盐酸埃克替尼片

1核准日期：2011 年 06 月 07 日修改日期：2011 年 11 月 01 日2012 年 04 月 16 日2013 年 04 月 27 日2013 年 06 月 27 日2013 年 09 月 18 日2014 年 11 月 13 日2017 年 08 月 02 日2021 年 05 月 08 日xxxx 年 xx 月 xx 日

盐酸埃克替尼片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：盐酸埃克替尼片商品名称：凯美纳英文名称：Icotinib Hydrochloride Tablets汉语拼音：Yansuan Aiketini Pian

本品主要成份为盐酸埃克替尼化学名称：4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4 盐酸盐。

分子式：C22H21N3O4·HCl分子量：427.88

2本品为棕红色薄膜衣片，除去包衣后显类白色。

本品单药适用于治疗表皮生长因子受体 （EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。 （见

)本品单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC） ，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。本品单药适用于 II-IIIA 期伴有表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变非小细胞肺癌（NSCLC）术后辅助治疗。不推荐本品用于 EGFR 野生型非小细胞肺癌患者。

125mg。

本品的推荐剂量为每次 125mg（1 片） ， 每天三次。口服， 空腹或与食物同服， 高热量食物可能明显增加药物的吸收（见

） 。术后辅助治疗： 推荐剂量为每次125mg（1 片） ， 每天三次，口服， 空腹或与食物同服， 高热量食物可能明显增加药物的吸收，用药直至疾病复发或出现不能耐受的毒性或治疗达 2 年。剂量调整：当患者出现不能耐受的皮疹、腹泻等不良反应时， 可暂停（1～2 周） 用药直至症状缓解或消失；随后恢复每次 125mg（1 片） ， 每天三次的剂量； 对氨基转移酶轻度升高（ALT[丙氨酸氨基转移酶]及 AST[天门冬氨酸氨基转移酶]低于 100 IU/L] ）患者可继续服药但应密切监测；对转移酶升高比较明显(ALT 及 AST 在 100 IU/L 以上)的患者，可暂停给药并密切监测转移酶，当转移酶恢复（ALT 及 AST 均低于 100 IU/L ，或正常）后可恢复给药（见

） 。对在不同年龄和性别等患者血药浓度资料分析结果显示患者的血药浓度不受年龄和性别等因素的影响，故不推荐根据年龄和性别调整剂量。特殊人群：目前尚无针对儿童或孕妇的临床研究结果。针对老年患者及肝、肾功能不全患者的临床研究正在进行中。

