盐酸吡格列酮胶囊

本品主要成份为盐酸吡格列酮。其化学名称为：(±)5-{4-[2-(5-乙基 2-吡啶基)乙氧基]苯甲基}-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐。

分子式：C19H20N2O3S·HCl分子量：392.89

15 mg（按吡格列酮计）

2 型糖尿病本品仅用于接受下列疗法而未得到充分效果，推断为有胰岛素抵抗性的患者。1. 1）仅使用饮食疗法和/或运动疗法2）使用饮食疗法和/或运动疗法加磺酰脲类药物3）使用饮食疗法和/或运动疗法加α-葡萄糖苷酶抑制剂4）使用饮食疗法和/或运动疗法加二甲双胍类药物2. 使用饮食疗法和/或运动疗法加胰岛素制剂<有关适应症的注意事项>本品只用于已明确诊断为糖尿病的患者。应注意除糖尿病外，还有葡萄糖耐量异常、尿糖阳性等有糖尿病样症状的疾病（肾性糖尿、老年性糖耐量异常、甲状腺机能异常等）。

1. 适用于所有患者的推荐用法口服，一日 1 次。无充血性心力衰竭患者（NYHA 分级为 I 级和 II 级）的起始推荐剂量为一日 1 次 15 mg。根据糖化血红蛋白（HbA1c）检测血糖的变化，患者一日服用剂量可从 1 次 15 mg 逐步增加至最大剂量 1 次 45 mg。初始服用本品或剂量增加后，应密切观察患者所出现的与体液潴留相关的不良反应（例如：体重增加、水肿），以及充血性心力衰竭的体征和症状等。初始服用本品前需要进行肝功能检查（血清中丙氨酸和天门冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸激酶以及总胆红素），肝功能检测不正常的患者或者服用本品期间发现肝功能异常的患者，应当采取警告和注意事项中的相应措施。2. 与胰岛素分泌促进剂或胰岛素合并用药如果本品和胰岛素分泌促进剂（例如磺酰脲类）合并用药时患者出现了低血糖症状，应当降低胰岛素分泌促进剂药物的剂量。如果本品和胰岛素合并用药时，患者出现了低血糖症状，胰岛素的药物剂量应当降低 10%-25%，并且应当根据患者的个体突然血糖反应情况对胰岛素用量作进一步的调整。<有关用法用量的注意事项>1. 有报道女性患者发生水肿的几率较高，因而女性患者用药时，起始剂量为一日 1 次 15 mg，并应注意观察是否发生水肿。2. 从一日 1 次 30 mg 增量至一日 1 次 45 mg 后，有报道患者发生水肿的几率较高，因而在增量至 45 mg 时，应注意观察是否发生水肿。3. 本品与胰岛素制剂合用时，有报道患者发生水肿的几率较高，因而从一日 1 次 15 mg 开始服药为宜。剂量增加需谨慎，并仔细观察水肿情况以及心力衰竭的体征和症状。4. 通常老年患者生理机能减退，因而从一日 1 次 15 mg 开始服药为宜。

