盐酸右美托咪定注射液

本品主要成份为盐酸右美托咪定，其化学名称为：( + )-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1 H-咪唑盐酸盐。

分子式：C13H16N2·HCl分子量：236.7本品辅料为氯化钠。

2 mL：200 μg（按右美托咪定计）

1. 用于行全身麻醉的手术患者气管插管和机械通气时的镇静。2. 用于重症监护治疗期间开始插管和使用呼吸机患者的镇静。本品连续输注不可超过 24 h。

成人剂量：配成 4 μg/mL 浓度以 1 μg/kg 剂量缓慢静注，输注时间超过 10 分钟。然后以 0.2-0.7 μg/kg/h 的维持剂量进行滴注。维持剂量的输输注速率应调整至获得期望的镇静效果。本品在给药前必须用 0.9% 的氯化钠溶液稀释达浓度 4 μg/mL，可取出 2 mL 本品加入 48mL0.9% 的氯化钠注射液中形成总的 50 mL 溶液，轻轻摇动使均匀混合。操作过程中必须始终维持严格的无菌技术。静脉用药前应该肉眼检查药品有无颗粒物质和颜色是否改变。

由于可能的药效学相互作用，当本品与其他麻醉剂、镇静剂、安眠药或阿片类药物同时给药时可能需要减少给药剂量（见药物相互作用）。肝、肾功能损伤的患者和老年患者可能需要考虑减少给药剂量。

因为物理相容性尚不确定，本品不应与血液或血浆通过同一静脉导管同时给予。当本品与以下药物同时给予时显示不相容：两性霉素 B，地西泮。当本品与以下静脉液体和药物同时给予时已经显示了相容性：0.9% 的氯化钠水溶液，5% 的葡萄糖注射液，20% 的甘露醇，乳酸盐林格溶液，100 mg/mL 硫酸镁溶液，0.3% 的氯化钾溶液。已经证实一些类型的天然橡胶可能吸收本品，建议使用合成的或有涂层的橡胶垫给药装置。

本品在 18 岁以下的儿童患者的安全性和有效性尚不明确。因此，本品不推荐用于这些人群。

由于临床试验是在多种不同情况下进行的，因此一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一种药物进行直接比较，而且可能无法反映实际临床应用中观察到的不良反应情况。国外研究报道使用盐酸右美托咪定注射液与以下严重不良反应有关：· 低血压、心动过缓及窦性停搏（见注意事项）· 一过性高血压（见注意事项）国外研究报道与治疗相关的发生率大于 2% 的最常见不良反应为低血压、心动过缓及口干。以下（包括上市后情况）为国外临床研究中发生的不良反应情况：重症监护室（ICU）的镇静不良反应信息来源于重症监护室的 1007 例患者接受持续输注盐酸右美托咪定注射液镇静的试验。平均总剂量为 7.4 μg/kg （范围： 0.8-84.1），每小时平均剂量为 0.5 μg/kg/h（范围： 0.1-6.0），平均输注时间为 15.9 小时 （范围： 0.2-157.2）。试验人群在 17 至 88 岁之间，43% ≥ 65 岁，男性占 77%，93% 为高加索人。表 1 为发生率>2% 的药物不良反应。最常见的不良反应为低血压、心动过缓及口干。表 1. 发生率 ＞ 2% 的不良反应-重症监护室镇静的受试人群** 全部盐酸右美托咪定治疗组 26 名受试者和随机盐酸右美托咪定治疗组 10 名受试者给药超过 24 小时。不良反应信息还来源于一项持续输注盐酸右美托咪定用于手术后重症监护室（ICU）镇静的安慰剂对照试验，试验中 387 名成人患者给予盐酸右美托咪定时间少于 24 h。最常见的与治疗相关的不良反应为低血压、高血压、恶心、心动过缓、发烧、呕吐、缺氧、心动过速和贫血（见表 2）。表 2. 随机、安慰剂对照、ICU 镇静持续输注盐酸右美托咪定不超过 24 小时的研究中，所有右美托咪定治疗成人患者发生率 > 1% 的治疗相关不良事件在一项对照临床试验中，成人患者给予盐酸右美托咪定或咪达唑仑超过 24 小时进行 ICU 镇静作用比较。在随机活性对照连续输注长期 ICU 镇静研究中，右美托咪定或咪达唑仑治疗患者发生的关键治疗相关不良事件见表 3。盐酸右美托咪定组以调整剂量速率范围持续输注发生治疗相关不良反应剂量依赖性增加的受试者数量（%）见表 4。表 3. 随机阳性对照连续输注长期 ICU 镇静研究中，右美托咪定或咪达唑仑治疗患者发生的关键治疗相关不良事件† 包括各种类型的高血压1低血压定义为收缩压绝对值 < 80 mmHg，或舒张压绝对值 < 50 mmHg，或比输注药物前降低 30%。2心动过缓定义为绝对值 < 40bpm，或比输注药物之前降低 30%。3高血压定义为收缩压绝对值>180 mmHg，或舒张压>100 mmHg，或比输注药物前增高 30%。4心动过速定义为绝对值>120bpm，或比输注药物前增高 30%。以下不良事件在盐酸右美托咪定和咪达唑仑组中发生率在 2%-5% 之间，分别为：急性肾衰竭（2.5%，0.8%），急性呼吸窘迫综合症（2.5%，08%）和呼吸衰竭（4.5%，33%）。表 4. 盐酸右美托咪定组以调整剂量速率范围持续输注发生治疗相关不良事件剂量依赖性增加的受试者数量（%）* 整个研究中的平均维持剂量

