盐酸卡马替尼片

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盐酸卡马替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：盐酸卡马替尼片商品名称：妥瑞达；Tabrecta英文名称：Capmatinib Hydrochloride Tablets汉语拼音：Yansuan Kamatini Pian

本品活性成份为盐酸卡马替尼。化学名称：2-氟-N-甲基-4-[7-(喹啉-6-基甲基)咪唑[1,2-b][1,2,4]三嗪-2-基]苯甲酰胺—盐酸盐—水（1/2/1）

分子式：C23H17FN6O· 2HCl· H2O分子量：503.36辅料：微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、薄膜包衣预混剂（150 mg：羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、黄氧化铁、红氧化铁、黑氧化铁；200 mg：羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、滑石粉、黄氧化铁）。

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本品为浅橙棕色椭圆形（150 mg 规格）或黄色椭圆形（200 mg 规格）薄膜衣片，除去包衣后显黄色。片剂一面印有“NVR”，另一面印有“DU”（150 mg 规格）或“LO”（200 mg 规格）字样。

本品用于治疗携带间质上皮转化因子（MET）外显子 14 跳跃突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

按 C23H17FN6O 计（1）150 mg；（2）200 mg

MET 外显子 14 检测使用本品治疗前必须明确有经充分验证的检测方法检测到 MET 外显子 14跳变阳性。剂量与给药方法本品的推荐剂量为 400 mg，口服，每天 2 次，可与或不与食物同服。片剂应整片吞服，不应折断、压碎或咀嚼药片。如果漏服或呕吐一剂本品， 患者不应补服该剂量， 按计划时间进行下一次服药即可。剂量调整基于个体安全性和耐受性控制药物不良反应 （ADR） 的推荐剂量减少方案列表参见表 1。表 1 本品剂量减少方案剂量水平 剂量和方案 片剂数量和规格起始剂量 400 mg，每天 2 次 2 片 200 mg 片剂/每天 2 次首次剂量减少 300 mg，每天 2 次 2 片 150 mg 片剂/每天 2 次第二次剂量减少 200 mg，每天 2 次 1 片 200 mg 片剂/每天 2 次不能耐受 200 mg 每天 2 次口服的患者应永久停用本品。针对药物不良反应推荐的本品剂量调整参见表 23 / 23表 2 针对药物不良反应推荐的本品剂量调整方法药物不良反应 严重程度 剂量调整间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症 治疗相关的任何级别 永久停用本品。ALT 和/或 AST 相对于基线孤立性升高，不伴总胆红素升高3 级（> 5.0 至 ≤ 20.0× ULN）暂时停用本品，直至恢复至基线 ALT/AST级别。如果在 7 天内恢复至基线水平，则以相同剂量重新开始本品治疗，否则根据表 1 按减少的剂量重新开始本品治疗。4 级（> 20.0 × ULN） 永久停用本品。在无胆汁淤积或溶血的情况下，ALT 和/或 AST 合并升高伴总胆红素升高如果患者出现 ALT 和/或 AST > 3 × ULN 且总胆红素 > 2 ×ULN，无论基线级别如何永久停用本品。总胆红素相对于基线孤立性升高，不伴 ALT 和/或 AST 升高2 级（> 1.5 至 ≤ 3.0 ×ULN）暂时停用本品，直至恢复至基线胆红素水平。如果在 7 天内恢复至基线水平，则以相同剂量重新开始本品治疗，否则根据表 1 按减少的剂量重新开始本品治疗。3 级（> 3.0 至 ≤ 10.0× ULN）暂时停用本品，直至恢复至基线胆红素水平。如果在 7 天内恢复至基线水平，则根据表 1 按减少的剂量重新开始本品治疗，否则永久停用本品。4 级（> 10.0 × ULN） 永久停用本品。其他药物不良反应 2 级 维持剂量水平。如果无法耐受，考虑暂时停用本品，直至痊愈，然后根据表 1 按减少的剂量重新开始本品治疗。3 级 暂时停用本品，直至痊愈，然后根据表 1 按减少的剂量重新开始本品治疗。4 级 永久停用本品。缩略语：ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天门冬氨酸氨基转移酶；ILD，间质性肺疾病；ULN，正常值上限。4 / 23根据 CTCAE 第 4.03 版（CTCAE = 不良事件通用术语标准）进行分级。基线 = 治疗开始时。5 / 23特殊人群肾损伤轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量。尚无重度肾功能损害患者的研究数据， 重度肾功能不全患者应谨慎使用本品。肝损伤轻度、中度至重度肝功能损伤患者无需调整剂量。儿童患者（18 岁以下）本品在儿童患者 （< 18 岁） 的安全性和有效性尚未确立 （见

