盐酸多柔比星脂质体注射液

本品主要成份及其化学名称：盐酸多柔比星化学名称：10-[(3-氨基-2、3、6-三去氧基-α-L-来苏己吡喃基)-氧]-7、8、9、10-四氢-6、8、11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-5、12 萘二酮的盐酸盐。

分子式：C27H29NO11·HCl分子量：579.99辅料名称：α-[2-[1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基(3)磷酸氧基]乙基氨基甲酰基]-ω甲氧基聚乙二醇-40-钠盐（MPEG-DSPE），氢化大豆卵磷脂（HSPC），胆固醇，硫酸铵，蔗糖，组氨酸，注射用水，盐酸，氢氧化钠。

20 mg/10 mL/瓶；10 mg/5 mL/瓶。

本品可用于低 CD4（＜200CD4淋巴细胞/mm3）及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的与艾滋病相关的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。本品可用作一线全身化疗药物，或者用作治疗病情有进展的 AIDS-KS 病人的二线化疗药物，也可用于不能耐受下列两种以上药物联合化疗的病人：长春新碱、博莱霉素和多柔比星（或其他蒽环类抗生素）。

本品按 20 mg/m2，每 2-3 周一次静脉内给药，因不能排除药物蓄积和毒性增强的可能，故给药间隔不宜少于 10 天。病人应持续治疗 2-3 个月以产生疗效。为保持一定的疗效，在需要时应继续治疗。本品用 250 mL 或 500 mL，5%（50 mg/mL）葡萄糖注射液稀释后使用，静脉滴注 30 分钟以上。根据推荐剂量和病人的体表面积确定本品的剂量并按下述方法稀释：剂量<90 mg：本品用 250 mL 5% （50 mg/mL）葡萄糖注射液稀释。剂量 ≥ 90 mg：本品用 500 mL 5% （50 mg/mL）葡萄糖注射液稀释。

1. 禁用于肌肉和皮下注射。2. 禁止使用有沉淀物或其他杂质的器材。3. 用灭菌注射器吸取适量本品。4. 由于本品中未加防腐剂或抑菌剂，故必须严格遵守无菌操作。5. 除 5% 葡萄糖注射液外的其他稀释剂或任何抑菌剂都可能使本品产生沉淀。6. 建议将本品滴注管与 5% 葡萄糖静脉滴注管相连通。禁止使用在线滤器。7. 使用本品溶液时要谨慎，需戴手套。如果药液与皮肤或粘膜发生接触，应立即用肥皂水清洗。本品的应用和处置的方法与其他抗癌药物相同。8. 为减小滴注反应的风险，起始给药速率应不大于 1 mg/min。如果无滴注反应，以后的滴注可在 60 分钟完成。对有滴注反应的病人，滴注方法应作如下调整：总剂量的 5% 应在开始的 15 分钟缓慢滴注，如果病人可以耐受且无反应，接下来的 15 分钟里滴注速度可以加倍。如果仍能耐受，滴注可在接下来的一小时内完成，总滴注时间 90 分钟。9. 配伍禁忌：不得与其他药物混合使用。10. 如发现有沉淀及可见异物禁止使用。

出现早期滴注反应的处理如果病人出现早期滴注反应，应立即中断滴注，预先给予合适的药物（抗组胺和/或短效类固醇药物），以更慢的滴注速度重新开始。禁止大剂量注射或给用未经稀释的药液。建议本品滴注管与 5% 葡萄糖滴注管相连接以进一步稀释并最大限度地减少血栓形成和血管外漏危险。滴注可通过外周静脉给药。禁止使用在线滤器。本品禁用于肌肉和皮下注射。出现手足红肿综合症（PPE）的剂量调整出现手足红肿综合症（PPE），可以减小剂量或延迟给药。本品剂量调整指南参见表 1。表中毒性级别根据美国国立肿瘤研究所毒性评价标准（NCI-CTC）设定。表 1. 出现 PPE 症状的剂量调整方案出现口腔炎时的剂量调整当病人出现口腔炎症状时，可按表 2 进行剂量调整。表 2. 出现口腔炎的剂量调整方案出现血液毒性的剂量调整白细胞减少症是这一人群出现最多的不良反应，嗜中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症也有出现。当病人 ANC 计数<1000/mm3和/或血小板计数<50000/mm3时需要临时暂停本品。当 ANC 计数<1000/mm3时，可在随后的治疗中同时给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF or GM-CSF）治疗，以维持血细胞数量。特殊病人肝功能不全病人：曾对少量肝功能不全病人（胆红素值达 4 mg/dL）给予 20 mg/m2本品，血浆清除率和清除半衰期未见变化。根据以往使用盐酸多柔比星的经验，对于肝功能不全的病人应减少给药量。建议当胆红素高于以下数值时考虑减少用量：血清胆红素 1.2-3.0 mg/dL，采用常用量的 1/2；大于 3.0 mg/dL 时，采用常用量的 1/4。肾功能不全病人：由于多柔比星由肝脏代谢和经胆汁排泄，故使用本品时剂量不需要调整。脾切除病人：目前尚无本品用于脾切除病人的经验，故不推荐使用。