不良反应信息源自于两项程序镇静的试验，这两项试验中共有 318 例患者接受了盐酸右美托咪定注射液治疗。平均总剂量为 1.6 μg/kg （范围：0.5-6.7），每小时平均剂量为 1.3 μg/kg/h （范围：0.3-6.1），平均输注时间为 1.5 小时 （范围：0.1-6.2）。试验人群在 18 至 93 岁之间，30% 的患者 ≥ 65 岁，男性占 52%，61% 为高加索人。表 5 为发生率>2% 的药物不良反应。最常见的不良反应为低血压、心动过缓及口干。表的脚注为生命体征指标报告为不良反应的预先设定标准。两项试验中患者呼吸速率下降和缺氧的发生率在盐酸右美托咪定给药组和对照组均相似。表 5. 发生率 ＞ 2% 的不良反应-程序镇静的受试人群1绝对和相对低血压定义为：收缩压 < 80 mmHg 或比试验药物输注前值低 30% 以下，或舒张压 < 50 mmHg。2绝对和相对高血压定义为：收缩压>180mHg 或比试验药物输注前值高 30% 以上，或舒张压>100 mmHg。3绝对和相对心动过缓定义为每分钟心跳次数 < 40 或比输注前值低 30% 以下。4绝对和相对心动过速定义为每分钟心跳次数>120 或比输注前值高 30% 以上。5绝对和相对呼吸抑制定义为呼吸频率 < 每分钟 8 次或比基线下降了 25% 以上。6绝对和相对缺氧定义为 SpO2<90% 或比基线减少了 10%。

下列不良反应是盐酸右美托咪定注射液获准上市后观察到的。由于这些不良反应是由样本人数尚不明确的用药人群自发报告的，因此不能确切地估计其发生频率和确定与药物的因果关系。低血压和心动过缓是右美托咪定获准上市后最常见的不良反应。表 6. 盐酸右美托咪定上市后出现的不良反应

对本品及其成份过敏者禁用。

本品只能由专业人士在具备医疗监护设备的条件下使用。由于本品的已知药理作用，患者输注本品时应该进行连续监测。低血压、心动过缓和窦性停搏有报道迷走神经张力高的或不同给药方式（如快速静脉注射或推注）的健康青年志愿者给予本品后发生临床明显的心动过缓和窦性停搏。有报道血压过低和心动过缓与本品灌输有关。如果需要医药救治，治疗可能包括减少或停止本品输注，增加静脉液体的流速，抬高下肢，以及使用升高血压的药物。因为本品有可能加剧迷走神经刺激引起的心动过缓，临床医生应该做好干预的准备。应该考虑静脉给予抗胆碱能药物（例如，格隆溴铵、阿托品）来减轻迷走神经的紧张性。在临床试验中，阿托品或格隆溴铵在治疗本品引起的大多数心动过缓事件中有效。然而，在一些有明显的心血管功能不良的患者中，要求更进一步的急救手段。当对有晚期心脏传导阻滞和/或严重的心室功能不全的患者给予本品时应该小心谨慎。因为本品降低了交感神经系统活性，在血容量过低、糖尿病或慢性高血压以及老年患者中可能预期会发生更多的血压过低和/或心动过缓。当给予其他血管扩张剂或负性频率作用药物时，同时给予本品可能有附加的药效影响，应该谨慎给药。一过性高血压出现一过性高血压主要在负荷剂量期间观察到，与本品的外围血管收缩作用有关。一过性高血压通常不需要治疗，然而降低负荷输注速度可能是理想的。觉醒力一些给予本品的患者当受到刺激时可观察到是觉醒的和警觉的。在没有其他临床体征和症状的情况下，仅此一项不应该被认为是本品无效的证据。停药症状