对儿童用药的安全性和有效性尚未确立。由于缺乏长期安全性数据，不推荐儿童患者使用本品。

根据日本进行的临床试验结果，在一日 1 次服用吡格列酮 15 mg、30 mg 或 45 mg 的 1368 例患者中，有 364 例患者（26.6%）出现包括实验室检测值异常在内的不良反应。吡格列酮在女性患者以及与胰岛素合并用药时，发生水肿的几率较高[吡格列酮单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时发生水肿的比例男性 3.9%（26/665），女性 11.2%（72/643）；与胰岛素合并用药时发生水肿的比例：男性：13.6%（3/22），女性 28.9%（11/38）]。而且与没有糖尿病并发症的患者相比，伴有糖尿病并发症的患者发生水肿的几率较高[伴有视网膜病变、伴有糖尿病神经病变、伴有糖尿病肾脏病变的患者发生水肿的比例分别为：10.4%（44/422）、11.4%（39/342）、10.6%（30/282）]。此外，与胰岛素合并用药时低血糖的发生率有所增加[吡格列酮单用和与除胰岛素外的其他降糖药合并用药时及与胰岛素合并用药时发生低血糖的比例分别为：0.7%（9/1308）、33.3%（20/60）]。上市后实际服用的监测结果（截止 2009 年 12 月）显示，3421 例患者中有 556 例患者（16.3%）出现不良反应（包括实验室检测值异常）。下述的吡格列酮不良反应出现在上述临床试验、上市后的监测结果或自发报告中。（1）有临床意义的不良反应1）因可能会出现或加重心力衰竭，服用吡格列酮期间应密切观察。如出现水肿、体重突然增加和心力衰竭等症状/体征（呼吸急促、心悸、心胸比增大，胸腔积液等），应采取停药，并给予髓袢利尿剂等适当措施。合并心脏疾病的患者服用吡格列酮或与胰岛素合并用药时，更可能引发心力衰竭，因而应密切监测患者心力衰竭的征兆（参照[慎重用药]项和[重要的注意事项]）。2）由于循环血浆容量的增加可能引起水肿（8.2%，112/1368 例），故应密切观察。出现水肿时，采取减少剂量或停止用药等适当的措施。采取这些措施后症状无改善时，根据情况，必要时考虑给予髓袢利尿剂（呋塞米等）。水肿更常见于女性患者、与胰岛素合并用药的患者或伴有糖尿病并发症的患者，此外当剂量由一日 1 次 30 mg 增至 45 mg 时也有出现水肿的报道。对于这类患者，应特别留意水肿的发生（参照[有关用法用量的注意事项]）。3）可能伴随出现天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）显著升高的肝功能障碍或黄疸（<0.1%）。因此对于存在潜在肝功能障碍的患者，如有必要应定期进行肝功能检查。如果出现异常应采取如停止用药等适当措施。4）与其它降糖药合并用药时，有时出现低血糖症状（<0.1-5%）。出现低血糖时，对吡格列酮或合并用药的降糖药物，应采取减少剂量或暂停服药等慎重处理。服用吡格列酮出现低血糖症状时，通常给予蔗糖，但与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药时出现低血糖症状，应给予葡萄糖。与胰岛素合并用药时，低血糖症状的发生率较高。5）可能发生（发生频率未知）横纹肌溶解的一些特征，如肌肉疼痛、虚弱、磷酸肌酸激酶（CK（CPK））增加、血和尿中的肌红蛋白增加。一旦发生此种情况应停止用药并采取适当措施。6）有报道胃溃疡复发的病例。7）膀胱癌：在一些研究中没有检测到吡格列酮暴露的累积剂量或累积持续时间和膀胱癌之间的关联，包括美国的 10 年观察性研究，但在其他研究中却检测到了它们之间的关联。这些研究的不一致结果和局限性导致无法解释观察性数据，进而无法得出结论。吡格列酮可能与膀胱肿瘤的风险增加相关。没有充分的数据确定吡格列酮是否为膀胱癌的肿瘤促进剂。（2）其他不良反应注 1）定期进行血液检查（每 3 个月左右 1 次）。注 2）参照<重要的注意事项>中（2）。注 3）这时应停用吡格列酮。注 4）发生频率：AST（GOT）升高 0.86%（11/1272 例）、ALT 升高 0.94%（12/1276 例）、ALP 升高 0.47%（6/1272 例）、γ-GTP 升高 0.95%（12/1263 例）；注 5）有时出现 LDH 升高（5.63%、71/1261 例）及 CK（CPK）升高（5.00%、61/1221 例），出现异常时，应密切观察，例如复查等。