关于 18 岁以下病人使用本品的安全性和有效性尚未确定。

以下引自国外上市的盐酸多柔比星脂质体的临床文献资料。对 AIDS-KS 病人进行的临床开放和对照研究显示，与盐酸多柔比星脂质体相关的最常见的不良反应是骨髓抑制，几乎近一半病人发生。白细胞减少是病人最常见的不良反应，也可见贫血和血小板减少。这些反应一般在治疗早期便可见，但仅是暂时性的。临床试验中很少有因严重骨髓抑制而停药的事件发生。在出现血液学毒性反应时，应按“出现血液毒性的剂量调整”方法进行处理。在临床研究使用盐酸多柔比星脂质体过程中，出现的较常见的有临床意义的实验室检查异常（ ≥ 5%），还包括碱性磷酸酶升高以及天冬酰胺转移酶和胆红素升高，但这些检查异常被认为与基础疾病有关，而与盐酸多柔比星脂质体无关。根据报道，在使用盐酸多柔比星脂质体的过程中，血红蛋白和血小板减少的发生率较低（<5%），白细胞减少导致的脓毒血症更为少见（<1%）。上述某些检测指标异常的产生可能与 HIV 感染有关，而非盐酸多柔比星脂质体造成。其他发生率较高（ ≥ 5%）的不良反应有：恶心，无力，脱发，发热，腹泻，与滴注有关的急性反应和口腔炎等。滴注反应主要有潮红，气短，面部水肿，头痛，寒颤，背痛，胸部和喉部收窄感，低血压。在多数情况下，不良反应发生在第一个疗程。采用某种对症处理，暂停滴注或减缓滴注速率后经过几个小时即可消除这些反应。据报道，连续滴注常规盐酸多柔比星的病人可见口腔炎，接受盐酸多柔比星脂质体的病人亦时有报道。这并不影响病人完成治疗。一般无需调整剂量，除非口腔炎影响病人的进食，此时可延长给药间期或减量。盐酸多柔比星脂质体临床研究中常发生呼吸系统不良反应（ ≥ 5%），这可能与 AIDS 病人的机会性感染有关。KS 病人使用本品后可见机会性感染，在 HIV 引起的免疫缺陷病人中常见发生。在临床研究中，最常见的机会性感染是念珠菌病，巨细胞病毒感染，单纯疱疹，卡氏肺囊虫肺炎及单纯鸟分支杆菌感染。其他不很常见的不良反应（<5%）有手掌-足底红斑性感觉迟钝，口腔念珠菌病，恶心，呕吐，体重下降，皮疹，口腔溃疡，呼吸困难，腹痛，过敏反应包括过敏症，血管扩张，头晕，厌食，舌炎，便秘，感觉异常，视网膜炎和意识模糊。手掌-足底红斑性感觉迟钝是一种有痛感的红色斑症。一般病人在治疗 6 周或更长时间后会出现这种反应。该反应可能与剂量和用法相关，通过延长给药间期 1-2 周或减量后可以缓解，多数病人症状在一两周后即可消失。严重时可使用糖皮质激素进行治疗。少数病人症状表现严重，并出现严重的衰弱征象，可能需要停药。用常规多柔比星制剂治疗时充血性心衰的发生率高。虽然对 10 例接受盐酸多柔比星脂质体累积用量>460 mg/m2的 AIDS-KS 病人作心肌内膜活组织检查时，9 例并未显示蒽环类药物性心肌病，但在使用盐酸多柔比星脂质体发生仍应注意心肌病变的风险。建议 AIDS-KS 病人的用药剂量为每 2 或 3 周 20 mg/m2，当累积剂量>460 mg/m2时仍要注意心脏毒性，这要经过 20 个疗程，历时约 40-60 周。虽然至今尚未见由于盐酸多柔比星脂质体血管外渗而造成局部坏死的报道，但盐酸多柔比星脂质体仍被认为是一种刺激性药物。动物研究显示，盐酸多柔比星以脂质体形式给药减少了外渗伤害的可能。如果发生任何血管外渗的迹象（如：刺痛、红斑）都应立即中止滴注而从另一静脉重新开始。用冰敷外渗部位 30 分钟有助于减轻局部反应。盐酸多柔比星脂质件不可用于肌内和皮下注射。既往接受放疗产生的皮肤不良反应在使用盐酸多柔比星脂质体时偶见复发。