埃克替尼的安全性评估主要是基于支持注册的 III 期临床试验（ICOGEN） 、上市后IV 期临床试验和术后辅助治疗注册性研究 （EVIDENCE） 中收集的安全性信息。 总体上，3埃克替尼耐受性良好。III 期临床试验ICOGEN 研究是既往接受过一个或两个化疗后失败的局部晚期 （IIIB 或IV 期） 或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中开展的随机、双盲、对照、多中心研究。399 例受试者按1：1 随机接受了盐酸埃克替尼片125mg 每天三次或吉非替尼250mg 每天一次给药。最常报告的不良反应为皮疹（40.0%） 、腹泻（18.5%）和转氨酶升高（8.0%） ，绝大多数为I-II 级， 一般见于服药后1-3 周内， 通常是可逆性的， 无需特殊处理， 可自行消失。表1 列出了在ICOGEN 试验中报道的常见不良反应及其严重程度。表 1 ICOGEN 研究不良反应（≥5.0%）身体器官系统不良反应埃克替尼N=200 吉非替尼N=199NCI-CTC 分级 NCI-CTC 分级所有分级% III 级% IV 级% 所有分级% III 级% IV 级%皮肤及其附件皮疹 40 0.5 0 49.2 1.0 0消化系统腹泻 18.5 0 0 27.6 2.0 0口腔溃疡 3.5 0 0 5.0 0 0恶心 3.0 0.5 0 5.0 0 0代谢和营养转氨酶升高 8.0 0.5 0.5 12.6 1.0 0肝功能异常 4.5 0.5 0 5.0 0 0血液和淋巴白细胞下降 3.0 0 0 5.0 0 0另外一项单臂、多中心、III 期扩展研究（BD-IC-IV01） ，其研究人群、给药方案等均与 ICOGEN 研究中埃克替尼组相同。 共127 例患者进入安全性分析集， 总体不良反应发生率为 48.8%， 最常见的不良反应为皮疹 （26.0%） 、 转氨酶升高 （14.2%） 和腹泻 （11.8%），与 ICOGEN 研究结果一致。上市后 IV 期临床试验该试验为多中心、单臂、开放性 IV 期临床观察研究，以安全性观察为主要目的。2011 年 8 月正式启动， 截至2013 年 10 月 28 日， 共收集6673 例可评价患者的安全性信息。总体不良反应发生率为 31.0%，非常常见的不良反应为皮疹，发生率为 17.0%，常见不良反应为腹泻，发生率为 8.3%；均以轻度为主，III 度不良反应发生率为 0.5%，未见 IV 度不良反应，共有 19 例患者因不能耐受毒副反应停药。4表 2 IV 期研究不良反应（≥5.0%）药品不良反应NCI-CTC 分级所有分级% III 级% IV 级% 不详皮肤及其附件皮疹 17.0 0.13 0 0.13消化系统腹泻 8.3 0.12 0 0.21上市后 IV 期研究中共收集到 219 例 EGFR 突变患者一线使用埃克替尼治疗的安全性数据， 不良反应发生率为46.6%， 最常见的不良反应为皮疹 （25.6%） ， 腹泻 （9.1%），转氨酶升高（3.2%） 。不良反应以轻中度为主，III 度及以上不良反应少见。与总体人群相似。EVIDENCE 研究EVIDENCE 研究（BD-IC-IV61）是在手术完全切除后、经病理证实为 II-IIIA 期的NSCLC 患者中开展的一项随机、对照、开放、多中心的 III 期临床研究，以标准辅助化疗为对照，比较两种治疗作为 II-IIIA 期伴 EGFR 敏感突变的非小细胞肺癌术后辅助治疗的疗效和。基于 SS，295 例受试者 1:1 随机接受盐酸埃克替尼片 125 mg ，一次一片，一日三次， 连续两年或至肿瘤复发转移或出现难以耐受的毒性反应；或接受 4 周期标准辅助化疗 （长春瑞滨联合顺铂或培美曲塞联合顺铂），1、 长春瑞滨联合顺铂：长春瑞滨25 mg/m2 静脉给药(静脉推注或静脉滴注)，第 1 天及第 8 天；顺铂 75 mg/m 2 静脉滴注，第 1 天或总量分 3 天给予；21 天为一周期， 连续4 个周期， 或至肿瘤复发转移或出现难以耐受的毒性反应；2、培美曲塞+顺铂(仅用于非鳞癌患者)：培美曲塞 500 mg/m 2 静脉滴注，第 1 天；顺铂 75 mg/m 2 静脉滴注，第 1 天或总量分 3 天给予；21 天为一周期，连续 4 个周期，或至肿瘤复发转移或出现难以耐受的毒性反应。埃克替尼最常见的不良反应是皮疹（38.46%）、 腹泻 （19.87%） 、 丙氨酸氨基转移酶升高升高（18.59%） 、天门冬氨酸氨基转移酶升高（17.95%） 、口腔溃疡（8.97%） 、肝功能异常（7.69%）、皮肤干燥（7.69%）和脱发（6.41%），其中≥3 级 ADR 为皮疹（1.92%）、肝功能异常（1.28%） ，未报告因 AE 导致的死亡。表 3 列出了 EVIDENCE 研究常见不良反应的发生率及严重程度。