注 6）有报道，在国外的临床研究中，女性患者发生骨折的几率增加。在国外进行的吡格列酮的随机、双盲、对照临床试验中，有超过 8500 例 2 型糖尿病患者接受了吡格列酮治疗，其中在前瞻性临床研究（the Prospective Pioglitazone Clinical Trial in Macrovascular Events，PROactive）中，有 2605 例患有 2 型糖尿病以及大血管病变的患者接受了吡格列酮治疗。在这些临床试验研究中，超过 6000 例患者接受了为期 6 个月或更长时间的吡格列酮治疗，有 4500 名患者接受了为期 1 年或更长时间的吡格列酮治疗，有 3000 例患者接受了至少为期 2 年的吡格列酮治疗。在六项 16 周至 26 周的安慰剂对照单药治疗试验以及 16 周至 24 周的合并用药治疗试验中，吡格列酮组患者因药物不良事件而退出试验的发生率为 4.5%，对照组的发生率为 5.8%。吡格列酮治疗组中导致患者退出试验的不良事件发生率（1.5%）低于安慰剂组（3.0%），而导致退出试验的最常见不良事件是与血糖控制不良有关。在 PROactive 试验中，患者因不良事件退出试验的发生率在吡格列酮组和安慰剂组分别为 9.0% 和 7.7%。充血性心力衰竭是最常见的导致患者退出试验的严重不良事件，其中吡格列酮组患者因该不良事件退出试验的发生率是 1.3%，而安慰剂组的发生率是 0.6%。常见不良事件：16 周至 26 周单药治疗试验三项 16 周至 26 周安慰剂对照单药治疗的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表 1。表中列出了发生率>5% 以及在吡格列酮组比安慰剂组更常见的不良事件。这些不良事件和吡格列酮给药剂量无关。表 1. 三项 16 周至 26 周安慰剂对照的单药治疗试验：报道发生率 > 5% 以及发生率在吡格列酮组高于安慰剂组的不良事件常见不良事件 16 周至 24 周合并用药治疗试验吡格列酮与磺脲类药物合并用药的治疗临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表 2。表中列出了发生率>5% 以及在吡格列酮最高剂量组中更常见的不良事件。表 2. 16 周至 24 周吡格列酮与磺脲类药物合并用药治疗的临床试验 16 周安慰剂对照试验，报道发生率 > 5% 以及发生率在吡格列酮 30 mg + 磺酰脲类药物组高于其它组的不良事件24 周非对照双盲试验，报道发生率 > 5% 以及发生率在吡格列酮 45 mg + 磺酰脲类药物组高于吡格列酮 30 mg + 磺酰脲类药物组的不良事件注意：外周水肿、全身泛发型水肿、凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按“水肿”统一进行汇总。吡格列酮与二甲双胍合并用药的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表 3。表中列出了发生率>5% 以及在吡格列酮最高剂量组中更常见的不良事件。表 3. 16 周到 24 周吡格列酮与二甲双胍合并用药治疗临床试验 16 周安慰剂对照试验报道发生率 > 5% 以及发生率在吡格列酮 + 二甲双胍组高于安慰剂 + 二甲双胍组的不良事件注意：外周水肿、全身泛发型水肿、凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按“水肿”统一进行汇总。吡格列酮与胰岛素合并用药的临床试验中，报道的常见不良事件发生率和类型见表 4。表中列出了发生率>5% 以及在吡格列酮最高给药剂量中更为常见的不良事件。表 4. 16 周到 24 周吡格列酮与胰岛素合并用药治疗临床试验 16 周安慰剂对照试验报道发生率 > 5% 以及发生率在吡格列酮 30 mg + 胰岛素组高于安慰剂 + 胰岛素组的不良事件24 周非对照性双盲研究报道发生率 > 5% 以及发生率在吡格列酮 45 mg + 胰岛素组高于吡格列酮 30 mg + 胰岛素组的不良事件注意：外周水肿、全身泛发型水肿、凹陷性水肿和液体潴留这几个术语均按“水肿”统一进行汇总。PROactive 试验中报道的常见不良事件和类型见表 5。表中列出了发生率>5% 以及在吡格列酮组比安慰剂组更常见的不良事件。表 5. PROactive 试验：报道发生率 > 5% 以及在吡格列酮组比安慰剂组更常见的不良事件。患者平均随访期为 34.5 个月。