） 。老年患者（65 岁以上）本品在老年患者（65 岁以上）无需调整剂量（见

）。

安全性特征总结（数据截止日期：2021 年 08 月 30 日）在关键性、全球、前瞻性、多队列、非随机、开放性 II 期研究 A2201（GEOMETRY mono-1） 中， 在所有队列 （N = 373） 的局部晚期或转移性NSCLC患者中评价了本品的安全性， 不考虑既往治疗或MET 失调 （突变和/或扩增） 状态。所有队列中本品的中位暴露持续时间为 17.9 周（范围：0.4 - 281.0 周）。在接受本品治疗的患者中，36.7%的患者暴露至少 6 个月，21.7%的患者暴露至少 1年。198 例接受本品治疗的患者（53.1%）报告了严重不良事件（AE），不考虑因果关系。> 2%的患者中发生的严重 AE（不考虑因果关系） 包括呼吸困难 （6.7%）、感染性肺炎 （5.9%） 、 胸腔积液 （4.3%） 、 全身状况恶化 （2.9%） 和呕吐 （2.4%）。14 例患者（3.8%）在接受本品治疗期间因基础恶性肿瘤以外的原因死亡。其中 1 例死亡被证实与治疗相关：肺部炎症。65 例患者（17.4%）报告了因 AE（不考虑因果关系）永久停用本品。导致永久停用本品的最常见 AE（≥ 0.5%） 为外周水肿 （2.1%） 、 肺部炎症 （1.6%）、疲乏 （1.3%）、ALT 升高（0.8%）、AST 升高（0.8%） 、 血肌酐升高 （0.8%）、恶心（0.8%）、感染性肺炎（0.8%）、呕吐（0.8%）、血胆红素升高（0.5%）、乳腺癌（0.5%）、心力衰竭（0.5%）、全身状况恶化（0.5%）、ILD（0.5%）、脂肪酶升高（0.5%）、机化性肺炎（0.5%）和胸腔积液（0.5%）。6 / 23211 例接受本品治疗的患者 （56.6%） 报告了因不良事件 （不考虑因果关系）中断给药。> 2%接受本品治疗的患者发生的需要中断给药的不良事件 （不考虑因果关系）包括外周水肿（11.0%）、血肌酐升高（8.3%）、恶心（6.2%）、脂肪酶升高（5.6%）、呕吐（5.6%）、ALT 升高（4.8%）、呼吸困难（4.6%）、感染性肺炎（4.3%）、淀粉酶升高（3.8%）、AST 升高（3.2%）、乏力（2.4%）和血胆红素升高（2.1%）。98 例接受本品治疗的患者（26.3%）报告了因不良事件（不考虑因果关系）减少剂量。> 2%接受本品治疗的患者发生的需要减少剂量的不良事件 （不考虑因果关系）包括外周水肿（9.1%）、ALT 升高（3.2%）和血肌酐升高（2.1%）。在接受本品治疗的患者中，发生率 ≥ 20%（所有级别）的最常见 ADR 为外周水肿、恶心、疲乏、呕吐、血肌酐升高、呼吸困难和食欲减退。在接受本品治疗的患者中，发生率 ≥ 5% 的最常见 3 级或 4 级 ADR 为外周水肿、疲乏、呼吸困难、ALT 升高和脂肪酶升高。在 GEOMETRY mono-1 研究最终分析时 （末例患者末次访视：2023 年 05 月16 日） ， 所有队列的本品中位暴露持续时间为 17.9 周， 自上次数据截止日期 （2021年 08 月 30 日）后随访了 20.5 个月，安全性特征与既往报告一致。临床研究中的药物不良反应汇总表按 MedDRA 系统器官分类列出临床研究中的药物不良反应（表 3）。每个系统器官分类项下的药物不良反应均按发生频率从高到低依次列出。 此外， 每种药物不良反应的相应发生频率类别基于以下惯例 （CIOMS III） ： 十分常见 （≥ 1/10）；常见（≥ 1/100 至 < 1/10）；偶见（≥ 1/1,000 至 < 1/100）；罕见（≥ 1/10,000 至< 1/1,000）；十分罕见（< 1/10,000）。表 3 研究 A2201（GEOMETRY mono-1）中接受本品治疗的患者（N = 373）中发生的药物不良反应（数据截止日期：2021 年08 月 30 日）药物不良反应 所有级别n（%）发生频率类别3/4 级n（%） 发生频率类别感染及侵染类疾病蜂窝织炎 11 (2.9) 常见 4 (1.1)* 常见代谢及营养类疾病食欲减退 80 (21.4) 十分常见 4 (1.1)* 常见低磷血症 24 (6.4) 常见 9 (2.4) 常见低钠血症 23 (6.2) 常见 14 (3.8) 常见呼吸系统、胸及纵隔疾病呼吸困难 93 (24.9) 十分常见 26 (7.0) 常见咳嗽 62 (16.6) 十分常见 2 (0.5)* 偶见ILD/肺部炎症 17 (4.6) 常见 7 (1.9)* 常见胃肠系统疾病7 / 23药物不良反应 所有级别n（%）发生频率类别3/4 级n（%） 发生频率类别恶心 170 (45.6) 十分常见 9 (2.4)* 常见呕吐 106 (28.4) 十分常见 9 (2.4)* 常见便秘 70 (18.8) 十分常见 3 (0.8)* 偶见腹泻 69 (18.5) 十分常见 2 (0.5)* 偶见脂肪酶升高 37 (9.9) 常见 25 (6.7) 常见淀粉酶升高 36 (9.7) 常见 15 (4.0) 常见急性胰腺炎 1 (0.3) 偶见 1 (0.3)* 偶见肝胆系统疾病丙氨酸氨基转移酶升高 53 (14.2) 十分常见 26 (7.0) 常见低白蛋白血症 47 (12.6) 十分常见 5 (1.3)* 常见天门冬氨酸氨基转移酶升高 38 (10.2) 十分常见 13 (3.5) 常见血胆红素升高 14 (3.8) 常见 3 (0.8)* 偶见皮肤及皮下组织类疾病瘙痒 1 36 (9.7) 常见 1 (0.3)* 偶见皮疹 2 32 (8.6) 常见 2 (0.5)* 偶见荨麻疹 5 (1.3) 常见 2 (0.5)* 偶见肾脏及泌尿系统疾病血肌酐升高 101 (27.1) 十分常见 1 (0.3)* 偶见急性肾损伤 3 5 (1.3) 常见 1 (0.3)* 偶见全身性疾病及给药部位各种反应外周水肿 4 212 (56.8) 十分常见 39(10.5)* 十分常见疲乏 5 127 (34.0) 十分常见 30 (8.0)* 常见背痛 63 (16.9) 十分常见 3 (0.8)* 偶见非心源性胸痛 6 53 (14.2) 十分常见 7 (1.9)* 常见发热 7 53 (14.2) 十分常见 3 (0.8)* 偶见体重降低 41 (11.0) 十分常见 2 (0.5)* 偶见1 瘙痒包括首选术语（PT）瘙痒症和过敏性瘙痒症。2 皮疹包括 PT 皮疹、斑状皮疹、斑丘疹、红斑性发疹和水泡疹。3 急性肾损伤包括 PT 急性肾损伤和肾衰。4 外周水肿包括 PT 外周肿胀、外周水肿和体液过多。5 疲乏包括 PT 疲乏和乏力。6 非心源性胸痛包括 PT 胸部不适、胸部肌肉骨骼疼痛、非心源性胸痛和胸痛。7 发热包括 PT 发热和体温升高。*研究 A2201（GEOMETRY mono-1）中未报告 4 级 ADR。8 / 23临床研究和上市后经验中的药物不良反应（ADR）已在本品的其他临床研究 （频率类别： 偶见） 、 上市后经验和扩展供药项目中观察到超敏反应。特定药物不良反应描述（数据截止日期：2021 年 08 月 30 日）ILD/肺部炎症在研究 A2201（GEOMETRY mono-1）中，373 例接受本品治疗的患者中有17 例（4.6%）报告了任何级别的 ILD/肺部炎症。7 例患者（1.9%）报告了 3 级ILD/肺部炎症，1 例患者 （0.3%） 报告致死性肺部炎症事件。 有既往放疗史的173例患者中有 9 例（5.2%）发生 ILD/肺部炎症，既往未接受过放疗的 200 例患者中有 8 例（4.0%）发生 ILD/肺部炎症。8 例患者（2.1%）因 ILD/肺部炎症终止本品治疗。ILD/肺部炎症大多发生在治疗的大约前 3 个月内。 至发生3 级或 3 级以上 ILD/肺炎的中位时间为 7.9 周（范围：0.7 - 88.4 周）。肝脏影响在研究 A2201（GEOMETRY mono-1）中，接受本品治疗的373 例患者中有55 例（14.7%）报告了任何级别的 ALT/AST 升高。在接受本品治疗的 373 例患者中有 26 例患者 （7.0%） 中观察到3 级或 4 级 ALT/AST 升高。3 例患者 （0.8%）因 ALT/AST 升高而终止本品治疗。ALT/AST 升高大多发生在治疗的大约前 3 个月内。至发生 3 级或 3 级以上 ALT/AST 升高的中位时间为 7.6 周（范围：2.1 -201.6 周）。胰酶升高在研究 A2201（GEOMETRY mono-1） 中接受本品治疗的373 例患者中有 52例（13.9%）报告了任何级别的淀粉酶/脂肪酶升高。在接受本品治疗的 373 例患者中， 有32 例（8.6%） 报告了3 级或 4 级淀粉酶/脂肪酶升高。3 例患者 （0.8%）因淀粉酶/脂肪酶升高而终止本品。至发生 3 级或 3 级以上淀粉酶/脂肪酶升高的中位时间为 8.5 周（范围：0.1 - 135.0 周）。