无论剂量如何，本品给药达到 7 天，有 12（5%）名成人受试者在停药后最初的 24 小时内经历了至少一个停药相关的事件，7（3%）名成人受试者在研究结束后的 24-48 小时内经历了至少一个停药相关的事件。最常见的事件是恶心、呕吐和激动。在成人受试者中，停药后 48 小时内心动过速和高血压需要干预的发生率小于 5%。如果在本品停药后发生心动过速和/或高血压，应采取支持治疗。

短期输注本品（<6 小时）停药后未出现停药症状。肝脏损伤由于右美托咪定的清除率随着肝脏损伤的严重程度下降，对于肝脏功能损伤的患者应该考虑降低剂量。依赖性右美托咪定在人体中的潜在依赖性还没有研究。然而，由于在啮齿动物和灵长类动物中的研究已经证明右美托咪定与可乐定具有相似的药理学作用，突然中止本品可能产生可乐定样的停药症状。耐受性和快速抗药反应使用盐酸右美托咪定超过 24 小时与耐受性和快速抗药反应有关，且可增加剂量相关不良事件。

右美托咪定是一种相对选择性α2-肾上腺素受体激动剂，具有镇静作用。动物缓慢静脉输注右美托咪定 10-300 μg/kg 时可见对α2-肾上腺素受体的选择性作用，但在较高剂量下（ ≥ 1000 μg/kg）缓慢静脉输注或快速静脉注射给药时对α1-和α2-受体均有作用。

国外研究资料显示：在健康志愿者（N = 10）的研究中，当静脉输注剂量范围为 0.2-0.7 μg/kg/h 时，呼吸率和氧饱和度保持在正常范围内，未见呼吸抑制。静脉输注后，右美托咪定的药代动力学参数如下：快速分布相的分布半衰期（t1/2）大约为 6 分钟；终末清除半衰期（t1/2）大约为 2 小时；稳态分布容积（Vss）大约为 118L。清除率大约为 39L/h。评价清除率的平均体重为 72 kg。静脉输注本品 0.2-0.7 μg/kg/h 直到 24 小时右美托咪定呈现线性动力学。表 7 列出了（在接受适当的负荷剂量后）分别持续 12 和 24 小时输注盐酸右美托咪定 0.17 μg/kg/h（目标浓度为 0.3 ng/mL）、24 小时输注 0.33 μg/kg/h（目标浓度为 0.6 ng/mL）和 24 小时输注 0.70 μg/kg/h（目标浓度为 1.25 ng/mL）后的主要药代动力学参数。表 7. 药代动力学参数 Mean±SD* 作为调和平均值和伪拟标准差。# AvgCss = 右美托咪定的平均稳态浓度。（12 小时输注的 2.5-9 小时取样，24 小时输注的 2.5-18 小时取样）。上述各组的起始剂量分别为 0.5、0.5、1 和 2.2 μg/kg。盐酸右美托咪定注射液以维持剂量 0.2-1.44 μg/kg/h 输注超过 24 小时后，右美托咪定的药动学参数与其他研究中盐酸右美托咪定注射液以维持剂量输注小于 24 小时的 PK 参数相似。清除率（CL）、分布容积（V）和 t1/2值分别为 39.4L/h、152L 和 2.67 小时。

右美托咪定的稳态分布容积（Vss）大约为 118L。在正常健康男性和女性志愿者的血浆中对右美托咪定的蛋白结合进行了评价。在不同的浓度试验中其平均蛋白结合率为 94%；男性和女性的蛋白结合率相似。与健康受试者相比，肝损伤受试者右美托咪定与血浆蛋白结合的功能明显下降。体外研究观察了芬太尼、酮咯酸、茶碱、地高辛和利多卡因取代右美托咪定结合蛋白的可能，结果未观察到右美托咪定血浆蛋白结合率的改变。体外又研究了苯妥英钠、华法林、布洛芬、普萘洛尔、茶碱和地高辛的蛋白结合被右美托咪定取代的可能，结果表明没有药物的蛋白结合似乎被右美托咪定明显取代。

右美托咪定几乎完全被生物转化，极少以原形从尿和粪便中排出。生物转化包括直接葡萄苷酸化和细胞色素 P450 介导的代谢。右美托咪定的主要代谢途径是：直接 N-葡萄苷酸化成非活性代谢产物；脂肪羟基化作用（主要由 CYP2A6 介导）产生 3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和 3-羧基右美托咪定；右美托咪定 N-甲基化产生 3-羟基 N-甲基右美托咪定、3-羧基 N-甲基右美托咪定和 N-甲基 O-葡糖苷酸右美托咪定。