（下属患者禁用）1. 心力衰竭或有心力衰竭病史的患者在动物研究中，伴随循环血浆容量的增加有可能出现代偿性变化而引起心脏重量增加。有临床病例报道出现心力衰竭或加重心力衰竭。2. 严重酮症、糖尿病性昏迷或昏迷前期、或 1 型糖尿病患者[必须用静脉输液及胰岛素迅速纠正高血糖]。3. 严重肝功能障碍的患者[本品主要在肝脏进行代谢，有可能引起蓄积]。4. 严重肾功能障碍的患者。5. 严重的感染症、手术前后或严重创伤的患者[有必要注射胰岛素以控制血糖，因而不适合给予本品]。6. 对本品成份有过敏史的患者。7. 孕妇或有可能妊娠的妇女[参照

项]。8. 现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

1. 慎重用药（对下述患者慎用）

1）心脏疾病患者，如心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭[伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭]（参照

和

）。2）肝或肾功能障碍（参照

项）。3）脑垂体机能不全或肾上腺机能不全[有可能引起低血糖]。4）营养不良状态，饥饿状态，不规律饮食，饮食摄取量不足或衰弱状态[有可能引起低血糖]。5）激烈的肌肉运动[有可能引起低血糖]。6）过度的饮酒有可能引起低血糖。7）老年患者（参照

项）。（2）正在使用其它降糖药物的患者（参照

和

项）。2. 重要的注意事项（1）因为循环血浆容量的增加短时期内有可能出现水肿、诱发或加重心力衰竭，对下列情况应注意观察（参照

和

项）。（i）本品不可用于心力衰竭或有心力衰竭病史的患者。（ii）服用本品后应密切观察。如出现水肿、体重突然增加、心力衰竭症状等，应采取停药、并给予髓袢利尿剂（呋塞米等）等适当措施。（iii）应指导患者在服用本品期间注意有无水肿、体重突然增加或症状改变等出现。如出现以上异常症状，请立即停药并咨询医生。（2）可能引起心电图异常和心胸比增大，应充分留意观察；定期检查心电图，发现异常时，采取减少剂量或暂时停药等慎重处理（参照

项）。（3）本品与其他降糖药合并用药时。有时会引起低血糖症状。与这些药合并使用时，对患者要充分说明低血糖症状及处理方法，提醒患者注意低血糖症状（参照

项和

项）。（4）本品只适用于经饮食疗法和/或运动疗法等糖尿病基本疗法而达不到充分效果的患者。（5）本品只限用于推断有胰岛素抵抗性的患者。胰岛素抵抗性的粗略判断标准为体重指数（Boxly Mass Index：BMI kg/m2）大于等于 24；或空腹全血胰岛素分泌水平大于或等于 5 μU/mL。（6）服用本品期间应定期检查血糖、尿糖，确认其药效。如果服用 3 个月还未达到满意效果时，应及时改用其他药物。（7）在用药期间，可出现下列情况：不再需要继续用药；需要减少剂量；或由于患者不节制或合并感染等情况下导致治疗效果减弱或没有治疗效果。因此。应注意饮食摄取量、体重变化、血糖、有无感染存在的情况，应注意使出经常性的判断是否需要详情，服用剂量及药物的选择等。（8）由于血糖迅速下降可伴糖尿病视网膜病变加重。在使用本品时也有相关病例报道，故应密切观察糖尿病视网膜病变。（9）本品一日剂量 45 mg 与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药的安全性尚未确立（临床用药经验很少）。（10）本品与α-葡萄糖苷酶抑制剂和硝酰脲类药物合并用药的安全性尚未确立（临床试验中观察到不良反应的发生率有增加趋势）。（11）本品一日剂量 45 mg 与双胍类药物合并用药的安全性尚未确立（临床用药经验很少）。如患者出现视力下降，医生应考虑是黄斑水肿的可能性。（12）不能完全排除服用吡格列酮患者的膀胱癌风险。治疗开始之前，应向患者或其家属充分解释膀胱癌风险。当发生任何血尿、尿急、排尿疼痛症状时，病人必须立即咨询医生。（13）服用吡格列酮过程中应定期检查，如尿液检查。如观察到异常，应采取适当的措施。此外，停止服用吡格列酮后应继续观察。3. 使用时注意事项药物交付患者时铝塑泡罩包装（PVC/铝箔）的药物，应指导其从铝塑泡罩（PVC/铝箔）包装中取出后再服用[有报道，因误服铝塑泡罩（PVC/铅箔）包装坚硬的锐角刺入食道粘膜而发生穿孔，并发诸如纵隔炎等严重的并发症。4. 其它的注意事项（1）对大鼠及小鼠进行管饲法口服用药 24 个月的试验，在雄性大白鼠 ≥ 3.6 mg/kg/日组中，出现膀胱肿瘤。（2）有报道，对家族性腺瘤样息肉（familial adenomatous polyposis；FAP）小鼠模型口服同类药物曲格列酮（troglitazone）或罗格列酮（rosiglitazone）后，出现结肠肿瘤的数目增多及体积增大。（3）有报道，应用噻唑烷二酮类药物如吡格列酮，发生或加重（糖尿病）黄斑水肿。当患者出现视力急剧下降，应考虑是黄斑水肿可能性。

