盐酸吉卡昔替尼片

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盐酸吉卡昔替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：盐酸吉卡昔替尼片商品名称：泽普平英文名称：Gecacitinib Hydrochloride Tablets汉语拼音：Yansuan Jikaxitini Pian

本品活性成份为盐酸吉卡昔替尼。化学名称：N-(氰基甲基)-4-(2-{[4-(吗啡啉基-3,3,5,5-d4)苯基]氨基}嘧啶-4-基)苯甲酰胺二盐酸盐一水合物

分子式：C23H18D4N6O2· 2HCl·H2O分子量：509.42辅料：微晶纤维素、无水乳糖、羟丙甲纤维素、低取代羟丙纤维素、疏水性胶态二氧化硅、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型） （含二氧化钛、滑石粉、红氧化铁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、黄氧化铁、黑氧化铁） 。

本品为粉红色圆形薄膜衣片，除去包衣后显黄色。

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本品适用于中危或高危原发性骨髓纤维化 （PMF） 、 真性红细胞增多症继发性骨髓纤维化 （PPV-MF） 和原发性血小板增多症继发性骨髓纤维化 （PET-MF）的成人患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状。

50 mg（按 C23H18D4N6O2 计）

本品应在有经验的医生或药师指导下使用。在开始本品治疗之前， 应进行全血细胞计数， 包括白细胞、 血小板和红细胞分类计数； 开始治疗后， 根据临床需要定期监测全血细胞计数 （参见

） 。推荐剂量及服用方法本品推荐剂量为每次 100 mg （50 mg/ 片×2 片），每日两次，启动治疗时患者基线血小板水平应不低于 100×109/L。本品应空腹口服，以温开水吞服。建议每日同一时段服药。如果漏服药物，无需补服，按常规用药时间进行下一次服药。剂量调整在用药过程中， 应密切监测患者的血常规， 根据患者个体的安全性和耐受性调整用药，包括暂停用药及恢复给药。治疗中断和重新给药当血小板计数低于 50×109 /L 或中性粒细胞绝对计数 （ANC） 低于0.5×109 /L时， 应中断治疗并给予对症治疗。 建议每周至少监测2 次血常规，当血小板计数恢复至≥50× 109 /L 且 ANC 恢复至≥0.5× 109 /L 时，可重新给药，无需减量。当发生≥3 级非血液学不良反应时，应中断治疗并给予对症治疗，进行复查直至不良反应恢复至≤1 级或治疗开始前水平，可恢复给药，无需减量。与强效 CYP3A4 抑制剂或强效 CYP3A4 诱导剂合并给药时的剂量调整当本品与强效 CYP3A4 抑制剂 （如伊曲康唑） 长期合并使用时， 建议将本品每日总剂量减少， 每日给药两次 （一次50 mg， 一次100 mg； 或两次均为50 mg）。当与强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平）合并使用时，本品无需调整剂量。特殊人群肝功能损伤第 3 页/共 22 页存在轻、 中度肝功能损伤患者无需进行剂量调整。 本品针对重度肝功能损伤患者的临床数据不足，在这类患者中应谨慎或避免使用。存在肝功能损伤的患者在接受本品治疗期间， 应密切监测安全性和疗效情况，在开始本品治疗后的前 6 至 8 周内至少每 1 至 2 周监测一次全血细胞分类和计数， 如果之后患者的肝功能和血细胞计数达到稳定， 则此后的监测可以根据临床情况而定。肾功能损伤轻、 中度肾功能损伤患者无需调整剂量。 本品针对重度肾功能损害患者的临床数据不足， 这类患者慎用本品。 在本品治疗期间， 应从安全性和疗效方面对患者进行密切监测。老年人本品对于老年患者（≥65 岁）无需额外调整剂量（参见