右美托咪定的终末清除半衰期（t1/2）大约为 2 小时，清除率大约为 39L/h。质量平衡研究证实静脉输注放射性标记的右美托咪定 9 天后平均 95% 的放射活性物质从尿中回收，4% 在粪便中。尿中可以检测到右美托咪定原形。输注本品后 24 小时内大约 85% 的放射活性物质从尿中排出。尿中排出的放射活性物质分段分离证实为 N-葡萄苷酸化产物占 34%。另外，脂肪羟基化作用产物 3-羟基右美托咪定、3-羟基右美托咪定葡糖苷酸和 3-羧酸右美托咪定大约占 14%。右美托咪定 N-甲基化产生的 3-羟基 N-甲基右美托咪定、3-羧基 N-甲基右美托咪定和 N-甲基 O-葡糖苷酸右美托咪定大约占 18%。N-甲基代谢产物本身是次要循环成分，在尿中未检测到。大约 28% 的尿代谢物未被识别。

右美托咪定的药代动力学未观察到性别差异。

右美托咪定的药代动力学特性不随年龄而改变。年轻（18-40 岁）、中年（41-65 岁）和老年（＞65 岁）受试者中右美托咪定的药代动力学无差异。

右美托咪定在儿科患者的药代动力学特性未被研究。

在不同程度肝功能损伤受试者（Child-Pugh 分类 A、B 或 C），右美托咪定的清除率值比健康受试者低。轻、中和重度肝功能损伤受试者的平均清除率值分别为正常健康受试者的 74%、64% 和 53%，游离药物的平均清除率分别为正常健康受试者的 59%、51% 和 32%。尽管本品给药需达到效果，但是肝功能损伤患者或许需要考虑减少给药剂量（见用法用量、注意事项）。

严重肾功能损伤受试者（肌酐清除率：30 mL/min）右美托咪定的药代动力学（Cmax、Tmax、AUC、t1/2、CL 和 Vss）与健康受试者相比无明显差异。但是，肾功能损伤患者右美托咪定代谢物的药代动力学未被评价。因为大多数代谢物从尿中排出，肾功能损伤患者长期输注很可能造成代谢物蓄积（见用法用量）。

遗传毒性右美托咪定细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤细胞正向突变试验结果为阴性。右美托咪定体外人淋巴细胞染色体畸变试验在大鼠 S9 代谢活化条件下结果为阳性。但在无大鼠 S9 代谢活化条件下结果为阴性，在有或无人 S9 代谢活化条件下结果均为阴性。NMRI 小鼠体内微核试验结果为阳性，而 CD-1 小鼠体内微核试验结果为阴性。生殖毒性雄性和雌性大鼠分别于交配前 10 周和 3 周直至交配期间皮下注射给予右美托咪定剂量达 54 μg/kg（根据体表面积计算，低于人静脉注射最大推荐剂量），未见对生育力的影响。大鼠于妊娠第 5-16 天皮下注射给予右美托咪定剂量高达 200 μg/kg（根据体表面积计算，相当于人静脉注射最大推荐剂量）、家兔于妊娠第 6-18 天皮下注射剂量高达 96 μg/kg（根据血浆药物 AUC，大约为人静脉注射最大推荐剂量的人体暴露量的一半），未见致畸作用。但是，大鼠在剂量为 200 μg/kg 时可见胎仔毒性，表现为着床后丢失增加、活胎数减少，无影响剂量为 20 μg/kg（根据体表面积计算，低于人静脉注射最大推荐剂量）。大鼠自妊娠第 16 天至哺乳期皮下注射给予右美托咪定，剂量为 8、32 μg/kg（根据体表面积计算，低于人静脉注射最大推荐剂具）时子代体重减轻，32 μg/kg 剂量组 F2 代还可见胚胎与胎仔毒性，以及运动发育迟滞。妊娠大鼠皮下注射给予放射性标记的右美托咪定，可见胎盘转运。其他犬单次给予右美托咪定，对促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激的皮质醇反应无明显影响；但是，犬连续皮下输注盐酸右美托咪定 3、10 μg/kg·h 一周后（暴露量估计在临床暴露量范围内），ACTH 刺激的皮质醇反成比生理盐水对照组分别减少约 27% 和 40%，提示剂量依赖性肾上腺抑制。

江苏恒瑞医药股份有限公司

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