吡格列酮属噻唑烷二酮类口服抗糖尿病药，为高选择性过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）的激动剂，通过提高外周和肝脏等胰岛素敏感性而控制血糖水平。其主要作用机理为激活脂肪、骨骼肌和肝脏等胰岛素所作用组织的 PPAR 核受体，从而调节胰岛素应答基因的转录，控制血糖的生成、转运和利用。

1. 血药浓度健康成年男子口服本品时，在血液中检测出原形药及其代谢产物 I-VI（M-1-M-VI），其中 M-II-M-IV 为活性代谢物。健康成年男子（8 名），空腹单剂量一次口服吡格列酮 30 mg 时，原形药及活性代谢物的血药浓度如下表所示。健康成年男子的血药浓度空腹口服 30 mg（8 例）健康成年男子（8 例）空腹时或饭后单剂量一次服用吡格列酮 30 mg，除了原形药的 Tmax 延长之外，原形药的药代动力学参数无明显差异，因此，认为进食对药物代谢影响很小。用 Wistar 肥胖大鼠实验观察降血糖作用，其结果显示 M-II-M-IV 的活性低于原形药。2. 尿中排泄健康成年男子（14 例）空腹单剂量一次服用吡格列酮 30 mg，尿中主要排泄物为 M-IV-M-VI，服药后 48 h 累积尿中排泄率约为 30%。3. 多次服用后的血药浓度健康成年男子（6 例），一天一次服用吡格列酮 30 mg，共服用 9 天（第二天停药），在 6-7 天时，原形药与全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度大致达到稳定状态，故认为重复给药无药物蓄积。4. 与磺酰脲类药物合并用药时的血药浓度正使用磺酰脲类药物（格列苯脲、格列齐特）的 2 型糖尿病患者，合并服用吡格列酮 30 mg，一日 1 次连服 7 天，原形药及全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度与仅使用饮食疗法的 2 型糖尿病患者的结果相似。另外，未观察到对磺酰脲类药的药-时曲线变化和蛋白结合率的影响。5. 与α-葡萄糖苷酶抑制剂合并用药时的血药浓度正使用伏格列波糖的 2 型糖尿病患者，合并服用吡格列酮 30 mg，一日 1 次，原形药及全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度与仅使用饮食疗法或合并使用磺酰脲类药物的 2 型糖尿病患者的结果相似。6. 与双胍类药物合并用药时的血药浓度正在多次使用二甲双胍的健康成年男性（14 名受试者），合并服用吡格列酮 30 mg，一日 1 次，原形药及全部活性代谢物（原形药 + M-II-M-IV）的血药浓度与单用吡格列酮的健康成年男性（14 名受试者）的结果相似。7. 特殊人群肾功能不全的患者用药与肾功能正常的受试者相比，中度肾脏损伤（肌酐清除率为 30-50 mL/分）和重度肾脏损伤（肌酐清除率<30 mL/分）患者的吡格列酮、M-III 和 M-IV 血清清除半衰期未发生改变。因此，出现肾脏损伤的患者并不需要调整剂量。肝功能不全的患者用药与正常受试者相比，肝功能受损（CTP 分级 B/C 级）的受试者的血清吡格列酮和总吡格列酮（吡格列酮、M-III 和 M-IV）平均峰值浓度降低至 45%，但平均 AUC 值没有发生改变。因此，对于伴有出现肝脏损伤的患者不需要调整剂量。上市后报告有服用本品后出现肝功能衰竭的病例，且临床试验中已经剔除掉血清 ALT 值>2.5 倍（参考上限值）的受试者，所以，肝病患者请慎用。8. 其他对吡格列酮的代谢，有多种细胞色素 P450 同功酶 1A1、1A2、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4 参与。吡格列酮对人细胞色素 P450 同功酶 1A1、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4 表达微粒体的代谢活性影响很小（体外实验）。