对本品任何活性成分过敏者禁用。

间质性肺疾病（ILD）/肺部炎症接受本品治疗的患者可能会发生致命的 ILD/肺部炎症 （参见不良反应） 。 若患者出现提示 ILD/肺部炎症的新发的或恶化的肺部症状（例如，呼吸困难、咳嗽、 发热） ， 应立即进行检查。 疑似出现ILD/肺部炎症的患者应立即停用本品，如果未发现其他可能引起 ILD/肺部炎症的潜在原因， 应永久停用本品 （参见用法用量）。9 / 23肝脏影响接受本品治疗的患者曾发生转氨酶升高 （参见不良反应） 。 在开始治疗之前，应进行肝功能检查 （包括ALT、AST 和总胆红素） ， 在治疗的前3 个月内应每 2周检查一次， 然后每月1 次或根据临床指征进行检查， 对转氨酶或胆红素升高的患者可增加检查频率。 根据药物不良反应的严重程度， 暂时停用、 减少剂量或永久停用本品（参见用法用量）。胰酶升高接受本品治疗的患者曾发生淀粉酶和脂肪酶水平升高 （参见不良反应） 。 淀粉酶和脂肪酶应在基线时监测， 并在本品治疗期间定期监测。 根据药物不良反应的严重程度，暂时停用、减少剂量或永久停用本品（参见用法用量）。超敏反应研究 A2201（GEOMETRY mono-1） 中接受本品治疗的患者未报告严重超敏反应病例。 在其他临床研究中， 在接受本品治疗的患者中报告了严重超敏反应病例（参见不良反应）。临床症状包括发热、寒战、瘙痒、皮疹、血压降低、恶心和呕吐。根据药物不良反应的严重程度，暂时停用或永久停用本品。光敏性风险动物研究的结果显示， 本品有光敏性反应的潜在风险。 在研究A2201 中， 建议患者在用本品治疗期间应采取预防紫外线照射的预防措施， 例如使用防晒霜或穿上防护衣物 。建议患者在用本品治疗期间避免紫外线直接照射。对驾驶和操作机器能力的影响本品对驾驶和操作机器的能力无影响或影响可忽略不计。

妊娠期根据动物研究结果及其作用机制， 孕妇服用本品可能会对胎儿造成伤害。 妊娠大鼠和兔在器官形成期经口给予卡马替尼导致胎仔毒性和致畸性。 尽管没有在孕妇中开展充分和对照良好的研究以提供与产品相关的风险信息， 应告知孕妇和有生育能力的女性如果在妊娠期间使用本品或在服用本品期间怀孕可能对胎儿造成的潜在风险。10 / 23哺乳期尚不清楚本品给药后卡马替尼是否会转运至人乳汁中。 尚无关于卡马替尼对母乳喂养的婴儿或产乳量影响的数据。 由于母乳喂养的儿童有可能发生严重药物不良反应， 因此建议女性在使用本品治疗期间以及末次给药后7 天内不要采取母乳喂养。避孕在开始本品治疗之前，应确认有生育能力的女性的妊娠状况。有生育能力的性活跃女性在本品治疗期间以及末次给药后至少 7 天内应采取有效的避孕措施（使妊娠率小于 1%的方法）。性伴侣怀孕、 可能怀孕或能够怀孕的男性患者应在本品治疗期间以及末次给药后至少 7 天内使用避孕套。生育力尚无关于卡马替尼对人类生育力影响的数据。 未在动物中对卡马替尼进行生育力研究。