表 3 EVIDENCE 研究不良反应（≥5.0%）系统器官分类 埃克替尼组（N=156） 标准辅助化疗组（N=139）首选语 所有分级% 3 级% 4 级% 所有分级% 3 级% 4 级%皮肤及皮下组织类疾病 46.79 2.56 0 10.79 0 05皮疹 38.46 1.92 0 1.44 0 0皮肤干燥 7.69 0.64 0 0 0 0脱发 6.41 0 0 9.35 0 0各类检查 28.85 0 0 79.14 26.62 17.99丙氨酸氨基转移酶升高 18.59 0 0 15.11 0.72 0天门冬氨酸氨基转移酶升高 17.95 0 0 13.67 0 0γ-谷氨酰转移酶升高 4.49 0 0 7.91 0.72 0血胆红素升高 4.49 0 0 5.04 0 0血肌酐升高 2.56 0 0 9.35 0 0血小板计数降低 1.92 0 0 20.86 1.44 1.44中性粒细胞计数降低 1.92 0 0 69.06 24.46 16.55白细胞计数降低 1.28 0 0 60.43 18.71 0.72淋巴细胞计数降低 0 0 0 5.04 0.72 0血尿素升高 0 0 0 6.47 0 0胃肠系统疾病 28.85 0.64 0 76.98 17.27 0.72腹泻 19.87 0.64 0 5.04 0 0口腔溃疡 8.97 0 0 0.72 0 0恶心 1.28 0 0 58.99 7.19 0腹胀 1.28 0 0 6.47 2.16 0呕吐 0.64 0 0 51.08 12.95 0便秘 0 0 0 15.11 0.72 0肝胆系统疾病 11.54 1.28 0 4.32 0 0肝功能异常 7.69 1.28 0 1.44 0 0呼吸系统、胸及纵隔疾病 7.69 0 0 9.35 0.72 0咳嗽 3.21 0 0 5.04 0.72 0代谢及营养类疾病 2.56 0 0 33.09 5.04 1.44低钾血症 0.64 0 0 7.91 1.44 1.44食欲减退 0.64 0 0 16.55 1.44 0低钠血症 0 0 0 7.19 2.88 0摄食量减少 0 0 0 6.47 0.72 0全身性疾病及给药部位各种反应2.56 0 0 25.18 2.88 0胸部不适 0.64 0 0 5.04 0.72 0乏力 0 0 0 20.86 2.16 0血液及淋巴系统疾病 0 0 0 43.88 7.91 2.16骨髓功能衰竭 0 0 0 7.19 1.44 2.16贫血 0 0 0 39.57 6.47 0所有临床研究以下是所有临床研究中在接受埃克替尼 125mg 单药治疗的患者中观察到的不良反应。根据以下的术语对不良反应的发生率进行分级： 非常常见 （≥1/10） ； 常见 （≥1/100，6＜1/10）；少见（≥1/1000，＜1/100）；罕见（≥1/10000，＜1/1000）；非常罕见（＜1/10000） ；包括个例报告。这些研究中非常常见的不良反应见表 1，其他频率的不良反应分类总结如下。消化系统异常常见不良反应：包括食欲不振、呕吐和腹痛；少见不良反应：便秘、口腔黏膜炎、大便干燥、黑便、口干、口腔红肿、呕血、胃溃疡和胃胀。罕见不良反应：溃疡性口炎。肾功能异常少见不良反应：尿蛋白升高、蛋白尿、肌酐升高、尿白细胞升高、尿常规异常、尿素氮升高、排尿疼痛、肾功能损害。肝功能异常少见不良反应：胆红素升高和谷氨酰转肽酶（GGT）升高。呼吸道、胸部异常少见不良反应：咳嗽、鼻腔干燥、鼻衄、呼吸困难、咯血、上呼吸感染、鼻内黄痂、肺部感染、咳痰、流涕、声音嘶哑、胸部不适、胸腔积液、间质性肺病（ILD）。皮肤和皮下组织异常少见不良反应：甲沟炎、皮肤瘙痒、皮肤干燥、脱皮、手足综合症、指甲改变、皮肤皲裂、脱发、皮肤反应、痤疮、面部危险三角区感染、皮肤水泡、四肢皲裂和色素沉着。眼疾罕见不良反应：眼痛和干眼病。血液系统异常少见不良反应：白细胞下降、中性粒细胞减少、血红蛋白下降、血小板降低、红细胞下降、贫血、舌部瘀血。罕见不良反应：白细胞增多。神经系统罕见不良反应：失神和嗜睡。实验室检查异常少见不良反应：低钠血症和血糖升高。其他少见不良反应：疼痛、乏力（I-III）级、发热、头晕、胸闷、过敏、四肢麻木、头痛、 味觉改变、下肢水肿、心包积液、心悸、牙齿脱落、肢端肿胀、阳痿、低血压和指端麻木。间质性肺炎（ILD）ILD 是 EGFR-TKI 类药物治疗中少见但严重的不良反应。在埃克替尼的 I 期临床研究中出现 2 例疑似 ILD 患者，其中 1 例进行了进一步病理检查后，排除了 ILD 并确认为疾病进展，与研究药物无关；另一例因未获得病理检查结果，所以尚无法排除。II 期试验（ICOGEN）中在埃克替尼和吉非替尼组均未出现 ILD 的患者；单臂 III 期研究中7出现 1 例间质性肺炎，患者停药 1 月后死亡；上市后 IV 期研究中共报告 3 例间质性肺炎（ILD） ，停药并予激素积极治疗后2 例好转，1 例患者停药后 5 月后死亡。所有 ILD患者既往均接受过至少 4 个周期化疗，经 CT 确诊，最短在给药后 1 周出现，最长在给药后 4 个月出现。