）。儿童尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由盐酸吉卡昔替尼 （以下简称： 吉卡昔替尼） 引起的不良反应及其发生率。 由于临床研究是在各种不同条件下进行的， 在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个药物临床试验观察到的不良反应发生率直接比较， 也可能与临床实践中的实际发生率有所不同。安全性特征总结基于既往 567 例在临床试验中接受吉卡昔替尼片治疗的患者的安全性数据对本品安全性特征进行了总结。 这些临床试验包括6 项吉卡昔替尼治疗骨髓纤维化和其它适应症的临床研究，4 项骨髓纤维化适应症研究分别是 ZGJAK016 研究（71 例+对照组转吉卡昔替尼组 19 例） 、ZGJAK002 研究 （118 例） 、ZGJAK006研究（51 例）和 ZGJAK017 研究（34 例）， 共纳入293 例骨髓纤维化患者。567例患者中，给药剂量为 100 mg 每日两次的患者 291 例、200 mg 每日一次的患者93 例、其它剂量 183 例（包括 50 mg 每日两次、75 mg 每日两次、100 mg 每日一次和 150 mg 每日一次）。第 4 页/共 22 页567 例接受吉卡昔替尼片治疗的患者中，中位暴露时间为 25 周，平均用药时间 46 周，11%患者暴露时长＜12 周，17%患者暴露时长在 12-24 周，37%患者暴露时长在 24-48 周，35%患者暴露时长≥48 周。其中，293 例为 MF 患者（含100 mg Bid 剂量 235 例），中位暴露时间为 59 周，平均用药时间 66 周，10%患者暴露时长＜12 周，8%患者暴露时长在 12-24 周，24%患者暴露时长在 24-48 周，58%患者暴露时长≥48 周。567 例接受吉卡昔替尼治疗的患者中，147 例（25.9%） 发生≥3 级不良反应，48 例（8.5%） 发生严重不良反应，6 例（1.1%） 发生致死性不良反应，26 例（4.6%）发生导致终止治疗的不良反应。不良反应汇总表表 1 列出了在所有临床试验中观察到的吉卡昔替尼的不良反应汇总情况， 并按照系统器官分类和发生频率列出这些不良反应。 发生频率定义如下： 十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至<1/10），偶见（≥1/1000 至< 1/100），罕见（≥1/10,000 至< 1/1,000）。在每个发生频率分组内，不良反应按发生率从高到低依次排列。表 1 临床试验中吉卡昔替尼的不良反应胃肠系统疾病常见 腹泻、恶心、腹痛、上腹痛、腹胀、呕吐偶见 腹部不适、口腔非感染性疾病 a、胃肠疾病 b、下腹痛、便秘、消化道出血c、腹内积液各类神经系统疾病常见 头晕、头痛、感觉减退、嗜睡、周围神经病、困倦偶见 注意障碍、记忆受损、三叉神经痛、睡眠过度、味觉障碍血液及淋巴系统疾病十分常见 贫血偶见 低纤维蛋白原血症、低球蛋白血症、凝血障碍感染及侵染类疾病常见 尿路感染、感染性肺炎*、上呼吸道感染、带状疱疹偶见病毒感染 d、皮肤感染 e、膀胱炎、细菌性肺炎、其他上呼吸道感染 f、结核g、感染、牙齿和口腔软组织感染 h、呼吸道感染、结膜炎、胃肠感染、真菌感染 i、支气管炎代谢及营养类疾病常见 高尿酸血症、高甘油三酯血症、高钾血症、食欲减退偶见 高血糖症、电解质失衡 j、高脂血症 k、2 型糖尿病、低蛋白血症 l、维生素K 缺乏症全身性疾病及给药部位各种反应第 5 页/共 22 页常见 乏力、发热偶见 水肿 m、胸痛、胸部不适、疲劳、早饱心脏器官疾病常见 室上性期外收缩、窦性心律失常偶见 心律失常 n、心悸、心脏传导系统异常 o、心力衰竭、左心房肥大肾脏及泌尿系统疾病常见 蛋白尿、血尿症偶见 膀胱和尿道异常 p、慢性肾脏疾病、肾功能损害、肾石症、肾衰、肾脏囊肿皮肤及皮下组织类疾病常见 瘙痒偶见 皮炎 q、皮疹 r、睫毛脱落、酒渣鼻、皮肤干燥、皮肤溃疡、皮肤肿块、色素沉着障碍、头皮屑、脱发各种肌肉骨骼及结缔组织疾病常见 关节痛偶见 骨骼肌肉疼痛 s、肌肉骨骼不适、肌无力、痛风性关节炎、外生性骨疣血管与淋巴管类疾病常见 高血压偶见 潮红、潮热呼吸系统、胸及纵隔疾病常见 咳嗽偶见 肺部炎症、咽喉不适 t、鼻塞、鼻痛、肺气肿、呼吸困难、咳痰、慢性支气管炎肝胆系统疾病常见 肝功能异常偶见 