本品在儿童患者（< 18 岁）的安全性和有效性尚未确立。

本品在老年患者（65 岁以上）无需调整剂量。

其他药物对本品的影响CYP3A 强抑制剂在健康受试者中，与卡马替尼单独用药相比，200 mg 卡马替尼单次给药与CYP3A 强抑制剂伊曲康唑（200 mg，每天 1 次，持续 10 天）联合用药后，卡马替尼的 AUCinf 增加 42%，但 Cmax 没有变化。本品与 CYP3A 强抑制剂联合用药可能增加本品药物不良反应的发生率和严重程度。在本品与 CYP3A 强抑制剂联合用药期间，应密切监测患者的药物不良反应，CYP3A 强抑制剂包括但不限于克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦 /利托那韦、 nefazodone、nelfinavir、 泊沙康唑、 利托那韦、saquinavir、telaprevir、telithromycin、 维拉帕米和伏立康唑。11 / 23CYP3A 强诱导剂在健康受试者中，与卡马替尼单独用药相比，400 mg 卡马替尼单次给药与CYP3A 强诱导剂利福平（600 mg ，每天 1 次，持续 9 天）联合用药后，卡马替尼的 AUCinf 降低了 67%，Cmax 降低了 56%。卡马替尼暴露量降低可能会降低本品的抗肿瘤活性。 应避免本品与CYP3A 强诱导剂联合用药，CYP3A 强诱导剂包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平和圣约翰草（贯叶连翘）。应考虑使用无诱导 CYP3A 潜力或诱导 CYP3A 潜力极小的替代药物。CYP3A 中度诱导剂使用基于生理学的药代动力学（PBPK）模型模拟预测，与卡马替尼单独用药相比，400 mg 卡马替尼单次给药与 CYP3A 中度诱导剂依非韦伦（600 mg，每天 1 次，持续 20 天）联合用药会导致稳态时卡马替尼 AUC0-12h 降低 44%，Cmax降低 34%。卡马替尼暴露量降低可能会降低本品的抗肿瘤活性。本品与 CYP3A中度诱导剂联合用药时应谨慎。提高胃 pH 值的药物卡马替尼的溶解性表现出 pH 依赖性，在体外，随着 pH 值升高，溶解性越差。 胃酸还原剂 （例如， 质子泵抑制剂、H2 受体拮抗剂、 抗酸剂） 可能改变卡马替尼的溶解度并降低其生物利用度。 在健康受试者中， 与卡马替尼单独用药相比，600 mg 卡马替尼单次给药与质子泵抑制剂雷贝拉唑（20 mg，每天 1 次，持续 4天）联合用药后，卡马替尼的 AUCinf 降低了 25%，Cmax 降低了 38%。由于与雷贝拉唑联合用药对卡马替尼的暴露量无具有临床意义的影响， 因此卡马替尼与胃酸还原剂之间不太可能发生具有临床意义的药物-药物相互作用。本品对其他药物的影响CYP 酶底物在癌症患者中，与咖啡因单独用药相比，咖啡因（CYP1A2 探针底物）与卡马替尼多次给药 （400 mg， 每天2 次） 联合用药后， 咖啡因的AUCinf 增加 134%，但咖啡因的 Cmax 无变化。本品与 CYP1A2 底物联合用药可能增加这些底物药物不良反应的发生率和严重程度。 如果无法避免本品与CYP1A2 底物联合用药 （当极小的浓度变化可能导致严重药物不良反应时） ， 包括但不限于茶碱和替扎尼定，请根据批准的处方信息降低 CYP1A2 底物的剂量。12 / 23在癌症患者中，与咪达唑仑单独用药相比，咪达唑仑（CYP3A 底物）与卡马替尼多次给药（400 mg，每天 2 次）联合用药后，未导致咪达唑仑暴露量出现任何具有临床意义的升高（AUCinf 增加 9%，Cmax 增加 22%）。由于卡马替尼联合用药对咪达唑仑（CYP3A 底物）的暴露量无具有临床意义的影响，因此，卡马替尼与 CYP3A 底物之间不太可能发生具有临床意义的药物-药物相互作用。P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）底物在癌症患者中， 与地高辛单独用药相比， 地高辛 （P-gp 底物） 与卡马替尼多次给药 （400 mg， 每天2 次） 联合用药后， 地高辛的AUCinf 增加了 47%，Cmax 增加了 74%。在癌症患者中，与瑞舒伐他汀单独用药相比，瑞舒伐他汀（BCRP 底物） 与卡马替尼多次给药 （400 mg， 每天2 次） 联合用药后， 瑞舒伐他汀的AUCinf增加了 108%，Cmax 增加了 204%。本品与 P-gp 或 BCRP 底物联合用药可能增加这些底物药物不良反应的发生率和严重程度。 如果无法避免本品与P-gp 或 BCRP底物联合用药 （当极小的浓度变化可能导致严重药物不良反应时） ， 则根据批准的处方信息降低 P-gp 或 BCRP 底物的剂量。药物-食物/饮品相互作用本品可与或不与食物同服。