对本品活性成分或任何一种辅料过敏者，禁用本品。

1. 据文献报道，接受吉非替尼和厄洛替尼治疗的东方人群间质性肺病发生率分别为 2-3%和 1-2%。在注册支持的 ICOGEN 临床研究中，两组均未观察到发生间质性肺病。在单臂 III 期扩展研究和 IV 期研究中分别报告了 1 例和 3 例间质性肺炎（详见

） 。间质性肺病患者通常出现急性呼吸困难，伴有咳嗽、低热、呼吸道不适和动脉血氧不饱和等。该症状进展迅速，病情严重，并致患者死亡。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。经治医生治疗期间应密切监测间质性肺病发生的迹象， 如果患者出现新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽，应中断本品治疗，立即进行相关检查。当证实有间质性肺病时，应停止用药，并对患者进行相应的治疗。文献报道，出现间质性肺病的高风险因素包括：吸烟、较差的体力状态（PS≥2）、在 CT 扫描上正常肺组织覆盖范围≤50%、距非小细胞肺癌诊断时间较短（<6 个月）、原有间质性肺炎、年龄较大(≥ 55 岁)、伴有心脏疾病。存在上述高风险因素的患者使用本品治疗时应谨慎。2. 在临床试验和上市后使用中已观察到少数患者一过性肝氨基转移酶升高（见

） 。因此，建议定期检查肝功能，特别是在用药的前一个月内。肝脏氨基转移酶轻度升高的患者应慎用本品。氨基转移酶中度升高或以上的患者需暂停用药， 监测氨基转移酶直至其升高缓解或消失可恢复用药（见

）。3. 如以下情况加重，应即刻就医：新的急性发作或进行性加重的呼吸困难、咳嗽；严重或持续的腹泻、恶心、呕吐或厌食。4. 对驾驶及操纵机器能力的影响：在本品治疗期间，可出现乏力的症状，因此在驾驶或操纵机器时服药应谨慎。