肝衰竭、肝损伤 u耳及迷路类疾病常见 眩晕偶见 耳鸣、耳痛眼器官疾病偶见 眼痛、白内障、变应性结膜炎、干眼症、视物模糊、眼睑增厚精神病类偶见 失眠、注意涣散良性、恶性及性质不明的肿瘤（包括囊状和息肉状）偶见 角化棘皮瘤、皮肤乳头状瘤生殖系统及乳腺疾病偶见 阴道出血、月经不调、月经量过少免疫系统疾病偶见 免疫反应降低内分泌系统疾病偶见 甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症各类检查十分常见 中性粒细胞计数降低、血小板计数降低、白细胞计数降低、血肌酐升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高第 6 页/共 22 页常见天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高、血肌酸磷酸激酶升高、血小板计数升高、尿潜血阳性、淋巴细胞计数降低、心电图 QT 间期延长、尿蛋白检出、体重降低、血碱性磷酸酶升高、血乳酸脱氢酶升高、结合胆红素升高、体重增加、血纤维蛋白原降低、白细胞计数升高、尿白细胞阳性、血尿素升高、中性粒细胞计数升高、血尿酸升高、血葡萄糖升高、α-羟丁酸脱氢酶升高、总胆汁酸增加偶见心电图异常 v、血压升高、其他肝脏生化检查异常 w、其他血常规异常 x、其他尿常规异常 y、血脂异常 z、凝血功能异常 aa、血电解质异常 bb、不饱和铁结合力升高、淀粉酶升高、甲状腺激素类升高 cc、潜血阳性、其他肾脏生化检查异常 dd、心率升高、血酮体升高、病毒检测阳性 ee* 感染性肺炎患者 4 例转归为死亡。a 口腔非感染性疾病：口干、牙龈出血、口腔溃疡、口腔感觉减退、非感染性龈炎、舌痛、牙疼b 胃肠疾病：肠胃气胀、胃食管反流病、肠炎、功能性胃肠紊乱、排便频率增加、胃肠疾病、胃酸过多、消化不良c 消化道出血：便血、上消化道出血d 病毒感染：单纯疱疹、EB 病毒感染、口腔疱疹、乙型肝炎再激活、疱疹病毒感染e 皮肤感染：毛囊炎、皮肤感染、股癣f 其他上呼吸道感染：鼻炎、扁桃体炎、咽喉炎、咽炎g 结核：肺结核、结核病、结核性胸膜炎h 牙齿和口腔软组织感染：冠周炎、口腔感染、牙周炎i 真菌感染：隐球菌性肺炎、真菌性鼻窦炎j 电解质失衡：低钙血症、低钾血症、低钠血症、低镁血症、高钙血症、高磷酸血症、高镁血症、低磷血症、高氯血症、高钠血症k 高脂血症：高胆固醇血症、高脂血症l 低蛋白血症：低白蛋白血症、低蛋白血症m 水肿：外周水肿、面部水肿、全身性水肿n 心律失常：室性期外收缩、窦性心动过缓、房性心动过速、心律失常、房颤o 心脏传导系统异常：一度房室传导阻滞、右束支阻滞、左束支阻滞p 膀胱和尿道异常：尿频、高张性膀胱、尿急、排尿困难q 皮炎：过敏性皮炎、皮炎、脂溢性皮炎r 皮疹：皮疹、结节性红斑、药疹、荨麻疹s 骨骼肌肉疼痛：骨痛、肢体疼痛、背痛、肌痛t 咽喉不适：口咽疼痛、喉部疼痛u 肝损伤：肝损伤、药物诱导的肝损伤v 心电图异常：心电图 ST-T 段变化、心电图高电压、心电图 ST 段压低、QRS 轴异常、 心电图 P 波异常、 心电图 ST 段抬高、 心电图 T 波波幅降低、 心电图 U 波异常、心电图 U 波突出w 其他肝脏生化检查异常：总胆汁酸增加、 血非结合胆红素升高、 肌酶升高、5'核苷酸酶升高、肝酶升高、球蛋白降低、总蛋白降低x 其他血常规异常： 淋巴细胞计数升高、 血红蛋白降低、 单核细胞计数升高、 红细胞计数下降、 淋巴细胞百分比升高、 嗜酸粒细胞计数增多、 单核细胞百分比降低、 单核细胞百分比升高、 淋巴细胞百分比降低、 嗜碱性粒细胞计数升高、 嗜酸粒细胞计数异常、 嗜酸性粒细胞百分比异常、中性粒细胞百分比降低、中性粒细胞百分比升高第 7 页/共 22 页y 其他尿常规异常：尿红细胞阳性、尿胆红素升高、尿酮体存在z 血脂异常：血甘油三酯升高、血胆固醇升高、游离脂肪酸增加aa 凝血功能异常：国际标准化比率升高、活化部分凝血活酶时间延长、凝血酶原时间延长、血纤维蛋白原升高、纤维蛋白 D - 二聚体升高、纤维蛋白降解物升高bb 血电解质异常：血钾升高、血钙降低、血磷升高、血钠降低、血铁降低、血铜降低cc 甲状腺激素类升高：甲状腺激素类升高、甲状腺素升高、血促甲状腺激素升高、游离三碘甲状腺原氨酸升高dd 其他肾脏生化检查异常：肾小球滤过率降低、血尿素降低、血同型半胱氨酸升高ee 病毒检测阳性：乙型肝炎核心抗体阳性、乙型流感病毒检测阳性