本品临床研究中用药过量的经验有限。 应密切监测患者的药物不良反应体征或症状，如果怀疑用药过量，应启动一般支持措施和对症治疗。

药效学心脏电生理学本品以推荐剂量给药后， 卡马替尼未引起 QT 间期出现任何具有临床意义的延长。在临床研究中，400 mg 每天 2 次给药后，患者均未出现新的基线后大于500 ms 的 QTcF 间期值。浓度-QT 分析显示，在 400 mg 每天 2 次给药后的平均稳态 Cmax 下，估计平均 QTcF 相对于基线延长 1.33 ms ，90%置信区间（CI）上限为 2.58 ms。药代动力学在试验的剂量范围（200 至 400 mg 每天 2 次）内，卡马替尼的系统暴露量（AUCinf 和 Cmax）增幅与剂量成正比。预期在每天 2 次口服 400 mg 卡马替尼后约 3 天达到稳态，几何平均蓄积比为 1.39（变异系数（CV）：42.9%）。13 / 23吸收在人体中，卡马替尼口服给药后吸收迅速。癌症患者口服 400 mg 卡马替尼片剂后约 1 至 2 小时（Tmax）达到卡马替尼血浆峰浓度（Cmax）。口服给药后，估计卡马替尼片剂的吸收率大于 70%。食物影响食物不会使卡马替尼的生物利用度发生具有临床意义的改变。 本品可与或不与食物同服（参见

）。在健康受试者随餐服用卡马替尼时，以 600 mg 剂量随高脂餐单次口服给药后，与空腹状态下卡马替尼给药相比，卡马替尼的 AUCinf 增加了 46%，但 Cmax没有变化。 健康受试者进食低脂餐对卡马替尼暴露量未产生具有临床意义的影响。当癌症患者接受卡马替尼 400 mg 每天 2 次给药时，卡马替尼与食物同服的暴露量与空腹状态下给药后的暴露量（AUC0-12h）相似。分布卡马替尼的人血浆蛋白结合率为 96%， 不受浓度影响。 癌症患者中的稳态表观平均分布容积（Vss/F）为 164 L。血液血浆比值为 1.5（浓度范围为 10 至 1000 ng/mL） ， 但在更高浓度下下降至 0.9（浓度为 10000 ng/mL），表明红细胞中分布达到饱和。在大鼠中，卡马替尼穿过血脑屏障，脑血暴露量（AUCinf）比值约为 9%。消除卡马替尼的有效消除半衰期 （根据几何平均蓄积比计算） 为6.54 小时。 卡马替尼的几何平均稳态表观口服清除率（CLss/F）为 19.8 L/h。代谢体外和体内研究表明， 卡马替尼主要通过细胞色素P450（CYP）3A4 和醛氧化酶代谢清除。卡马替尼的生物转化主要通过 I 相代谢反应进行，包括 C-羟基化、内酰胺形成、N-氧化、N-脱烷基化、羧酸形成及其各项组合。II 相反应涉及含氧代谢物的葡萄糖醛酸化。 血浆中含量最高的放射性成分是原形卡马替尼 （占放射性 AUC0-12h 的 42.9%）。主要循环代谢物 M16（CMN288）无药理学活性，占血浆 AUC0-12h 放射性的 21.5%。14 / 23排泄卡马替尼主要通过代谢和随后的粪便排泄消除。 健康受试者单次口服 [14C]-卡马替尼后， 粪便中的回收率占总放射性的78%， 尿液中的回收率为22%。 尿液中原形卡马替尼的排泄可忽略不计。特殊人群老年患者在研究 A2201（GEOMETRY mono -1）中，373 例患者中，61%的患者年龄≥ 65 岁，18%的患者年龄 ≥ 75 岁。未观察到这些患者与年轻患者之间存在总体安全性或有效性差异。年龄/性别/人种/体重群体药代动力学分析显示， 年龄/性别/人种/体重对卡马替尼的全身暴露量没有具有临床意义的影响。肾功能损害基于纳入 207 例肾功能正常患者（肌酐清除率 [CLcr] ≥ 90 mL/min ）、200例轻度肾功能损害患者 （CLcr 60 - 89 mL/min）和94 例中度肾功能损害患者（CLcr30 - 59 mL/min）的群体药代动力学分析，轻度或中度肾功能损害未对卡马替尼的暴露量产生具有临床意义的影响。 尚未在重度肾功能损害 （CLcr 15 - 29 mL/min）患者中对本品进行研究，参见

。肝功能损害在基于 Child-Pugh 分级的不同程度肝功能损害非癌症受试者中对 200 mg 卡马替尼单次给药进行了一项研究。与肝功能正常的受试者（N = 9 ）相比，轻度（N = 6）和中度（N = 8）肝功能损害受试者中卡马替尼的几何平均全身暴露量（AUCinf） 分别降低约23%和 9%， 重度 （N = 6） 肝功能损害受试者中增加约24%。与肝功能正常的受试者相比，轻度和中度肝功能损害受试者中 Cmax 分别降低约28%和 17%，而重度肝功能损害受试者中 Cmax（增加 2%）与肝功能正常的受试者相似，参见