81. 目前尚无本品用于妊娠期女性的临床资料。动物实验结果表明，在器官发生期给予可对母体产生毒性的高剂量埃克替尼， 在大鼠中可观察到死胎率升高， 部分胎鼠颈背部或眼周淤血。在大鼠中未观察到外观、内脏畸形及骨化率异常。建议育龄女性在接受本品治疗期间避免妊娠。2. 哺乳期使用：目前尚无本品用于哺乳期女性的临床资料。尚不清楚埃克替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳中。建议哺乳母亲在接受本品治疗期间停止母乳喂养。

目前尚无本品用于 18 岁以下儿童或青少年患者安全性与疗效的资料，故不推荐使用。

在 I/II 期临床完成的 25 例 125mg 每天三次 Tid 的药代动力学研究结果初步分析显示，年龄在 65 岁以上患者与 65 岁以下患者相比，两者间血药浓度无明显差异，连续多次给药后的血浆谷浓度分别为 1115.8413.2 ng/ml （>65 岁）和 917.0286.3 ng/ml （<65岁） ，两者之间差异无显著性意义（P=0.38） 。此外，血浆谷浓度在不同的性别间也无显著性差异（P=0.56） ，男性1191.9588.4 ng/ml，女性 936.7 132.2 ng/ml。III 期 ICOGEN 研究中 19.0%的受试者年龄超过 65 岁。与 65 岁以下受试者相比，65 岁以上患者的平均用药时间（月）略高于 65 以下组（5.0 个月 vs 4.0 个月） ，皮疹（28.9% vs 43.2%） 、腹泻（15.8% vs 22.8%）和转氨酶升高（0.0% vs 6.2%）的发生率略低于后者， 而疗效接近 （ORR：28.9% vs 27.2%；78.9% vs 74.1%） 。 但均无统计学差异，具体结果见表 4。表 4 ICOGEN 研究中 65 岁以上与 65 岁以下的受试者用药剂量及疗效比较指标 年龄65 岁 年龄<65 岁 P 值比例（例数） 19%（38） 81%（162）用药时间（天） 150 119 0.80*客观缓解率（ORR） 28.9% 27.2% 0.82*疾病控制率（DCR） 78.9% 74.1% 0.53**：统计学检验均无显著性意义。#：患者平均用药时间，由于每位患者每天的用药量一定，均为3 片，基本等同患者的用药剂量。

目前埃克替尼尚未进行正式的药物相互作用研究。体外试验表明， 埃克替尼主要通过细胞色素 P-450 单加氧酶系统的 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢，对 CYP2C9 和 CYP3A49有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝 P450 酶有明显诱导作用。因此， 在与下列药物合用时应注意潜在的药物相互作用：CYP2C19 诱导剂 （如氨鲁米特） 和CYP3A4 诱导剂（如奈夫西林、 奈韦拉平、 苯巴比妥和利福霉素类）；CYP2C9底物（如华法林）和CYP3A4 底物（如苯二氮卓类、钙通道阻断剂、那格列奈、麦角碱衍生物等）。

现在尚无盐酸埃克替尼过量服用的报道，也没有针对服用过量埃克替尼的特异治疗方法。在 I 期临床试验中，部分患者服用剂量可达 625mg，每日三次，不良反应（主要是皮疹和腹泻） 的发生率和严重程度随剂量增加而增加。 对于服用药物过量引起的不良反应应给予对症治疗，特别是严重腹泻应给予及时的治疗。

III 期临床试验（ICOGEN）一项在中国 27 家临床研究机构中进行的随机、双盲双模拟、平行对照（1∶1）、多中心 III 期临床试验（ICOGEN） ，评价了埃克替尼和吉非替尼单药治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期（IIIB 或 IV 期）或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。受试者按 1∶1 随机分配接受埃克替尼 125mg 每天三次或吉非替尼 250mg 每天一次口服给药， 直至出现疾病进展或出现不能耐受的毒性。主要疗效指标为无进展生存期 （PFS） ， 次要疗效指标包括总生存期 （OS） 、 客观缓解率 （ORR） 、 疾病控制率 （DCR）、疾病进展时间（TTP）以及生活质量（HRQoL）。受试者的人口学资料和疾病特征比较分析情况见表 5：表 5 ICOGEN 试验两组间受试者的人口学资料和疾病特征比较组别组间比较埃克替尼组（%） 吉非替尼组（%）(N=199) (N=196) P 值性别女 82(41.2) 85(43.4) 0.6846*