小鼠（100 mg/kg）、大鼠（ ≥ 4 mg/kg）和犬（3 mg/kg）经口重复给予吡格列酮（按体表面积折算，分别相当于临床推荐最大剂量的 11、1 和 2 倍），均发现心脏增大。在大鼠经口给药 1 年的试验中，160 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 35 倍）组动物发生明显的心脏功能衰竭，从而导致与给药相关的动物死亡。猴经口给予吡格列酮剂量 ≥ 8.9 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 4 倍）13 周，可见心脏增大，但给药 52 周，剂量达 32 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床推荐最大剂量的 13 倍）未见心脏增大。

吡格列酮 Ames 试验、哺乳动物细胞正向基因突变试验（CHO/HPRT 和 AS52/XPRT）、CHL 细胞体外细胞遗传学试验、程序外 DNA 合成试验和体内微核试验结果均为阴性。

妊娠大鼠在器官形成期给予吡格列酮 20 mg/kg（根据体表面积换算，约临床剂量 45 mg 的 5 倍）未见毒性反应，但当剂量为 40 和 80 mg/kg（约 ≥ 9 倍临床剂量 45 mg），出现分娩延迟和胎仔存活力降低。妊娠兔在器官形成期给予吡格列酮 80 mg/kg（约为临床剂量 45 mg 的 35 倍）未见毒性反应，但当剂量为 160 mg/kg（约为临床剂量 45 mg 的 69 倍），可见胎仔存活力降低。大鼠妊娠后期和哺乳期经口给药剂量 ≥ 10 mg/kg（按体表面积折算，相当于临床剂量的 2 倍），幼仔出生后发育延迟（体重下降）。吡格列酮能分泌至大鼠乳汁中，但是否分泌至人乳汁中尚不清楚。

大鼠 2 年致癌性试验中，经口给药剂量达 63 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床剂量 45 mg 的 14 倍），除雄性大鼠膀胱外，其它器官未出现给药所致的肿瘤。给药剂量 ≥ 4 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床剂量 45 mg）时，雄性大鼠可见良性和/或恶性移行细胞肿瘤。雄性大鼠发生膀胱肿瘤的机制怀疑与尿路结石引起刺激和增生有关。在 2009 年完成的 2 年雄性大鼠饮食酸化减少尿路结石的机制研究中发现，饮食酸化可以减少膀胱增生性改变但不能消除增生，结石的存在加剧了吡格列酮引起的增生性反应，但不认为是诱发增生的主要原因。不能排除雄性大鼠发生膀胱肿瘤的结果与人的相关性。小鼠 2 年致癌性试验中，经口给药剂量达 100 mg/kg/日（按体表面积折算，相当于临床剂量 45 mg 的 11 倍），未见给药所致的肿瘤。

化学名称为：（±）5-[4-[2-（5-乙基-2-吡啶）乙氧基]苯甲基］-2，4-噻唑烷二酮盐酸盐分子式：C19H20N2O3 S·HCL分子量：392.89

山东淄博新达制药有限公司

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