盐酸卡马替尼片

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国家药品监督管理局药品审评中心发布日期：2024 年 11 月

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一、基本信息 .................................................................................................................. 3(一)申请人信息 ........................................................................................................ 3(二)药品的信息 ........................................................................................................ 3(三)审评经过 ............................................................................................................ 5二、核查检验及合规评价情况 ...................................................................................... 5(一)研制和生产现场检查情况 ................................................................................ 5(二)样品检验情况 .................................................................................................... 6(三)合规性评价 ........................................................................................................ 6三、综合审评意见 .......................................................................................................... 6（一）适应症/功能主治 .......................................................................................... 6（二）药理毒理评价 ............................................................................................... 7（三）临床药理学评价 ........................................................................................... 9（四）有效性评价 ................................................................................................. 13（五）安全性评价 ................................................................................................. 15（六）风险分析与控制 ......................................................................................... 16（七）获益与风险评估 ......................................................................................... 16（八）说明书审核 ................................................................................................. 17四、处理意见 ................................................................................................................ 17（一）技术结论 ..................................................................................................... 17（二）上市后要求 ................................................................................................. 18（三）上市后风险控制 ......................................................................................... 18

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批准日期：2024 年 6 月 11 日批准文号：国药准字 HJ20240041-42

盐酸卡马替尼片（JXHS2300023-24）申请上市技术审评报告一、基本信息(一)申请人信息名称 地址上市许可持有人Novartis PharmaSchweiz AG6343 Risch, Switzerland生产企业Novartis PharmaProduktionsGmbHOeflinger Str.44, 79664 Wehr,Germany(二)药品的信息通用名 盐酸卡马替尼片英文名 Capmatinib Hydrochloride Tablets化学名2-氟-N-甲基-4-[7-（喹啉-6-基甲基） 咪唑 [1,2-b][1,2,4]三嗪 -2-基]苯甲 酰胺 —盐酸盐 —水（1/2/1）4 / 18

化学结构

分子式/分子量分子式：C23H17FN6O·2HCl·H2O分子量：503.36结构特征□新化学实体□已有化合物的成盐或酯等□不适用

剂型及规格

按 C23H17FN6O 计：150mg、200mg适应症等适应症 □功能主治 □接种人群用于未经系统治疗的携带间质上皮转化因子（MET） 外显子14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。用法用量患者选择使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到 MET 外显子 14 跳变阳性。推荐剂量本品的推荐剂量为 400 mg， 口服， 每天2 次，可与或不与食物同服。

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详见说明书。受理的注册分类 化学药品 5.1 类。完成的临床试验内容境内□Ⅰ期Ⅱ期□Ⅲ期境外Ⅰ期Ⅱ期□Ⅲ期临床试验的合规性

JXHL2000214、15伦理审查批件：有□无知情同意书：有□无附条件批准 □是 否优先审评审批 □是 否申报情况 首次申请上市 □增加新适应症(三)审评经过受理日期：2023 年 2 月 24 日

序号 会议名称 会议时间Pre-NDA 临床专业审评会议 2022 年 10 月 9 日二、核查检验及合规评价情况(一)研制和生产现场检查情况本品未进行研制和生产现场检查。6 / 18

(二)样品检验情况中国食品药品检定研究院进行了样品检验和标准复核工作。两个规格各三批样品检验结论为“本品按申报质量标准检验，结果符合规定” 。(三)合规性评价本品于 2023 年 7 月 11 至 12 日、7 月 31 至 8 月 1 日接受临床试验核查。 未发现严重或主要缺陷， 核查中发现的问题对评价本品安全有效性结果没有明显影响。三、综合审评意见（一）适应症/功能主治肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，NSCLC 约占所有肺癌的 85%，中国 NSCLC 患者中 MET 14 外显子跳变比例约占 0.9%-3.3%，发病率相对罕见。MET 14 外显子跳变是 NSCLC 的重要致癌驱动因素之一，通常不与其他驱动基因共存。与 EGFR、KRAS 突变或 ALK 重排患者相比，携带 MET 14 外显子跳变的 NSCLC 患者往往年龄更大。具有 MET 改变的肿瘤展现出生长迅速、 侵袭性强、易于复发和转移的生物学特征，且常常与不良预后相关。 此外， 研究显示携带 MET 14 外显子跳变NSCLC 患者对免疫治疗的应答有限。当前境内外已有多个靶向 MET14 外显子跳变 NSCLC 产品批准上7 / 18