男 117(58.8) 111(56.6)总数 199(100.0) 196(100.0)年龄(岁)中位数 57.0 57.0 NA范围 28.0~75.0 34.0~76.0是否有吸烟史否 101(50.8) 102(52.0) 0.8406*

是 98(49.2) 94(48.0)病理诊断鳞癌 34(17.1) 36(18.4) 0.4620*

腺癌 149(74.9) 150(76.5)10腺鳞癌 6(3.0) 1(0.5)大细胞癌 2(1.0) 2(1.0)其它 8(4.0) 7(3.6)化疗史 是 199(100.0) 196(100.0) NA化疗方案个数1个 126(63.3) 107(54.6) 0.0733*

2个 72(36.2) 89(45.4)3个 1(0.5) 0ECOG PS评分0.0 38 ( 19.1) 36 ( 18.4) 0.7438*

1.0 135( 67.8) 139( 70.9)2.0 26 ( 13.1) 21 ( 10.7)* 统计学检验均无显著性意义。在所有符合入排标准随机化入组、 并至少使用过一次试验用药的受试者 (FAS集)中。在主要疗效指标PFS方面， 埃克替尼/吉非替尼的风险比 （HR）值为0.835（0.667-1.046），其95%CI的上限为1.046，低于研究设定的非劣效性界值1.14，证实埃克替尼不劣于吉非替尼。两组其他疗效评价指标均无统计学差异。详见表6及图1所示。

表 6 埃克替尼和吉非替尼组疗效比较（FAS 集）组别指 标 埃克替尼组（%）(N=199)吉非替尼组（%）(N=196)P 值客观缓解率（ORR） 27.6% 27.2% 0.91*疾病控制率（%） 75.4% 74.9% 0.90*中位PFS（月）（95% CI） 4.6（3.5-6.3） 3.4（2.3-3.8） 0.13*中位TTP（月）（95% CI） 5.2（3.6-6.6） 3.7（2.5-5.0） 0.65*中位OS（月）（95% CI）# 13.3（11.1-16.2） 13.9（11.4-17.3） 0.57** ：统计学检验均无显著性意义。# 截止 2011 年 12 月收数据统计图 1 埃克替尼与吉非替尼组 PFS 的生存分析（Kaplan-Meier）11

