幽门螺杆菌阳性。FAS 集和 PPS 集结果分析显示，盐酸凯普拉生片 20mg 组治疗 6 周累计内镜愈合率均非劣效于兰索拉唑肠溶胶囊 30mg 组，详见表 2，非劣效检验界值=-8%。表 2 盐酸凯普拉生片治疗十二指肠溃疡 6 周 III 期试验有效性数据分析数据集 盐酸凯普拉生片 20mg 兰索拉唑肠溶胶囊 30mgFAS愈合率 94.44%（170/180 例） 93.26%（166/178 例）治疗组间差异 1.19% （-4.03%, 6.54%）PPS愈合率 98.19%（163/166 例） 97.60%（163/167 例）治疗组间差异 0.59%（-3.08%, 4.42%）注：治疗组间的差异，括号中的数字表示双侧 95%可信区间反流性食管炎一项在国内进行的 III 期多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，240 例经内镜检查诊断为 LA 分级 A 级至 D 级的反流性食管炎患者，按 1:1（分层因素为 A/B 级或 C/D 级）分别接受 20mg 盐酸凯普拉生片或 30mg兰索拉唑肠溶胶囊，每日一次，口服给药 4 或 8 周。治疗 4 周达到内镜下愈合的受试者终止研究治疗，未达到内镜下愈合的受试者继续治疗 4 周。主要疗效终点为 8 周内经内镜检查证实反流性食管炎愈合的受试者的比例。全分析集（FAS 集）和符合方案集（PPS 集）分别有 238 例和 221 例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为 49岁，80%为男性，基线 LA 分级患者比例 A 级 35%、B 级 45%、C 级 15%、D级 5%。FAS 集和 PPS 集结果分析显示，盐酸凯普拉生片 20mg 组治疗 8 周累计内镜愈合率均非劣效于兰索拉唑肠溶胶囊 30mg 组，详见表 3，非劣效检验界值=-10%。表 3 盐酸凯普拉生片治疗反流性食管炎 8 周 III 期试验有效性数据分析数据集 盐酸凯普拉生片 20mg 兰索拉唑肠溶胶囊 30mgFAS愈合率 95.80%（114/119 例） 89.92%（107/119 例）治疗组间差异 5.88%（-0.56%,12.33%）PPS愈合率 99.10%（110/111 例） 92.73%（102/110 例）治疗组间差异 6.14%（1.10%,11.17%）注：治疗组间的差异，括号中的数字表示双侧 95%可信区间重度反流性食管炎（LA C/D 级）本研究中入选的重度反流性食管炎（LA C/D 级）病例共计 49 例（21%），其中盐酸凯普拉生片组为 24 例，兰索拉唑肠溶胶囊组为 25 例，盐酸凯普拉生片组和兰索拉唑肠溶胶囊组在重度反流性食管炎患者（LA 分级 C/D级）中治疗 8 周愈合比例分别为 91.67%和 80.00%。与适当的抗生素联用以根除幽门螺杆菌一项在国内进行的 III 期多中心、随机、双盲双模拟、阳性平行对照的临床研究中，576 例经呼气试验检查诊断幽门螺杆菌感染的患者，按 1:1 分别接受20mg 盐酸凯普拉生片+1000mg 阿莫西林+500mg 克拉霉素+240mg 枸橼酸铋钾或 20mg 艾司奥美拉唑镁肠溶片+1000mg 阿莫西林+500mg 克拉霉素+240mg 枸橼酸铋钾，每日 2 次，口服给药 14 天。主要疗效终点为双盲治疗结束后 4 周经13C-UBT 证实成功根除 Hp 的受试者的比例。全分析集（FAS 集）和符合方案集（PPS 集）分别有 573 例和 516 例受试者。两组受试者人口统计学特征、基线疾病特征相似。受试者平均年龄为 40岁，38%为男性，47%为克拉霉素耐药。FAS 集和 PPS 集结果分析均显示，盐酸凯普拉生片组治疗结束后 4 周的根除率非劣效于艾司奥美拉唑镁肠溶片组。详见表 4，非劣效检验界值= -10%。表 4 盐酸凯普拉生片根除幽门螺杆菌 III 期试验有效性数据分析数据集盐酸凯普拉生片四联方案组艾司奥美拉唑镁肠溶片四联方案组FAS根除率 87.80%（252 /287 例） 82.52%（236/286 例）治疗组间差异 5.29%（-0.55%,11.18%）PPS根除率 93.49%（244/261 例） 88.24%（225/255 例）治疗组间差异 5.25%（0.29%,10.45%）注：治疗组间的差异，括号中的数字表示双侧 95%可信区间克拉霉素耐药本研究中入选的对克拉霉素耐药的幽门螺杆菌检测阳性的病例共计 271 例（47%），其中盐酸凯普拉生片组为 145 例，艾司奥美拉唑镁肠溶片组为 126例，盐酸凯普拉生片组和艾司奥美拉唑镁肠溶片组在克拉霉素耐药的幽门螺杆菌检测阳性的人群中根除率分别为 83.45%和 76.98%。2. 对血清胃泌素的影响临床试验中，十二指肠溃疡患者每日一次口服盐酸凯普拉生片 20mg，连续给药 4 周或 6 周，血清胃泌素水平持续高于兰索拉唑肠溶胶囊 30mg 组；一般给药结束后 4 周患者的血清胃泌素水平恢复正常。