市，境外已批准特泊替尼和卡马替尼（本品） 。目前中国已有赛沃替尼（经治）和谷美替尼（初治和经治人群）附条件批准上市。本品卡马替尼 （代号 INC280、capmatinib） 是一种小分子三磷酸腺苷（ATP）竞争性、可逆的MET 受体酪氨酸激酶抑制剂。2020 年首先获得 FDA 加速批准，当前已获得美国（初治和经治）、欧盟（经治）、日本（初治和经治）完全批准，已在全球 50 多个国家批准上市，用于MET14 外显子跳跃突变的转移性非小细胞肺癌 （NSCLC） 的成年患者。本次 基于 全球 关键 研究 （ CINC280A2201 ） 和 中 国 桥 接 研 究（CINC280A2204），申请进口上市，用于 MET 外显子 14 跳跃突变的NSCLC 成年患者。（二）药理毒理评价药理作用卡马替尼是一种靶向 MET（细胞-间质表皮转化因子， 包括MET 外显子 14 跳跃突变体在内）激酶抑制剂。MET 外显子 14 跳跃会导致蛋白的调控域缺失， 其负向调控降低， 进而导致MET 下游信号传导增加。卡马替尼在临床剂量相应浓度下可抑制由 MET 外显子 14 跳跃突变驱动的肿瘤细胞生长， 并在携带MET 外显子 14 跳跃突变或 MET 基因扩增的人肺癌组织的异种移植瘤模型上显示出抗肿瘤活性。卡马替尼 可抑制由配体肝细胞生长因子 （HGF） 结合或MET 基因扩增引起的 MET磷酸化，MET 介导的下游信号蛋白磷酸化以及 MET 依赖性肿瘤细胞的增殖和存活。8 / 18

毒理研究遗传毒性卡马替尼 Ames 试验、 人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性卡马替尼尚未开展生育力毒性研究。 在大鼠和猴重复给药毒性试验中，卡马替尼最高剂量 [以 AUC 计，约为临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）相应人体暴露量 AUC 的 3.6 倍] 下均未观察到对雄性和雌性动物生殖器官的影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 卡马替尼30mg/kg/天[以 AUC 计，约为临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）相应人体暴露量的 1.4 倍]剂量下导致母体毒性， 表现为体重和摄食量减少， ≥10mg/kg/天 （以AUC计， 约为临床剂量相应人体暴露量的0.6 倍） 剂量下可见对胎仔不良影响，包括胎仔体重减轻，不规则/不完全骨化以及胎仔畸形发生率增加（例如： 后足/前臂异常弯曲/内旋、 前肢变细、 肱骨/尺骨关节不能屈曲/屈曲角度减少、窄舌或小舌）。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，卡马替尼最高剂量水平为 60mg/kg/天[以 AUC 计，约为临床剂量（每次 400 mg ，每天 2 次）相应人体暴露量的 1.5 倍]，未见对母体不良影响。≥5 mg/kg/天（以 AUC 计，约为临床剂量相应人体暴露量的 0.016 倍） 剂量下可观察到对胎仔影响， 包括胎仔体重减轻，不规则/不完全骨化，胎仔畸形发生率增加（例如：后足/前臂异常弯曲/内旋、前肢/后肢变细、肱骨/尺骨关节不能屈曲/屈9 / 18

曲角度减少、肺叶变小、窄舌或小舌）。

卡马替尼尚未开展致癌性研究。

大鼠重复给药 4 周和 13 周毒性试验中，卡马替尼≥60mg/kg/天[以AUC 计，约为临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）相应人体暴露量的2.2 倍]剂量下均观察到丘脑白质空泡样病变。 在某些情况下， 脑损伤与早逝和/或抽搐或震颤有关。卡马替尼在大鼠脑组织中的浓度约为血浆药物浓度的 9%。体外与体内研究显示卡马替尼具有潜在的光敏性。但是，体内光敏性试验的未见不良反应剂量（NOAEL）为 30 mg/kg/天（Cmax 为 14000ng/mL） ， 相当于临床剂量 （每次400mg， 每天2 次） 下人体Cmax 的 2.9倍。（三）临床药理学评价药效学

本品以推荐剂量给药后， 卡马替尼未引起QT 间期出现任何具有临床意义的延长。在临床研究中，400 mg 每天 2 次给药后，患者均未出现新的基线后大于 500 ms 的 QTcF 间期值。 浓度-QT 分析显示， 在400mg 每天 2 次给药后的平均稳态 Cmax 下， 估计平均QTcF 相对于基线延长 1.33 ms，90%置信区间（CI）上限为 2.58 ms。10 / 18