ICOGEN 研究中采用 DxS 的 Scorpions ARMS 法对 132 例样本的 EGFR 突变检测，其中埃克替尼组和吉非替尼组各 66 例， 埃克替尼组检测结果阳性患者 29 例，27 例达到终点事件，中位 PFS 为 7.8 月（234 天） ；野生型的39 例患者中，37 例达到终点事件，中位 PFS 为 2.3 月（70 天） ，突变型显著高于野生型（P=0.0053）。OS 数据分析显示，EGFR 突变型 29 例患者中，20 例达到终点事件， 中位OS 为 20.9月（627 天） ；野生型39 例患者中，36 例达到终点事件，中位 OS 为 7.8 月（233 天，突变型高于野生型（P=0.0028）。埃克替尼组 EGFR 基因突变型的患者中，18 例最佳疗效达到 PR， 客观反映率 （ORR）为 62.1%（18/29） ；而在39 例野生型的患者中，最佳疗效为 PR 的患者 2 例，客观反映率（ORR）为5.1%（2/39） ， 突变型显著高于野生型 （P<.0001） 。 突变型和野生型的疗效比较详见表 7。表 7 埃克替尼组野生型和突变型的疗效比较指标 突变型 野生型 P客观缓解率（ORR） 62.1% 5.1% <.0001中位PFS（月） （95% CI） 7.8（3.7-12.2） 2.3（1.1-3.6） 0.0053中位OS（月） （95% CI）#20.9（16.2-27.2） 7.8（5.6-13.3） 0.0028COX比例风险模型分析结果显示， 是否吸烟状态、PS评分、 病理类型以及疾病分期4个因素均对PFS有显著性影响：吸烟/非吸烟风险比为1.317（1.043, 1.662, P=0.021 ），PS评分2分/PS评分0-1分风险比为1.657（1.102, 2.49，P=0.015），腺癌/非腺癌风险比为0.601（0.455, 0.794，P=0.0003），IV期/III期风险比为1.45（1.062, 1.98, P=0.019）。提示非吸烟、组织学类型为腺癌、体力状况较好的ⅢB期患者更可能从本品的治疗中获益。埃克替尼吉非替尼12单臂III期扩展研究一项多中心、 单臂、 前瞻性的III期临床试验中， 除不设对照组外， 其余采用与ICOGEN研究的研究方案类似设计，在15家研究中心入组患者接受埃克替尼125 mg，每天三次治疗， 扩大样本量观察其对既往接受过一个或两个化疗方案 （其中至少一个化疗方案含铂类）的局部晚期或转移的NSCLC患者疗效和安全性。主要疗效指标同ICOGEN研究。研究共入组128例受试者，124例患者可评价， 中位无进展生存期 （PFC）为5.0个月，中位疾病进展时间（TTP）5.4个月，客观缓解率（ORR）为25.8%，疾病控制率（DCR)为67.7%，总生存（OS）时间数据尚在收集中。各疗效评价指标均与ICOGEN研究结果一致或更优，亚组分析结果显示盐酸埃克替尼在特定人群（腺癌、女性及非吸烟患者）中获益更明显。IV期研究上市后开展一项多中心、单臂、前瞻性的IV期临床研究，旨在扩大样本观察患者用药后的安全性， 包括不良反应/事件、 生命体征及实验室检查。 次要研究指标为客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR)。该研究共收集了7338例患者的信息，其中6673例（90.9%）患者获得疗效和安全性评价信息，其基线特征情况见表8。表 8 上市后 IV 期研究患者基线情况分类 例数（%）年龄 <70 5289（72.1）>70 2023（27.6）不详 44（0.6）性别 男 3705（50.5）女 3633（49.5）病理分型 腺癌 5836（79.5）非腺癌 1130（15.4）其他 372（5.1）临床分期 IIIB期 534（7.3）IV期 6479（88.5）IIIA期 106（1.4）其他 201（2.7）吸烟情况 吸烟 892（12.2）不吸烟 4922（67.1）13吸烟已戒除 1514（20.6）不详 10（0.1）凯美纳治疗线数 一线 1607（21.9）二线 3346（67.1）三线及以上 2264（30.9）不详 117（1.6）突变检测情况 野生型 343（25.1）N=1369 突变型19-Del 494（48.1）21-L858R 485（47.3）其他 47（4.5）

药理作用埃克替尼是一种选择性表皮生长因子受体（ EGFR）酪氨酸激酶抑制剂。埃克替尼抑制 EGFR 酪氨酸激酶活性的半数有效浓度 （IC50）为5nM， 在所测试的88 种激酶中，500nM 浓度的埃克替尼只对 EGFR 野生型及其突变型有明显的抑制作用， 对其它激酶均没有抑制作用， 提示埃克替尼是一个高选择性的EGFR 激酶抑制剂。 体外研究和动物实验表明埃克替尼可抑制多种人肿瘤细胞株的增殖。毒理研究一般毒性临床前研究资料表明，埃克替尼安全性良好，仅在犬连续多次给药 270 天时，在60mg/kg 给药剂量组见氨基转移酶偏高等可逆性毒性反应。遗传毒性埃克替尼 Ames 试验、CHL 染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。生殖毒性