。轻度、中度或重度肝功能损害未对卡马替尼的暴露量产生具有临床意义的影响。遗传药理学未进行该项实验。15 / 23

携带 MET 外显子 14 跳变的局部晚期或转移性 NSCLC（初治和既往经治）关键性、 全球、 前瞻性、 多队列、 非随机、 开放性II 期研究 A2201（GEOMETRYmono-1）证实了本品治疗携带 MET 外显子 14 跳变的局部晚期或转移性 NSCLC患者的有效性。根据既往治疗和 MET 失调（突变和/或扩增）状态，将患者（N= 373 ）纳入研究队列。MET 外显子 14 跳变患者，不考虑 MET 扩增情况（N =160）被纳入 MET 突变队列。根据 MET 扩增水平，将无 MET 突变的患者纳入MET 扩增队列。在 MET 突变队列中，合格的患者必须符合以下所有标准：表皮生长因子受体（EGFR）野生型（外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 置换突变）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性，携带 MET 外显子 14 跳变 NSCLC，至少存在一个根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）第 1.1 版定义的可测量病灶并且东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）为 0 至 1。有症状性中枢神经系统（CNS）转移、神经功能不稳定或在过去 2 周内需要增加类固醇剂量来控制 CNS 症状的患者、临床上有明显不受控制的心脏病的患者或既往接受过任何 MET 或 HGF 抑制剂治疗的患者均排除在研究之外。患者持续接受治疗， 直至记录到疾病进展、 对治疗不耐受或研究者确定患者不再具有临床获益。研究的主要终点为由盲态独立审查委员会（BIRC）根据 RECIST 1.1 确定的总缓解率（ORR）。关键次要终点为BIRC 评估的缓解持续时间（DOR）。其他次要终点为至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和疾病控制率（DCR）。对初治和既往经治患者的有效性数据进行了独立分析。有效性分析（数据截止日期：2019 年 04 月 15 日）在 MET 突变队列中， 共入组97 例在中心实验室使用基于 RNA 的临床试验测定法确定存在 MET 外显子 14 跳变的局部晚期或转移性 NSCLC 成人患者， 并接受本品治疗。 初治队列 （队列5b） 入组了28 例患者。 既往经治队列 （队列4）入组了 69 例既往接受过一线或二线晚期疾病全身治疗的患者 。16 / 23MET 突变研究人群的人口统计学特征为 60%为女性， 中位年龄为71 岁 （范围：49 - 90 岁），82%为 65 岁或 65 岁以上，75%为白人，24%为亚裔，0%为黑人，60%为从不吸烟，80%为腺癌患者，24%为 ECOG PS 0，75%为 ECOG PS 1，12%发生 CNS 转移。 在既往治疗队列 （N = 69） 中，94%的患者既往接受过化疗，88%的患者既往接受过铂类化疗，28%的患者既往接受过免疫治疗，23%的患者既往接受过 2 种全身治疗 。研究 A2201（GEOMETRY mono-1） 中初治和既往经治的MET 突变 NSCLC患者的有效性结果总结参见表 4 和 5。无论治疗线如何，均达到了 BIRC 评估的ORR 主要终点，因此证明本品在初治和既往经治的 MET 突变 NSCLC 患者中均有效。初治 MET 突变 NSCLC 患者的缓解具有持久性，根据 BIRC 评估，68.4%的患者缓解持续 ≥ 6 个月，36.8%的患者缓解持续 ≥ 12 个月 （中位DOR 为 11.14个月（95% CI ：5.55，不可估计（NE））。既往经治的 MET 突变 NSCLC 患者的缓解也具有持久性， 根据BIRC 评估，64.3%的患者缓解持续 ≥ 6 个月，21.4%的患者缓解持续 ≥ 12 个月 （中位DOR 为 9.72 个月 （95% CI：5.55，12.98） ） 。在两个 MET 突变队列中，根据 BIRC 评估，大多数患者（68.4%的初治患者和82.1%的既往经治患者）的缓解发生在治疗后 7 周内。根据研究者评估进行的分析与根据 BIRC 评估进行的分析相似 。表 4 初治（队列 5b）MET 突变局部晚期或转移性 NSCLC：研究A2201（GEOMETRY mono-1） 中接受本品治疗的患者有效性结果（数据截止日期：2019 年 04 月 15 日）有效性参数 本品 BIRC 评估N = 28本品研究者评估N = 28总缓解率 a（95% CI）b 67.9% (47.6, 84.1) 60.7% (40.6, 78.5)完全缓解，n（%） 1 (3.6) 0 (0.0)部分缓解，n（%） 18 (64.3) 17 (60.7)缓解持续时间 a缓解者人数，n 19 17中位值，月（95% CI）c 11.14 (5.55, NE) 13.96 (4.27, NE)DOR ≥ 6 个月的患者 68.4% 76.5%DOR ≥ 12 个月的患者 36.8% 47.1%疾病控制率 a（95% CI）b 96.4% (81.7, 99.9) 96.4% (81.7, 99.9)无进展生存期 a事件数量，n（%） 17 (60.7) 17 (60.7)疾病进展，n（%） 14 (50.0) 16 (57.1)死亡数量，n（%） 3 (10.7) 1 (3.6)中位值，月（95% CI）c 9.69 (5.52, 13.86) 11.14 (5.52, 15.24)总生存期事件数量，n（%） 13 (46.4)中位值，月（95% CI）c 15.24 (12.22, NE)17 / 23缩略语：BIRC，盲态独立审查委员会；CI，置信区间；CR，完全缓解；DOR，缓解持续时间；DCR，疾病控制率；MET，间质-上皮转化；NE，不可估计；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，总缓解率；PR，部分缓解；RECIST，实体瘤疗效评价标准；SD，疾病稳定。ORR：CR + PR。DCR：CR + PR + SD + 非 CR/非 PD。a 根据 RECIST v1.1 确定。b Clopper-Pearson 精确二项式 95% CI。c 基于 Kaplan-Meier 估计值。