药理作用盐酸凯普拉生通过抑制 H+、K+-ATP 酶活性而抑制胃酸分泌，从而抑制胃肠道上部粘膜损伤的形成。毒理研究遗传毒性盐酸凯普拉生 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。生殖毒性生育力与早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给予盐酸凯普拉生 15、45、150mg/kg/天，雄鼠于交配前 28 天至交配给药 28 天， 雌鼠交配前14 天至妊娠第6 天给药。15、45mg/kg/天剂量组雄性或雌性大鼠生育力及早期的胚胎发育未见明显改变，NOAEL 为 45mg/kg/天 （以暴露量计， 约为临床推荐剂量20mg 的 4.3倍 ）。150mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的 46 倍）雌鼠可见脱毛、 体重降低和黄体数降低； 雄鼠睾丸、 附睾的脏器系数明显升高， 前列腺绝对重量和脏器系数明显降低。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第 6 天至 15 天经口给予盐酸凯普拉生 20、60 和 200mg/kg/天。20 mg/kg/天剂量组 （以暴露量计， 约为临床推荐剂量的 2.5 倍）未见母体毒性和发育毒性；≥60 mg/kg/ 天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的 20 倍）可见发育毒性，包括胎仔骨化不全（枕骨、胸骨、四肢骨） 、 肋骨变异或畸形，200mg/kg/天剂量组 （以暴露量计， 约为临床推荐剂量的40 倍）还可见胎仔顶臀长显著降低。≥60 mg/kg/天剂量组可见母体体重增重降低，200 mg/kg/天剂量组还可见脱毛和摄食量减少。盐酸凯普拉生可透过胎盘屏障。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第 6 天至 18 天经口给予盐酸凯普拉生5、15、50mg/kg/天。5mg/kg/天剂量组（以体表面积计， 约为临床推荐剂量的4.8倍）未见母体毒性和发育毒性，≥15 mg/kg/天剂量组（以体表面积计，约为临床推荐剂量的 14.5 倍）可见母体体重增重减少和摄食量降低， 胎仔体重显著降低、顶臀长降低、骨化不全（指骨、胸骨、趾骨）以及肋骨变异或畸形增加。盐酸凯普拉生可透过胎盘屏障。围产期毒性试验中， 大鼠妊娠第6 天至哺乳期结束经口给予盐酸凯普拉生 12、40、120mg/kg/天，120 mg/kg/天剂量组 （以暴露量计， 约为临床推荐剂量的16 倍）可见母体体重降低、体重增加降低和摄食量减少；≥40mg/kg/ 天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的 3 倍）F1 代可见给药相关的死亡，死亡动物可见双耳、尾巴和四肢苍白；≥12mg/kg/天剂量组（以暴露量计，约为临床推荐剂量的0.3 倍）F1 代可见体重减少。各剂量组 F1 代生长发育、神经行为发育和生殖能力未见明显影响。各剂量组 F2 代的出生存活率、外观畸形率、出生体重、性别比均未见明显异常。盐酸凯普拉生可通过乳汁分泌。致癌性盐酸凯普拉生尚未开展致癌性试验。基于盐酸凯普拉生目前的非临床研究数据、 已上市的同作用机制药物伏诺拉生和替戈拉生致癌性试验结果， 盐酸凯普拉生很可能具有致癌性风险。在大鼠 26 周重复给药毒性试验中，经口给予盐酸凯普拉生 5、10、20mg/kg（以暴露量计，低剂量组约为临床推荐剂量的 0.1 倍），各剂量组均可见胃粘膜腺体化生、壁细胞空泡变性和粘膜纤维化，呈剂量相关性。已上市的同作用机制药物伏诺拉生和替戈拉生均已开展大鼠和小鼠两年致癌性试验。小鼠连续两年经口给予伏诺拉生，≥6mg/kg/ 日剂量下的雄性及≥60mg/kg/日剂量下的雌性中可见胃神经内分泌细胞肿瘤，200mg/kg/日剂量下可见胃腺瘤；≥20mg/kg/日剂量下的雄性及≥60mg/kg/日剂量下的雌性可见肝细胞腺瘤；≥60mg/kg/日剂量下的雄性及 200mg/kg/日剂量下的雌性可见肝细胞癌。 大鼠连续两年经口给予伏诺拉生，≥5mg/kg/ 日剂量下可见胃神经内分泌细胞肿瘤，≥50mg/kg/日剂量下可见肝细胞肿瘤，50 和 150mg/kg/日剂量下分别可见 1 只雄性动物肝胆管细胞腺瘤和 3 只雄性动物肝胆管细胞癌。 替戈拉生大鼠两年致癌性试验中，6mg/kg/天雌性组和 15mg/kg/天雄性组 （基于AUC 计算， 约为人临床推荐剂量下暴露量的 7 倍和 5 倍） 可见胃肠内神经内分泌细胞肿瘤发生率增加。 替戈拉生小鼠两年致癌性试验中, 30、100、300mg/kg/天雄性组和 15、60、100mg/kg/天雌性组的组织病理学结果表现为上皮增生、 腺体单核细胞浸润和肝小叶中心性肝细胞肥大，替戈拉生对雄性和雌性小鼠的肿瘤发生未见明显影响。

遮光，不超过 30℃密封保存。

铝塑泡罩包装（聚氯乙烯固体药用硬片、药品包装用铝箔） ；8 片/板，1 板/袋，1 袋/盒；8 片/板，2 板/袋，1 袋/盒；10 片/板，1 板/袋，1 袋/盒；10 片/板，2 板/袋，1 袋/盒。

36 个月

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