本品禁用于对本品活性成份或其他成份过敏的病人。也不能用于孕妇和哺乳妇女。对于使用α干扰素进行局部或全身治疗有效的 AIDS-KS 病人禁用本品。

以下引自国外上市的盐酸多柔比星脂质体的临床文献资料。心脏损害：所有接受盐酸多柔比星脂质体治疗的病人均应经常进行心电图监测，发生一过性心电图改变如 T 波平坦，S-T 段压低和心律失常等时不必立即中止盐酸多柔比星脂质体治疗。然而，QRS 复合波减小则是心脏毒性的重要指征。当出现这一改变时，应考虑采用检测蒽环类药物心脏损害最可靠的方法进行检查，如心肌内膜活检。与心电图相比，考察和监测心脏功能更为特异的方法是通过超声心动描记术或多孔动脉造影术（MUGA）测定左室射血分数。在使用盐酸多柔比星脂质体前应常规采用这些方法检测，在治疗期间应定期复查。当盐酸多柔比星脂质体累积剂量超过 450 mg/m2时必须在每次用药前考虑评定心脏功能。每当怀疑出现心脏病变时，如左室射血分数低于治疗前和（或）低于预后相应值（<45%），均应进行心肌内膜活检，必须对继续治疗的益处与产生不可逆性心脏损害的危险进行认真评价。在定期复查无心电图改变的情况下，心肌病变而产生的充血性心衰可能会突然发生，亦可在停药后数周才出现。在用蒽环类药物治疗期间，上述各种监测心脏功能的评定试验和方法应按以下次序使用：心电图监测，左室射血分数，心肌内膜活检。当测定结果显示出心脏损害与使用盐酸多柔比星脂质体有关时，应认真权衡继续治疗的益处与心脏损伤的利害关系。对于有心血管病史的病人，只有当利大于弊时才能接受盐酸多柔比星脂质体治疗。心功能不全病人接受盐酸多柔比星脂质体治疗时要谨慎。对已经用过其他蒽环类药物的病人，应注意观察。盐酸多柔比星总剂量的确定亦应考虑既往（或同时）使用的心脏毒性药物，如其他蒽环类/蒽醌类药物，或氟尿嘧啶之类的药物。骨髓抑制：许多使用盐酸多柔比星脂质体治疗的 AIDS-KS 病人均有艾滋病或许多合用药物等引起的基础骨髓抑制。对于这类病人，骨髓抑制看来是剂量限制性不良反应。由于可能发生骨髓抑制，故在用药期间应经常检查血细胞计数，至少在每次用药前作检查。持续性骨髓抑制可导致重复感染和出血。糖尿病人：应注意盐酸多柔比星脂质体每瓶内含蔗糖，而且滴注时用 5% 葡萄糖注射液稀释。滴注有关的反应：见不良反应部分。对驾车和操作机器的影响：虽然至今的研究中盐酸多柔比星脂质体并不影响驾驶能力，但使用盐酸多柔比星脂质体偶尔出现（<5%）头晕和瞌睡。所以有上述反应的病人应避免驾车和操作机器。

多柔比星抗肿瘤的确切机理尚不清楚。一般认为它具有抑制 DNA、RNA 和蛋白合成的细胞毒作用。这是由于这种蒽环类抗生素能嵌入 DNA 双螺旋的相邻碱基对之间，从而抑制 DNA 复制所需的解链过程。