药代动力学在试验的剂量范围（200 至 400 mg 每天 2 次）内，卡马替尼的系统暴露量（AUCinf 和 Cmax）增幅与剂量成正比。预期在每天 2 次口服400 mg 卡马替尼后约 3 天达到稳态，几何平均蓄积比为 1.39（变异系数（CV）：42.9%）。

在人体中，卡马替尼口服给药后吸收迅速。癌症患者口服 400 mg卡马替尼片剂后约 1 至 2 小时 （Tmax） 达到卡马替尼血浆峰浓度 （Cmax）。口服给药后，估计卡马替尼片剂的吸收率大于 70% 。

食物不会使卡马替尼的生物利用度发生具有临床意义的改变。本品可与或不与食物同服。在健康受试者随餐服用卡马替尼时， 以600 mg 剂量随高脂餐单次口服给药后，与空腹状态下卡马替尼给药相比，卡马替尼的 AUCinf 增加了 46%，但 Cmax 没有变化。健康受试者进食低脂餐对卡马替尼暴露量未产生具有临床意义的影响。当癌症患者接受卡马替尼 400 mg 每天 2 次给药时，卡马替尼与食物同服的暴露量与空腹状态下给药后的暴露量（AUC0-12h）相似。

卡马替尼的人血浆蛋白结合率为 96%，不受浓度影响。癌症患者中的稳态表观平均分布容积（Vss/F）为 164 L。11 / 18

血液血浆比值为 1.5（浓度范围为 10 至 1000 ng/mL），但在更高浓度下下降至 0.9（浓度为 10000 ng/mL），表明红细胞中分布达到饱和。在大鼠中， 卡马替尼穿过血脑屏障， 脑血暴露量 （AUCinf） 比值约为 9%。

卡马替尼的有效消除半衰期（根据几何平均蓄积比计算）为 6.54小时。 卡马替尼的几何平均稳态表观口服清除率 （CLss/F）为19.8 L/h。

体外和体内研究表明，卡马替尼主要通过细胞色素 P450（CYP）3A4 和醛氧化酶代谢清除。 卡马替尼的生物转化主要通过I 相代谢反应进行，包括 C-羟基化、内酰胺形成、N-氧化、N-脱烷基化、羧酸形成及其各项组合。II 相反应涉及含氧代谢物的葡萄糖醛酸化。 血浆中含量最高的放射性成分是原形卡马替尼 （占放射性AUC0-12h 的 42.9%）。主要循环代谢物 M16（CMN288） 无药理学活性， 占血浆AUC0-12h 放射性的 21.5%。

卡马替尼主要通过代谢和随后的粪便排泄消除。健康受试者单次口服 [14C]-卡马替尼后， 粪便中的回收率占总放射性的78%， 尿液中的回收率为 22%。尿液中原形卡马替尼的排泄可忽略不计。

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老年患者：在全球研究 A2201（GEOMETRY mono-1）中，373 例患者中，61%的患者年龄 ≥ 65 岁，18%的患者年龄 ≥ 75 岁。未观察到这些患者与年轻患者之间存在总体安全性或有效性差异 。年龄/性别/人种/体重：群体药代动力学分析显示，年龄/性别/人种/体重对卡马替尼的全身暴露量没有具有临床意义的影响 。肾功能损害：基于纳入 207 例肾功能正常患者 （肌酐清除率 [CLcr]≥ 90 mL/min）、200 例轻度肾功能损害患者（CLcr 60 - 89 mL/min）和94 例中度肾功能损害患者 （CLcr 30 - 59 mL/min） 的群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能损害未对卡马替尼的暴露量产生具有临床意义的影响。尚未在重度肾功能损害（CLcr 15 - 29 mL/min）患者中对本品进行研究。肝功能损害：在基于 Child-Pugh 分级的不同程度肝功能损害非癌症受试者中对 200 mg 卡马替尼单次给药进行了一项研究。 与肝功能正常的受试者（N = 9）相比，轻度（N = 6）和中度（N = 8）肝功能损害受试者中卡马替尼的几何平均全身暴露量（AUCinf）分别降低约 23%和 9%， 重度 （N = 6） 肝功能损害受试者中增加约24%。 与肝功能正常的受试者相比， 轻度和中度肝功能损害受试者中Cmax 分别降低约 28%和 17%，而重度肝功能损害受试者中 Cmax（增加 2%）与肝功能正常的受试者相似。 轻度、 中度或重度肝功能损害未对卡马替尼的暴露量产生具有临床意义的影响。13 / 18