。血小板计数降低本品临床试验的 567 例患者中，血小板计数降低的发生率为 21.7%，其中，≥3 级和严重血小板计数降低的发生率分别为 9.0%和 1.8%，导致治疗暂停或减量的血小板计数降低为 12.7%，导致终止治疗的血小板计数降低为 1.4%。本品临床试验的 293 例 MF 患者中，血小板计数降低的发生率为 41.3%，其中， ≥3 级和严重血小板计数降低的发生率分别为 17.4%和 3.4%， 导致治疗暂停或减量的血小板计数降低为 24.2%，导致终止治疗的血小板计数降低为 2.7%。大多数患者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。中性粒细胞计数降低本品临床试验的 567 例患者中， 中性粒细胞计数降低的发生率为20.8%，其中，≥3 级和严重中性粒细胞计数降低的发生率分别为 6.7%和 0.2%，导致治疗暂停或减量的中性粒细胞计数降低为 5.5%，导致终止治疗的中性粒细胞计数降低为 0.4%。本品临床试验的 293 例 MF 患者中， 中性粒细胞计数降低的发生率为15.4%，其中，≥3 级和严重中性粒细胞计数降低的发生率分别为 7.2%和 0.3%，导致治疗暂停或减量的中性粒细胞计数降低为 4.8%， 均未导致终止治疗。 大多数MF 患者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。第 9 页/共 22 页贫血本品临床试验的 567 例患者中，贫血的发生率为 18.3%，其中，≥3 级和严重贫血的发生率分别为 10.4%和 2.1%，导致治疗暂停或减量的贫血为 4.2%，导致终止治疗的贫血为 0.2%。大多数患者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。本品临床试验的 293 例 MF 患者中，贫血的发生率为 34.5%，其中，≥3 级和严重贫血的发生率分别为 20.1%和 4.1%， 导致治疗暂停或减量的贫血为7.8%，导致终止治疗的贫血为 0.3%。大多数患者在暂停用药、减量、停用药物或对症治疗后恢复正常或改善。感染在接受本品治疗的患者中有严重感染（包括细菌、病毒或真菌；肺部感染、尿路感染等）和机会感染的报告，包括致死的个例报告。本品临床试验的 567 例患者中，发生的所有感染、严重感染和≥3 级感染不良反应的比例分别为 15.7%、3.7%和 4.9%。 分别有1.6%和 3.2%患者因严重感染不良反应终止本品治疗和减量暂停给药。 大多数发生严重感染的患者经治疗后恢复。本品临床试验的 293 例 MF 患者中，发生的所有感染、严重感染和≥3 级感染不良反应的比例为 17.1%、6.8%和 8.9%。 分别有3.1%和 5.5%患者因严重感染不良反应终止本品治疗和减量暂停给药。 大多数发生严重感染的患者经治疗后恢复。感染性肺炎本品临床试验的 567 例患者中， 感染性肺炎的发生率为4.2%， 其中， ≥3 级和严重感染性肺炎的发生率分别为 3.2%和 2.8%，导致治疗暂停或减量的感染性肺炎为 1.8%，导致终止治疗的感染性肺炎为 0.7%，导致死亡的感染性肺炎为0.7%。本品临床试验的 293 例 MF 患者中，感染性肺炎的发生率为 7.8%，其中，≥3 级和严重感染性肺炎的发生率分别为 5.8%和 5.1%，导致治疗暂停或减量的感染性肺炎为 3.4%，导致终止治疗的感染性肺炎为 1.4%。第 10 页/共 22 页尿路感染本品临床试验的 567 例患者中，尿路感染的发生率为 4.2%，其中 3 级和严重尿路感染的发生率分别为 0.5%和 0.2%，导致治疗暂停或减量的尿路感染为0.5%，导致终止治疗的尿路感染为 0.2%。本品临床试验的 293 例 MF 患者中，尿路感染的发生率为 3.1%，其中 3 级和严重尿路感染的发生率分别为 1.0%和 0.3%，导致治疗暂停或减量的尿路感染为 0.7%，导致终止治疗的尿路感染为 0.3%。病毒再激活本品临床试验中有病毒再激活的报告，包括疱疹病毒再激活（如水痘 -带状疱疹病毒[VZV]、单纯疱疹病毒[HSV]）及乙型肝炎（HBV）再激活。本品临床试验的 567 例患者中， 有1.8%的患者发生带状疱疹 （9 例为 MF 患者，1 例为非 MF 患者） ， 其中3 级的发生率为 0.4%， 未发生带状疱疹严重不良反应，有 0.9%的患者发生单纯疱疹（1 例为 MF 患者，4 例为非 MF 患者），其中 3 级的发生率为 0.2%，未发生单纯疱疹严重不良反应。本品临床试验的 293 例 MF 患者中，有 3.1%的 MF 患者发生带状疱疹，其中 3 级的发生率为 0.7%，未发生带状疱疹严重不良反应，有 0.3%的患者发生单纯疱疹，其中 3 级的发生率为 0.3%，未发生单纯疱疹严重不良反应。在本品临床试验中， 已排除活动性乙型肝炎患者。567 例患者中， 有0.2%发生 2 级乙型肝炎再激活。在 293 例 MF 患者中，有 0.3%发生 2 级乙型肝炎再激活。结核本品临床试验的 567 例患者中，有 0.5%的患者发生结核不良反应（包括肺结核伴结核性胸膜炎、 肺结核和结核病） ， 其中发生3 级和严重结核的患者分别为 0.4%和 0.2%。本品临床试验的 293 例 MF 患者中，有 0.7%的患者发生结核不良反应（包括肺结核伴结核性胸膜炎和肺结核），其中发生 3 级和严重结核的患者分别为0.3%和 0.3%。