国外上市盐酸多柔比星脂质体人体药代动力学研究文献盐酸多柔比星脂质体在卡泊氏肉瘤患者进行的药代动力学研究结果见下表。在相同剂量下，盐酸多柔比星脂质体中绝大多数是以脂质体包裹形式存在的盐酸多柔比星（约占测得量的 90%-95%），参比药物血药浓度和 AUC 值显著高于常规盐酸多柔比星制剂。在滴注给药后 48-96 小时，对卡波氏肉瘤和正常皮肤进行活组织检查：在接受 20 mg/m2盐酸多柔比星脂质体的治疗病人中，给药 48 小时后卡波氏肉瘤中多柔比星总浓度（脂质体包裹和未包裹的）比正常皮肤均高 19 倍（范围 3-53）。卡泊氏肉瘤患者的药代动力学参数 20 mg/m2（n = 23 ），在滴注 30 分钟时测定国内本品在人体的比较药代动力学试验本品进行了与进口同类产品（以下简称参比药物）人体比较药代动力学试验，采用两制剂两周期双交叉试验设计，给 22 例乳腺癌患者分别前后各一次滴注 50 mg/m2，用药间隔 1 月。比较本品与参比药物的药动学参数，以及单次临床用药的安全性。乳腺癌患者药代动力学参数 50 mg/m²（n = 22） （T-本品；R-参比药物）对本品和参比药物主要药代参数经对数转换后进行方差分析，统计结果表明，本品与参比药物各药代参数无统计学差异。两药单次给药在不良反应发生程度和发生率上，与文献报道一致。本品动物试验给 Beagle 犬以 1 mg/kg 剂量分别注射本品和参比药物，检测血清中药物浓度，绘制药一时曲线。两药物均符合二室模型的特征。按二室模型计算本品和参比药物的各项药动参数，结果如下表。对药动学参数以 SPSS 迸行 ANOVA 检测，在 P = 0.05 水平未发现两种样品各参数之间有显著性差异，提示本品和参比药物静脉注射后体内药动学特征基本相似。Beagle 犬药代动力学参数 1 mg/kg（n = 3）用荷瘤大鼠尾静脉注射 5 mg/kg 的本品和参比药物，在给药后 1 小时，18 小时和 48 小时检测组织中药物浓度，结果见下表。两种药物 7 个组织脏器盐酸多柔比星的含量用 SPSS 进行 ANOVA 分析，在 P = 0.05 水平，差异不显著。荷瘤大鼠药物的组织分布 5 mg/kg 1 小时、18 小时和 48 小时（n = 6）（μg/g 组织）