17埃克替尼对雄性小鼠生殖功能及生殖系统无明显影响，对 Wistar 大鼠无致畸胎作用。 埃克替尼对妊娠鼠生殖功能及胚胎生长发育有抑制作用，在高剂量 （300mg/kg） 时，可使活胎率和胎重显著下降，部分胎鼠颈背部或眼周淤血，但未见外观、内脏畸形及骨化率异常。致癌性目前尚未开展致癌性研究。

本品分别在 22 例健康受试者和 71 例晚期 NSCLC 患者中进行了不同剂量单次和多次给药的药代动力学研究；口服后吸收迅速，分布广泛。平均血浆半衰期为约 6 小时，健康志愿者和癌症患者没有明显区别。 埃克替尼口服7-11 天后达到稳态， 没有明显的蓄积。吸收药代动力学结果显示，晚期 NSCLC 患者受试者单次口服 125 mg 剂量后埃克替尼吸收迅速，达峰时间在 0.5-4 hr，平均 Cmax 分别为 1400±547.52ng/mL，平均 AUC0-last 为3.4± 1.21 hrmg/L。受试者每日 3 次每次口服 125mg，连续 7-11 日即可达到稳态。达稳态以后，受试者单次服用 125 mg 后的达峰时间分别在 1.5hr（0-4hr） ；平均Cmax 为1860±721.84 ng/mL；平均 AUC0-last 为 5.89± 2.21 hrmg/L。在健康受试者中高热卡食物可显著增加其吸收，Cmax 增加 59%，AUC 增加 79%。但在晚期 NSCLC 患者中没有比较食物对吸收的影响。分布受试者单次口服 150mg（空腹服药） 后， 平均CL/F 为 13.3± 4.78 L/hr；平均 Vz/F 为115± 63.26 L。125 mg 剂量组肾累积排泄量 Ae24h 为 0.234±0.1 mg。125 mg 剂量组埃克替尼经尿排泄百分比分别为 0.187%。达到稳态后，受试者单次服用 125mg 后，肾累积排泄 Ae8h 为 0.544±0.31 mg，埃克替尼经尿排泄百分比为 0.436%。空腹和餐后服用埃克替尼的平均分布容积分别为 355L 和 113L， 提示其在组织内分布广泛。代谢体外试验表明，埃克替尼主要通过细胞色素 P-450 单加氧酶系统的 CYP2C19 和CYP3A4 代谢，对 CYP2C9 和 CYP3A4 有明显的抑制作用，未发现对大鼠肝 P450 酶明18显诱导作用。 （见

）。埃克替尼在人体主要经肝脏代谢，共有 6 个主要代谢途径，存在 29 种代谢产物，其中 19 种 I 相代谢产物，10 种 II 相代谢产物。埃克替尼在 I 相代谢时就发生了多步骤氧化反应。I 相代谢反应为4-羟基喹啉环的侧链开环与开环后氧化反应、 苯乙炔环15位羟基化和14 位乙炔氧化，II 相代谢反应为葡萄糖醛酸与硫酸结合反应。单次给药时五种主要代谢产物Cmax 总和为原药的19%～29%，其半衰期在5～16.5 小时之间。多次连续给药后，五种主要代谢产物在 7 天左右达到稳态，其 Cmax 和 AUC 总和为原药的18%，谷浓度总和相当于原药的29%。消除空腹和餐后服用埃克替尼总的血浆清除率分别为 46L/hr 和 22L/hr。 主要通过粪便与尿液排泄 （79.5%） ， 其中粪便排泄占74.7%。 排出形式以代谢产物为主 （81.4%， ） ， 原型药物占 18.6%。尚未针对特殊人群如老年人、儿童、肝肾功能损伤人群进行药代动力学研究。

遮光、密封保存。

铝塑铝包装。每板 21 片，每盒装 1 板。

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