（四）有效性评价支持本次申报适应症数据为全球关键研究（CINC280A2201）和中国桥接研究（CINC280A2204）。

研究设计：这是一项前瞻性、开放性、多队列、 非随机、全球关键II 期方案（方案号：GEOMETRY mono-1）。纳入 EGFR 野生型（外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 置换突变） 、ALK 重排阴性、MET 突变和/或扩增状态的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。给药方案为本品每次 400 mg、每日两次，口服给药，持续治疗直至疾病进展、对治疗不耐受或研究者确定患者不再具有临床获益。在初治受试者队列 （5a、5b、7 中）统计假设为 ORR ≥ 55%且精确 95% CI 的下限大于 35%。主要终点为 BIRC 评估的 ORR。入组情况及基线特征：截至 2021 年 8 月 30 日：初治的 MET 突变队列 （队列5b、7）纳入 60 例， 多数为女性 （68.3%） ， 中位年龄为 72.5岁，ECOG 评分多为 1（76.7%），绝大多数为腺癌（90.0%），15.0%的受试者报告颅内转移病灶。有效性结果：截至 2021 年 8 月 30 日，初治队列结果示（队列5b 和队列 7，60 例，中位随访时间为 25.9 个月，范围：17.6 - 53.4 个月）：BIRC 评估的 ORR 为 68.3%（95% CI ：55.0, 79.7 ），DCR 为98.3%（95% CI：91.1, 100.0）；中位 DOR 为 16.59 个月（95% CI：8.41, 22.11），6 个月、12 个月、24 个月中位无事件概率分别为 76.9%、14 / 18

53.0%、32.4%。中位 PFS 为 12.45 个月（95% CI：8.31, 17.97）。中位 OS 值为 25.49 个月（95% CI：15.24, NE）。研究者与 BIRC 评估结果一致，其他敏感性分析集、 亚组分析与整体人群趋势一致。

研究设计：该研究为一项中国多中心、双队列 II 期研究，纳入人群、给药方案、研究终点等整体设计与全球研究 A2204 相似。本次提供了队列 1 结果（MET 外显子 14 突变 NSCLC 初治队列，15 例）：入组情况及基线特征：受试者性别基本均衡，大多数 ECOG 状态评分为 1（73.3%）， 大多数为腺癌（73.3%），绝大多数为 IV 期 NSCLC（93.3%），脑转移占 33.3%。有效性结果：截至 2022 年 11 月 30 日（末例入组至少 12 个月） ，BIRC 评估的 ORR 为 53.3%（95% CI：26.6, 78.7），DCR 为 86.7% (95%CI：59.5, 98.3%), 中位 DOR 为 8.46 个月，中位 PFS 为 7.72 个月，12个月 PFS 率为 28.6%；中位 OS 未成熟，12 个月时的 OS 率为 66.7%。

综合本品全球关键研究（CINC280A2201）和中国桥接研究初治人群（CINC280A2204，队列 1）结果，本品在境外 MET 外显子 14 突变NSCLC 人群可获得稳健、有临床意义的获益，且优于历史化疗治疗；且中国初治人群开展的桥接研究结果与全球研究初治人群趋势一致。现有数据可支持本品在 MET 外显子 14 突变 NSCLC 初治中国患者人群的临床获益。15 / 18

（五）安全性评价本品 安全性汇总 来自 全球关键 II 期试验 A2201（GEOMETRYmono-1），在所有队列（N = 373）的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中评价了本品的安全性， 不考虑既往治疗或MET 失调 （突变和/或扩增）状态。 所有队列中本品的中位暴露持续时间为17.9 周 （范围：0.4 - 281.0周） 。在接受本品治疗的患者中，36.7%的患者暴露至少 6 个月，21.7%的患者暴露至少 1 年。198 例接受本品治疗的患者 （53.1%） 报告了严重不良事件 （AE），不考虑因果关系。> 2%的患者中发生的严重 AE（不考虑因果关系） 包括呼吸困难（6.7%） 、感染性肺炎（5.9%） 、胸腔积液（4.3%） 、全身状况恶化（2.9%）和呕吐（2.4%）。14 例患者（3.8%）在接受本品治疗期间因基础恶性肿瘤以外的原因死亡。其中 1 例死亡被证实与治疗相关：肺部炎症。65 例患者（17.4%）报告了因 AE（不考虑因果关系）永久停用本品。导致永久停用本品的最常见 AE（≥ 0.5%）为外周水肿（2.1%）、肺部炎症 （1.6%） 、 疲乏 （1.3%）、ALT 升高 （0.8%）、AST 升高 （0.8%）、血肌酐升高 （0.8%） 、 恶心 （0.8%） 、 感染性肺炎 （0.8%） 、 呕吐 （0.8%）、血胆红素升高（0.5%） 、乳腺癌（0.5%） 、心力衰竭（0.5%） 、全身状况恶化（0.5%）、间质性肺疾病（0.5%） 、脂肪酶升高（0.5%） 、机化性肺炎（0.5%）和胸腔积液（0.5%）。211 例接受本品治疗的患者（56.6%）报告了因不良事件（不考虑因果关系）中断给药。> 2% 接受本品治疗的患者发生的需要中断给药16 / 18