对本品活性成份或任何辅料过敏者禁用。第 11 页/共 22 页对妊娠期及哺乳期患者禁用（参见

）。

血小板减少、贫血和中性粒细胞减少骨髓纤维化疾病本身通常伴有不同程度的血小板减少、贫血等血液学异常，本品的治疗可导致血小板减少、 贫血、 中性粒细胞减少等血液学不良反应； 通过暂停用药可以缓解血小板减少， 必要时可以给予血小板输注；如使用本品发生贫血， 可能需要暂停用药或者给予输血治疗； 严重的中性粒细胞减少， 通常可通过暂停用药而恢复。 开始本品治疗前， 患者应进行血常规检查， 并且在治疗过程中，每 2 至 4 周进行血常规检查（参见

）。感染本品临床试验中有严重的甚至致死性感染 （包括肺部感染、 尿路感染； 细菌性、 病毒性、 真菌性感染） 和机会性感染的报告。骨髓纤维化患者本身是各类感染的易感人群。在开始本品治疗前， 患者应接受临床常规筛查， 患有活动性感染（包括但不限于活动性/潜伏性结核、带状疱疹、CMV 感染和活动性乙肝等）的患者应避免使用本品。 只有在活动性严重感染的问题解决后， 方可开始本品治疗。在使用本品过程中，一旦发生机会感染，应暂停本品治疗，直到感染得到控制。医生应密切观察使用本品治疗的患者， 注意是否存在感染的症状和体征， 并尽早给予对症治疗。感染性肺炎在安全性汇总的 567 例患者中有 16 例发生严重或致死性感染性肺炎，5 例患者终止治疗或死亡，其中 4 例发生死亡（参见

）。在接受本品治疗的 MF 患者中报到过与药物相关的感染性肺炎， 主要发生在高危患者如高龄、 基础疾病重、 合并疾病多的患者中。 严重的肺部感染可能导致死亡。 故使用本品前， 应充分评估受试者的疾病情况， 且在本品治疗期间和治疗结束后， 密切监测是否发生感染性肺炎的症状和体征， 若提示感染性肺炎， 积极采取抗感染治疗，予以暂停或永久停药。活动性结核在安全性汇总的 567 例患者中有 3 例发生结核事件（参见

）。第 12 页/共 22 页应注意可能存在的潜伏性或活动性结核病。 在开始本品治疗前， 应对患者进行结核病风险因素评估， 如有在结核病高发地区居住或旅行史、 与活动性结核病患者密切接触史， 以及有活动性或潜伏性结核病病史； 并对风险较高者进行筛查。在治疗活动性肺结核期间， 应评估总体风险和获益后确定是否继续使用本品治疗。病毒再激活在免疫功能受损的患者中， 疱疹病毒感染可引起严重的并发症甚至死亡。 临床试验中观察到患者接受本品治疗期间发生疱疹病毒再激活的风险 （参见

） 。 对于有疱疹病毒再激活高危因素的患者， 在本品治疗期间建议根据诊疗常规采取预防和监测措施。在安全性汇总的 567 例患者中有 1 例发生乙型肝炎再激活（参见

）。应在开始本品治疗前，根据指南对患者进行 HBV 筛查，处于活动性乙肝的患者应避免使用本品。对于 HBV 血清学阳性的患者，在开始接受本品治疗前应咨询专科医生的意见 （HBcAb 阳性患者在本品治疗期间需接受预防性抗 HBV 治疗），并根据当地诊疗常规进行监测管理，以防止乙肝复发。如出现 HBV 再激活则须给予抗病毒治疗， 并及时专科会诊， 应评估总体风险和获益后确定是否继续使用本品治疗。QT/QTc 间期延长在安全性汇总的基线 QTcF 正常的 551 例患者中，有 52 例（9.4%）发生基线后＞450 ms，其中有 6 例（1.1%） 患者基线后QTcF＞500 ms；有117 例（21.2%）患者发生较基线变化＞30 ms，其中有 25 例（4.5%）发生较基线变化＞60 ms。应在开始本品治疗前， 进行心电图检查， 评估患者发生QT/QTc 间期延长的风险。使用本品治疗期间应避免合并使用可能导致 QT/QTc 间期延长的药物。重要的心血管事件同类药物在类风湿性关节炎患者中有发生重要心血管事件风险的报道， 包括心血管死亡、心肌梗死和中风 [与使用肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂治疗的患者相比]。在开始使用本品治疗之前， 应评估患者的心血管风险， 特别是已知有心血管疾病史的患者。第 13 页/共 22 页栓塞和血栓事件同类药物有报道增加类风湿性关节炎患者的血栓形成风险， 包括深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉血栓形成（与使用 TNF 阻滞剂治疗的患者相比）。在开始使用本品治疗之前， 应评估患者的栓塞、 血栓风险， 特别是已知有栓塞和血栓史的患者。肿瘤同类药物有报道可增加淋巴瘤和其它实体瘤发生的风险。虽然并不能认为恶性肿瘤的发生与接受本品治疗存在因果关系， 但在开始使用本品治疗之前，应评估患者的肿瘤风险，特别是已知有肿瘤史的患者。对驾驶和操纵机器的影响目前尚无本品对驾驶或操纵机器的影响的研究。 如果患者在治疗期间出现影响其注意力和反应的症状， 如头晕、 乏力， 建议其在症状消除后再驾驶或操纵机器。

避孕具有生育能力的女性及男性患者，在本品治疗期间以及末次用药后 1 周内，应采取可靠的避孕措施。孕妇目前尚无妊娠期妇女使用本品的临床数据。 根据非临床研究， 本品具有胚胎毒性 （参见