表 5 既往经治（队列 4）的 MET 突变局部晚期或转移性 NSCLC：研究 A2201（GEOMETRY mono-1）中接受本品治疗的患者有效性结果（数据截止日期：2019 年 04 月 15 日）有效性参数 本品 BIRC 评估N = 69本品研究者评估N = 69总缓解率 a（95% CI）b 40.6% (28.9, 53.1) 42.0% (30.2, 54.5)完全缓解，n（%） 0 (0.0) 1 (1.4)部分缓解，n（%） 28 (40.6) 28 (40.6)缓解持续时间 a缓解者人数，n 28 29中位值，月（95% CI）c 9.72 (5.55, 12.98) 8.31 (4.34, 12.06)DOR ≥ 6 个月的患者 64.3% 58.6%DOR ≥ 12 个月的患者 21.4% 27.6%疾病控制率 a（95% CI）b 78.3% (66.7, 87.3) 76.8% (65.1, 86.1)无进展生存期 a事件数量，n（%） 55 (79.7) 57 (82.6)疾病进展，n（%） 49 (71.0) 49 (71.0)死亡数量，n（%） 6 (8.7) 8 (11.6)中位值，月（95% CI）c 5.42 (4.17, 6.97) 4.80 (4.11, 7.75)总生存期事件数量，n（%） 44 (63.8)中位值，月（95% CI）c 13.57 (8.61, 21.19)缩略语：BIRC，盲态独立审查委员会；CI，置信区间；CR，完全缓解；DOR，缓解持续时间；DCR，疾病控制率；MET，间质-上皮转化；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，总缓解率；PD，疾病进展；PR，部分缓解；RECIST，实体瘤疗效评价标准；SD，疾病稳定。ORR：CR + PR。DCR：CR + PR + SD + 非 CR/非 PD。a 根据 RECIST v1.1 确定。b Clopper-Pearson 精确二项式 95% CI。18 / 23c 基于 Kaplan-Meier 估计值。有效性分析（数据截止日期：2021 年 08 月 30 日）该有效性分析基于由队列 5b（28 例患者）和补充队列 7（32 例患者）组成的合计 60 例的 MET 突变 NSCLC 初治患者的数据，以及由队列 4（2 线/3 线的69 例患者） 和补充队列6（2 线的 31 例患者） 组成的合计100 例既往经治的 MET突变 NSCLC 患者的数据。在中心实验室，入组通过基于 RNA 的临床试验测定法确定具有 MET 外显子 14 跳变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者， 这些患者接受本品治疗。MET 突变研究人群（包括队列 6 和 7）的人口学特征为 61%为女性，中位年龄为 71 岁（范围：48 - 90 岁），85%为 65 岁或 65 岁以上，77%为白人，19%为亚裔，1.3%为黑人，61%为从不吸烟者，83%为腺癌患者，25%为 ECOG PS 0，74%为 ECOG PS 1，16%发生 CNS 转移。 在既往经治队列 （队列4 和 6）（N=100）中，91%的患者既往接受过化疗，86%的患者既往接受过铂类化疗，32%的患者既往接受过免疫治疗，16%的患者既往接受过 2 种全身治疗。表 6 和 7 总结了研究 A2201（GEOMETRY mono -1）对初治和既往经治的MET 突变 NSCLC 患者的有效性结果。根据 BIRC 的评估，在所有 MET 突变队列中，大多数患者（65.9%的初治患者和 75.0%的既往经治患者）在治疗后 2 个月内出现缓解。研究者评估的分析与 BIRC 评估的分析相似。在 GEOMETRY mono -1 研究最终分析时（ 末例患者末次访视：2023 年 05月 16 日），各 MET 突变队列的本品暴露中位持续时间为 34.9 周（1 线患者：43.9 周，2/3 线患者：27.9 周），有效性特征与之前报告的一致（DCO：2021 年08 月 30 日）。表 6 初治 MET 突变局部晚期或转移性 NSCLC：研究 A2201（GEOMETRY mono-1）中接受本品的患者有效性结果（数据截止日期：2021 年 08 月 30 日）有效性参数 队列 5b(N = 28)队列 7(N = 32)本品 BIRC 评估本品研究者评估本品 BIRC 评估本品研究者评估总缓解率 a（95%CI）b67.9% (47.6,84.1)60.7% (40.6,78.5)68.8% (50.0,83.9)56.3% (37.7,73.6)完全缓解，n（%）2 (7.1) 0 (0.0) 1 (3.1) 1 (3.1)部分缓解，n（%）17 (60.7) 17 (60.7) 21 (65.6) 17 (53.1)缓解持续时间 a缓解者人数，n 19 17 22 18中位值，月（95% CI）c12.58 (5.55,NE)13.83 (4.27,25.33)16.59 (8.34,NE)15.21 (6.77, NE)19 / 23有效性参数 队列 5b(N = 28)队列 7(N = 32)本品 BIRC 评估本品研究者评估本品 BIRC 评估本品研究者评估DOR ≥ 6 个月的患者68.4% 76.5% 72.7% 77.8%DOR ≥ 12 个月的患者47.4% 52.9% 50.0% 61.1%疾病控制率 a（95%CI）b96.4%(81.7,99.9)96.4% (81.7,99.9)100.0% (89.1,100.0)96.9% (83.8,99.9)无进展生存期 a事件数量，n（%）18 (64.3) 23 (82.1) 19 (59.4) 22 (68.8)疾病进展，n（%）15 (53.6) 22 (78.6) 15 (46.9) 18 (56.3)死亡数量，n（%）3 (10.7) 1 (3.6) 4 (12.5) 4 (12.5)中位值，月（95% CI）c12.42 (8.21,23.39)11.99 (5.52,16.92)12.45 (6.87,20.50)9.79 (5.75, 16.36)总生存期事件数量，n（%）17 (60.7) 13 (40.6)中位值，月（95% CI）c20.76 (12.42, NE) NE (12.85, NE)缩略语：BIRC，盲态独立审查委员会；CI，置信区间；CR，完全缓解；DOR，缓解持续时间；DCR，疾病控制率；MET，间质-上皮转化；NE，不可估计；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，总缓解率；PR，部分缓解；RECIST，实体瘤疗效评价标准；SD，疾病稳定。ORR：CR + PR。DCR：CR + PR + SD + 非 CR/非 PD。a 根据 RECIST v1.1 确定。b Clopper-Pearson 精确二项式 95% CI。c 基于 Kaplan-Meier 估计值。20 / 23表 7 既往经治的 MET 突变局部晚期或转移性 NSCLC：在研究A2201（GEOMETRY mono-1）中接受本品治疗的患者有效性结果（数据截止日期：2021 年 08 月 30 日）有效性参数 队列 4（2/3L）N = 69队列 6（2L）N = 31本品 BIRC 评估本品研究者评估本品 BIRC 评估本品研究者评估总缓解率 a（95% CI）b 40.6% (28.9,53.1)43.5% (31.6,56.0)51.6% (33.1,69.8)45.2% (27.3,64.0)完全缓解，n（%） 1 (1.4) 1 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0)部分缓解，n（%） 27 (39.1) 29 (42.0) 16 (51.6) 14 (45.2)缓解持续时间 a缓解者人数，n 28 30 16 14中位值，月（95% CI）c 9.72 (5.55,12.98)8.31 (5.45,12.06)9.05 (4.17,NE)15.75 (4.17,27.60)DOR ≥ 6 个月的患者 64.3% 60.0% 62.5% 64.3%DOR ≥ 12 个月的患者 32.1% 33.3% 43.8% 50.0%疾病控制率 a（95% CI）b 78.3% (66.7,87.3)76.8% (65.1,86.1)90.3% (74.2,98.0)90.3% (74.2,98.0)无进展生存期 a事件数量，n（%） 60 (87.0) 63 (91.3) 23 (74.2) 23 (74.2)疾病进展，n（%） 54 (78.3) 55 (79.7) 21 (67.7) 21 (67.7)死亡数量，n（%） 6 (8.7) 8 (11.6) 2 (6.5) 2 (6.5)中位值，月（95% CI）c 5.42 (4.17,6.97)4.80 (4.11,7.75)6.93 (4.17,13.34)6.90 (5.55,17.31)总生存期事件数量，n（%） 53 (76.8) 17 (54.8)中位值，月（95% CI）c 13.57 (8.61, 22.24) 24.28 (13.54, NE)缩略语：BIRC，盲态独立审查委员会；CI，置信区间；CR，完全缓解；ORR，总缓解率；DCR，疾病控制率；MET，间质-上皮转化；NE，不可估计；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，总缓解率；PR，部分缓解；RECIST，实体瘤疗效评价标准；SD，疾病稳定。ORR：CR + PR。DCR：CR + PR + SD + 非 CR/非 PD。a 根据 RECIST v1.1 确定。b Clopper-Pearson 精确二项式 95% CI.c 基于 Kaplan-Meier 估计值。21 / 23