的不良事件（不考虑因果关系）包括外周水肿（ 11.0%） 、血肌酐升高（8.3%） 、恶心（6.2%） 、脂肪酶升高（5.6%） 、呕吐（5.6%）、ALT 升高（4.8%） 、 呼吸困难 （4.6%） 、 感染性肺炎 （4.3%） 、 淀粉酶升高 （3.8%）、AST 升高（3.2%） 、乏力（2.4%）和血胆红素升高 （2.1%）。98 例接受本品治疗的患者 （26.3%） 报告了因不良事件 （不考虑因果关系）减少剂量。> 2% 接受本品治疗的患者发生的需要减少剂量的不良事件 （不考虑因果关系） 包括外周水肿 （9.1%）、ALT 升高 （3.2%）和血肌酐升高（2.1%）。在接受本品治疗的患者中，发生率 ≥ 20% （所有级别）的最常见ADR 为外周水肿、恶心、疲乏、呕吐、血肌酐升高、呼吸困难和食欲减退。在接受本品治疗的患者中，发生率 ≥ 5% 的最常见 3 级或 4 级ADR 为外周水肿、疲乏、呼吸困难、ALT 升高和脂肪酶升高 。详见说明书。（六）风险分析与控制申请人制定了本品上市后风险管理计划，针对重要风险提出相应控制措施，并在上市后持续监测。（七）获益与风险评估MET 14 外显子跳变是 NSCLC 的重要致癌驱动因素之一，通常不与其他驱动基因共存。MET 14 外显子跳变在中国 NSCLC 患者中发病率相对罕见，研究示携带 MET 14 外显子跳变 NSCLC 患者对免疫治疗的应答有限，有一定临床需求。当前境内外已有多个靶向 MET14 外显17 / 18

子跳变产品批准上市：境外已批准特泊替尼和卡马替尼（本品）；中国已有赛沃替尼（经治） 和谷美替尼 （初治和经治人群） 附条件批准上市。本品卡马替尼是 MET 受体酪氨酸激酶抑制剂，目前已在全球包括美国（初治和经治） 、欧盟（经治） 、日本（初治和经治）等 50 多个国家批准上市，用于 MET14 外显子跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者。本次提供的全球关键 II 期研究 （CINC280A2201） 和中国桥接研究初治人群 （CINC280A2204， 队列1） 结果，支持本品在境外 MET 外显子 14 突变 NSCLC 人群可获得稳健、有临床意义的获益，优于历史化疗治疗；且中国初治人群开展的桥接研究结果与全球研究初治人群趋势一致。整体人群安全性可控，未见新的或非预期的安全性信号，中国队列与整体一致。综合现有数据，支持本品在中国 MET 外显子 14 突变 NSCLC 初治患者人群的获益大于风险。（八）说明书审核详见所附说明书。四、处理意见（一）技术结论经风险获益评估，现有研究和数据支持本品 批准用于未经系统治疗的携带间质上皮转化因子 （MET） 外显子14 跳跃突变的局部晚期或18 / 18

转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。（二）上市后要求无。（三）上市后风险控制盐酸卡马替尼风险管理计划摘要产品信息中国注册商品名 妥瑞达；Tabrecta活性物质/通用名 盐酸卡马替尼中国首次批准上市时间 2024 年 6 月 11 日中国获批的适应症 用于未经系统治疗的携带间质上皮转化因子（MET）外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。风险概述重要的已确定风险 肝脏毒性间质性肺疾病/肺部炎症胰腺炎重要的潜在风险 肾功能不全光敏性中枢神经系统(CNS)毒性重要的缺失信息 无额外药物警戒活动 无上市后有效性研究 无额外的风险最小化措施 无