） 。 本品用药前应进行妊娠检测， 确定非妊娠状态再接受治疗， 并在治疗期间进行妊娠监测。 如果在使用本品治疗期间发生妊娠， 必须对个体进行风险/获益评估，并充分告知有关药物对胎儿的潜在危害。除非经医生评估获益大于风险，否则妊娠期间不应使用本品。生育力目前尚无关于本品影响人类生育力的数据。 在大鼠中的试验结果显示， 本品会损害雄鼠或雌鼠的生育力（参见

）。哺乳期妇女目前尚无哺乳期妇女使用本品的临床数据， 尚不明确本品和/或其代谢产物是否会分泌至人乳汁中。 非临床研究显示本品及其代谢物可以分泌到乳汁中 （参第 14 页/共 22 页见

） ，故不能排除本品对母乳喂养的婴儿或乳汁生产存在风险。 本品治疗期间，必须停止哺乳。末次给药后 1 周经获益风险评价后可恢复哺乳。

目尚未确定本品用于18岁以下患者的安全性和有效性。

本品骨髓纤维化临床试验中纳入 117 例（39.9%）≥65 岁的老年患者，主要安全性指标与＜65 岁的患者中的基本一致，也未观察到临床和实验室检查的特殊不良反应，QTcF 延长在老年人群中发生率略高（参见

）。

体外研究提示本品主要通过 CYP3A4， 少量由CYP1A2 代谢， 极可能是外排转运体 P-gp 的底物，可能是外排转运体 BCRP 的底物。本品对主要的 CYP450酶基本无抑制作用；在体外对 CYP1A2 和 CYP3A4 酶无诱导作用，对 CYP2B6酶的诱导显著性不明确。 本品对摄取转运体OATP1B1、OATP1B3 和外排转运体P-gp 和 BCRP 存在浓度依赖性抑制。健康志愿者中的药物相互作用研究显示： 本品与强效CYP3A4 抑制剂 （如伊曲康唑）合并使用时，本品原形（吉卡昔替尼）及主要代谢产物ZG0244 血浆暴露增加，约为本品单用时的 220%和 140%，因此，本品与强效 CYP3A4 抑制剂（包括但不限于波普瑞韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦/利托那韦、 咪拉地尔、 奈法唑酮、 那非那韦、 泊沙康唑、 沙喹那韦、 替拉瑞韦、泰利霉素、 伏立康唑） 合并使用时， 建议将本品每日总剂量减少， 每日给药两次（一次 50 mg，一次 100 mg；或两次均为 50 mg）。本品与强效 CYP3A4 诱导剂（如利福平）合并使用时，本品原形及主要代谢产物ZG0244 血浆暴露量，分别约为本品单用时的 72%和 108%， 本品与强效CYP3A4 诱导剂 （包括但不限于阿伐麦布、 酰胺咪嗪、 苯巴比妥、 苯妥英、 利福布丁、 利福平、 圣约翰草/贯叶连翘）合并使用时，无需调整本品剂量（参见

）。

尚无本品服用过量的特殊治疗措施。 如怀疑药物过量， 应立即停用本品， 并对患者进行密切观察，必要时采取适当的支持和对症治疗。第 15 页/共 22 页

作用机制吉卡昔替尼作为 JAK 抑制剂，其用于治疗骨髓纤维化的分子作用机制是通过抑制非受体酪氨酸 Janus 相关激酶 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2 活性，阻断JAK-STAT信号传导通路从而减少炎症和脾脏肿大。另外，吉卡昔替尼还对激活素受体 1（ACVR1）具有抑制作用。文献数据显示通过抑制 ACVR1 活性，可改善铁代谢失衡和贫血。药代动力学在健康受试者中单次空腹口服本品 25 mg~400 mg，Cmax 及 AUC0-∞随剂量增加而增加，符合线性动力学特征；多次口服本品 100 mg 每日两次，本品原形和主要代谢产物 ZG0244 基于暴露量计算未见蓄积。骨髓纤维化患者中，100 mg 每日两次， 多次给药， 原形药ZG0163 和主要代谢物 ZG0244 在第 3 天基本达到稳态。 与每日一次给药相比， 每日两次给药可以降低峰浓度，并增加谷浓度，使得峰浓度和谷浓度之间的波动减小。吸收在口服本品 100 mg 剂量下， 健康受试者和骨髓纤维化患者中Tmax 为 2.0~3.0h。食物影响： 健康受试者服用高脂标准餐后单次给予本品， 血浆中吉卡昔替尼的 AUC0-∞较空腹服药增加约 160%，Cmax 增加约 128%。因此，本品推荐空腹口服。分布在口服本品 100 mg 剂量下，健康受试者 Vz/F 为 685 升， 骨髓纤维化患者Vz/F 为 335 升。吉卡昔替尼与人血浆蛋白结合率为 90%左右。消除在口服本品 100 mg 剂量下，骨髓纤维化患者中吉卡昔替尼的平均清除半衰期约为 3.0 h。代谢健康男性受试者单次口服约 100 mg/150 μCi [14C]盐酸吉卡昔替尼， 血浆中主要的循环物质为原形药 ZG0163 和代谢物 ZG0244， 分别占血浆暴露量的35.17%和 35.62%；血浆中另一主要代谢产物 ZG0245 占血浆暴露量的 11.06%。第 16 页/共 22 页排泄健康男性受试者单次口服约 100 mg/150 μCi [14C]盐酸吉卡昔替尼， 从尿液和粪便中回收的总放射性占给药量的 99.05%，总放射性主要通过粪便排出体外，占给药量的 73.87%（30.83%原形药） ； 少量从尿液排出， 占给药量的25.18%（0.22%原形药） 。特殊人群肝功能损伤本品主要通过肝脏清除。在一项肝功能损伤患者的研究中，吉卡昔替尼 100mg 单次给药后，与肝功能正常患者相比，轻度和中度肝功能损伤患者的吉卡昔替尼 AUC 几何均值分别增加 99.97%和 81.55%， 代谢物ZG0244 的 AUC 几何均值分别下降 1.6%和 56%。结合临床试验中肝功能损伤患者中的安全性与疗效数据，建议轻、中度肝功能损伤的患者不进行剂量调整（参见