药理作用卡马替尼是一种靶向 MET（细胞-间质表皮转化因子，包括 MET 外显子 14跳变体在内）激酶抑制剂。MET 外显子 14 跳跃会导致蛋白的调控域缺失，其负向调控降低，进而导致 MET 下游信号传导增加。卡马替尼在临床剂量相应浓度下可抑制由 MET 外显子 14 缺失突变驱动的肿瘤细胞生长， 并在携带MET 外显子 14 跳变或 MET 基因扩增的人肺癌组织的异种移植瘤模型上显示出抗肿瘤活性。卡马替尼可抑制由配体肝细胞生长因子（HGF）结合或 MET 基因扩增引起的 MET 磷酸化，MET 介导的下游信号蛋白磷酸化以及 MET 依赖性肿瘤细胞的增殖和存活。毒理研究遗传毒性卡马替尼 Ames 试验、 人外周血淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性卡马替尼尚未开展生育力毒性研究。 在大鼠和猴重复给药毒性试验中， 卡马替尼最高剂量 [以 AUC 计，约为临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）相应人体暴露量 AUC 的 3.6 倍] 下均未观察到对雄性和雌性动物生殖器官的影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中， 卡马替尼30 mg/kg/天 [以 AUC 计， 约为临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）相应人体暴露量的 1.4 倍] 剂量下导致母体毒性， 表现为体重和摄食量减少，≥ 10mg/kg/天 （以AUC 计， 约为临床剂量相应人体暴露量的 0.6 倍） 剂量下可见对胎仔不良影响， 包括胎仔体重减轻， 不规则/不完全骨化以及胎仔畸形发生率增加 （例如： 后足/前臂异常弯曲/内旋、 前肢变细、肱骨/尺骨关节不能屈曲/屈曲角度减少、窄舌或小舌）。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，卡马替尼最高剂量水平为 60 mg/kg/ 天 [以AUC 计，约为临床剂量（每次 400 mg ，每天 2 次）相应人体暴露量的 1.5 倍]，未见对母体不良影响。≥ 5 mg/kg/天（以 AUC 计，约为临床剂量相应人体暴露量的 0.016 倍） 剂量下可观察到对胎仔影响， 包括胎仔体重减轻， 不规则/不完全骨化，胎仔畸形发生率增加（例如：后足/前臂异常弯曲/内旋、前肢/后肢变细、肱骨/尺骨关节不能屈曲/屈曲角度减少、肺叶变小、窄舌或小舌）。致癌性卡马替尼尚未开展致癌性研究。

大鼠重复给药 4 周和 13 周毒性试验中，卡马替尼 ≥ 60 mg/kg/ 天 [以 AUC计，约为临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）相应人体暴露量的 2.2 倍] 剂量下均观察到丘脑白质空泡样病变。在某些情况下，脑损伤与早逝和 /或抽搐或震颤有关。卡马替尼在大鼠脑组织中的浓度约为血浆药物浓度的 9%。22 / 23体外与体内研究显示卡马替尼具有潜在的光敏性。 体内光敏性试验的未见不良反应剂量（NOAEL）为 30 mg/kg/ 天（Cmax 为 14000 ng/mL ），相当于临床剂量（每次 400 mg，每天 2 次）下人体 Cmax 的 2.9 倍。

密封， 不超过25℃保存， 储存在原包装中以防潮。 请将本品放在儿童不能接触的地方。

聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯固体药用复合硬片及药用铝箔包装。150 mg 规格：60 片/盒，120 片/盒。200 mg 规格：60 片/盒，120 片/盒。

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