） 。肾功能损伤本品在临床研究中入组了轻至中度肾功能损伤患者， 基于群体药代动力学分析，肌酐清除率对于本品的药代动力学没有显著影响。遗传药理学本品未进行遗传药理学的临床研究。

ZGJAK016 研究本研究是一项在 DIPSS 中危-2 或高危的骨髓纤维化患者中进行的随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照的Ⅲ期临床研究，按 2:1 随机分别接受吉卡昔替尼或羟基脲治疗。吉卡昔替尼组患者接受吉卡昔替尼片 100 mg 每日两次和羟基脲模拟片每日两次口服用药，羟基脲组患者接受羟基脲片 0.5 g 每日两次和吉卡昔替尼模拟片每日两次口服用药。研究共纳入了 105 例患者（吉卡昔替尼组 71 例，羟基脲组 34 例），中位年龄为 65.0 岁 （范围41 岁至 79 岁） ； 其中47.6%患者大于 65 岁，41.9%为男性。73.3%为原发性骨髓纤维化，11.4%为真性红细胞增多症继发骨髓纤维化，15.2%为原发性血小板增多症继发骨髓纤维化。经 MRI 或 CT 测量的脾脏体积均值为1526.15 cm3。89.5%为 DIPSS 中危-2 患者，10.5%为高危患者。骨髓增殖性肿瘤第 17 页/共 22 页总症状评估量表（MPN-SAF-TSS）总评分中位数为 20.0。基线血红蛋白中位值为 92.0 g/L。 对最早完成24 周治疗的前 70 例患者 （其中接受本品治疗的47 例，接受羟基脲治疗的 23 例）进行了期中分析。主要终点为基于独立阅片委员会 （IRC） 评估的24 周时脾脏体积较基线缩小≥35%的患者占所有患者的比例 （24 周 SVR35） ； 次要终点包括脾响应、 贫血改善、 相关症状积分改善等。IRC 评估放入 24 周 SVR35 和脾响应最佳有效率见表3。表 3 ZGJAK016 研究的主要有效性结果（FAS）

期中分析（N=70）最终分析（N=105 例）

吉卡昔替尼组（N=47）羟基脲组（N=23）吉卡昔替尼组（N=71）羟基脲组（N=34）24 周基于 IRC 评估的 SVR35率（%）（95% CI）72.3（57.4, 84.4）17.4（5.0, 38.8）64.8（52.5, 75.8）26.5（12.9, 44.4）率差（95% CI） 53.9（35.7, 72.0） 36.5（19.0, 53.9）p 值 0.0001 0.0002IRC 评估的脾响应最佳有效率百分比（%）（95% CI）80.9（66.7, 90.9）26.1（10.2, 48.4）81.7（70.7, 89.9）32.4（17.4, 50.5）率差（95% CI） 52.3（32.8, 71.7） 47.0（29.8, 64.1）p 值 0.0001 0.0001

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图 1 ZGJAK016 研究中 24 周时各患者脾脏体积（IRC）较基线变化的百分比瀑布图-FAS此外， 在临床研究预设的各个亚组分析中， 本品治疗组24 周 SVR35 率均明显高于羟基脲组， 且显示有良好的一致性（图 2） 。 本品治疗组在MPN-SAF-TSS总评分改善方面，第 6 周时即有 52.1%患者较基线降低≥50%，整个研究期间，各访视相对于基线降低≥50%的患者比例 （TSS50） 均更高 （图 3） 。 本品治疗组在贫血改善方面，2 周后患者血红蛋白水平相对基线升高的均值即可达到 3.63g/L，24 周时相对基线升高均值为 1.27 g/L（图 4）。

图 2 ZGJAK016 研究中主要疗效指标主要估计目标亚组分析： 24 周有效率总结森林图（IRC, NRI）-FAS

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图 3 ZGJAK016 研究中 MPN-SAF TSS 量表症状总评分下降≥50%患者比例及其 95%置信区间复式直条图-FAS

图 4 ZGJAK016 研究中各访视血红蛋白相对于基线的绝对变化值的均值线图 -FAS吉卡昔替尼组（N=71）和羟基脲组（N=34）中位随访时间分别为 17.5 个月和 15.9 个月时，两组的中位无进展生存时间 （PFS）均未达到， 吉卡昔替尼组PFS事件数为 23 例（32.4%） ， 其中脾脏体积增大18 例（25.4%） ， 死亡5 例（7.0%）；羟基脲组 PFS 事件数为 4 例（11.8%） ，均为脾脏体积增大。两组中位总生存期（OS）均未达到， 吉卡昔替尼组共8 例患者 （11.3%） 死亡， 羟基脲组4 例（11.8%）患者死亡。

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药理作用吉卡昔替尼为一种Janus激酶（JAK）抑制剂。 吉卡昔替尼可通过抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2活性，阻断JAK-STAT信号转导通路，这个信号通路介导了对造血和免疫功能有重要作用的多个细胞因子和生长因子的信号转导。 吉卡昔替尼对骨髓异常增殖具有体外或体内抑制作用。另外， 吉卡昔替尼还对激活素受体1（ACVR1） 具有抑制作用。 文献数据显示通过抑制ACVR1活性， 可改善铁代谢失衡和贫血。毒理研究遗传毒性吉卡昔替尼 Ames 试验、 体外染色体畸变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性雌雄大鼠分别于交配前 4 周至交配后第 6 周、交配前 2 周至妊娠第 7 天每天 1 次经口给予盐酸吉卡昔替尼 18、36、72 mg/kg 。给药剂量≥36 mg/kg [ 按mg/m2 计， 约为临床推荐剂量 （100 mg，BID）的 1.7 倍] 时， 可见亲代毒性和生殖毒性。 亲代毒性表现为体重、 摄食量降低， 还可见因免疫降低引起的动物死亡；生殖毒性主要表现为雄鼠精子计数降低、 精子畸形率升高及精子活动度各指标异常改变， 睾丸及附睾脏器重量/系数降低等； 孕鼠黄体数、 着床腺数、 活胎数及妊娠率降低、 子宫及卵巢脏器重量/系数降低； 胚胎毒性表现为吸收胎数、 着床后丢失率及总丢失率升高、 妊娠子宫、 胎盘子宫、 胎盘、活胎均重/总重降低等。 盐酸吉卡昔替尼对亲代大鼠、 雌雄大鼠生育力及早期胚胎发育的未见明显不良反应剂量（NOAEL）为 18 mg/kg [按 mg/m2 计，约为临床推荐剂量的 0.85 倍]。大鼠于妊娠第 6~17 天每天 1 次经口给予盐酸吉卡昔替尼 1.5、4、12 mg/kg，给药剂量为 12 mg/kg [ 约为临床推荐剂量下原形药物暴露量（AUC）的 35 倍]时，可见母体毒性及胚胎-胎仔发育毒性。母体毒性表现为体重增重降低；胚胎-胎仔发育毒性主要表现为吸收胎数、 丢失率、 有吸收胎孕鼠百分率、 胎仔内脏及骨骼变异率及畸形率升高， 活胎数、 胎仔总重及均重降低。 盐酸吉卡昔替尼对母体及胚胎-胎仔发育的 NOAEL 均为 4 mg/kg（约为临床推荐剂量下原形药物暴露量的 8.8 倍） 。兔于妊娠第6~19 天每天 1 次经口给予盐酸吉卡昔替尼 10、30、第 21 页/共 22 页100 mg/kg 。给药剂量≤100 mg/kg （约为临床推荐剂量下原形药物暴露量的 15.7倍）时，未见明显母体毒性或胚胎-胎仔发育毒性。大鼠于妊娠第 6 天至产后 21 天每天 1 次经口给予盐酸吉卡昔替尼 1、3、9mg/kg。 给药剂量9 mg/kg（约为临床推荐剂量下原形药物暴露量的 11.6 倍） 时，可见个别孕鼠难产死亡。母体毒性的 NOAEL 为 3 mg/kg （约为临床推荐剂量下原形药物暴露量的 5.05 倍） ，围产期毒性的NOAEL 为 9 mg/kg。盐酸吉卡昔替尼及其代谢产物可通过大鼠血乳屏障。致癌性CB6F1-Tg-rasH2 小鼠连续 26 周每天 1 次经口给予吉卡昔替尼。 雌雄小鼠均未见与给药相关的肿瘤发生，NOAEL 分别为 200 mg/kg、100 mg/kg（分别相当于临床推荐剂量下原形药物暴露量的 93.6 倍和 27.2 倍）。

密封，阴凉处（不超过 20℃）保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

本品采用聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔包装。10 片/板，6 板/盒。

12 个月。

药品注册标准 YBH10342025

名 称：苏州泽璟生物制药股份有限公司注册地址：江苏省昆山市玉山镇晨丰路 209 号邮政编码：215300电话号码：0512-57018306传真号码：0512-57018306产品咨询电话：400-877-0600网址：https://www.zelgen.com第 22 页/共 22 页

企业名称：苏州泽璟生物制药股份有限公司生产地址：江苏省昆山市玉山镇晨丰路 209 号邮政编码：215300电话号码：0512-57018306传真号码：0512-57018306产品咨询电话：400-877-0600网址：https://www.zelgen.com