1. 国外上市盐酸多柔比星脂质体的临床文献最初的临床研究计划由两组非对照开放的小样本试验组成。这些研究包括相似的患者群（基本上无例外全为白种男性，同性恋，平均年龄为 38 岁，AIDS 晚期，扩展性卡波氏肉瘤，表现为 CD4 细胞数低，临床试验组中 AIDS 病人多数为低危病人）。参加试验的病人在与艾滋病相关的卡波氏肉瘤病人中具有代表性。有 247 例病人参加的第一项研究是以盐酸多柔比星脂质体进行的无对照开放的多中心试验。病人接受的平均剂量为 20 mg/m2，共接受 2015 个治疗周期，治疗间隔为 2 周。临床终点包括治疗反应和生活质量。该研究结果如下：在进行的长期随访中，仅有部分病人接受上市推荐的用药方案，对不同用药方案的疗效反应进行统计学分析，差异不显著。到目前为止，平均缓解持续时间为 117 天，与疼痛相关的生活质量数据有所改善。137 例与艾滋病相关的卡波氏肉瘤病人参加的第二项研究是无对照开放试验。盐酸多柔比星脂质体的中位剂量为 20 mg/m2，3 周重复一次，共进行 793 个治疗周期，中位累计剂量为 110 mg/m2，有效率如下：从有效性和所有病人（包括以前接受过化疗的）疼痛的减轻来看，从该研究获得的结果是令人鼓舞的，中位缓解持续时间为 92 天。截至研究结束时，共有 37 例病人死亡，生存期的延长效果不显著。两组研究的分析根据白血球减少症、全身性疾病（包括机会性感染）CD4 细胞数进行了调整，并发现原患有粒细胞减少症的病人（ANC<200cells/mm3）的整体反应率（69.3%）与粒细胞基础水平高的患者相同（76.6%）。同样，全身性疾病基础水平风险高的病人（79%）与低风险的病人（68%）的治疗反应率也相似。CD4 计数有关的情况是：CD4 数量<50cells/mm3和 CD4>50cells/mm3的病人反应率相似。然而，<50cells/mm3的患者中有 1% 完全缓解，而 CD4 水平最高的患者中有 10% 完全缓解。为了充分证明盐酸多柔比星脂质体的有效性，进行了盐酸多柔比星脂质体（20 mg/m2）与 ABV[多柔比星（20 mg/m2）、博莱霉素（10U/m2）及长春新碱（1 mg/m2）]的前瞻性随机平行对照多中心研究，盐酸多柔比星脂质体组和 ABV 组每 2 周给药一次，最多 6 次。该研究包括 258 名中至重度卡波氏肉瘤患者（患者统计：男性 98%，高加索人 75%，平均年龄 38 岁，同性恋>90%），用盐酸多柔比星脂质体和 ABV 治疗的病人数分别为 133 和 125 例，和前述研究一样，大部分病人成为预后不佳人群。主要的疗效终点指标基于治疗的反应率（5 个标准：完全缓解，临床完全缓解，部分缓解，稳定，疾病进展），而临床受益是建立在患者的癌性疼痛、与肿瘤相关的全身症状和体征、体力状况评分（KPS）和两种生活质量评分（QOL）基础上的评价。一项评价 QOL 的问卷专门针对与艾滋病相关的卡波氏肉瘤，其它的评价采用了“药物疗效研究”（Medical Outcomes Study）获得的方法，该方法使用了“药物疗效研究”中的与 HIV 相关的项目，并通过比较无症状 HIV 感染者和带有艾滋病相关综合症病人而得到验证。治疗终点的完全/部分反应率证明了一个有利于盐酸多柔比星脂质体组的显著的统计学差异，盐酸多柔比星脂质体组和 ABV 组的反应率分别为 46% 和 26%。两组缓解持续时间相似（盐酸多柔比星脂质体组与 ABV 组平均缓解持续时间分别为 92.5 天与 84.8 天，中位缓解持续时间分别为 90 天与 92 天）。除瘤体大小以外的其他病灶特征（如厚度、结节、水肿、颜色和疼痛）的结果表明与基值相比，两组均有所改善。死亡不是其中的一项研究终点，但盐酸多柔比星脂质体的中位生存期为 160 天，ABV 为 153 天。关于 QOL 答卷，在九个方面中有五个利于盐酸多柔比星脂质体组的统计学的显著差异：总健康水平、疼痛、社交功能、体力水平和健康隐患。有关针对与卡波氏肉瘤相关的问卷，在九个方面中有四个有利于盐酸多柔比星脂质体组的显著统计学差异：肺功能障碍/疼痛，头部/肢体活动受限，运动受限以及睡眠障碍。综上所述，这一研究表明盐酸多柔比星脂质体与 ABV 方案有相同效果，在某些方面优于 ABV 组，如，疾病症状和容颜改善方面。尽管 ABV 组中没有一个药物是批准用来治疗 AIDS-KS，但这种选择是较合理的，因为，它是目前公认的治疗晚期 AIDS-KS 的有效组合方案。阳性对照研究（30-11）设计为盐酸多柔比星脂质体组与 BV 组（博莱霉素与长春新碱）的随机比较试验。通过与已有治疗方法的比较来判断盐酸多柔比星脂质体对受试者的有效性，评价患有中至重度卡波氏肉瘤病人的用药安全性和耐受性。共有 241 例中至重度卡波氏肉瘤病人参加，其中 218 例可用于疗效的评价。盐酸多柔比星脂质体和 BV（15 mg/m2博莱霉素和 1.4 mg/m2长春新碱）均为静脉给药，盐酸多柔比星脂质体每三周给药一次，剂量为 20 mg/m2，BV 组治疗周期为三周。病人接受盐酸多柔比星脂质体治疗的平均周期数为 4.8 周，BV 为 3.7 周。疗效主要终点指标设为治疗反应：完全缓解，临床完全缓解，部分缓解，稳定以及疾病进展。次要终点包括对病人癌性疼痛的测定，与全身性损伤相关的症状和征兆的描述，体力状态（KPS）和两种生活质量（QOL）问卷。其中一种评价 QOL 的问卷专门针对与艾滋病相关的卡波氏肉瘤。从治疗终点获得的结果如下：两种治疗中，均无病人表现出完全缓解。治疗终点的指标中，临床完全缓解/部分缓解差异显著（P<0.01）（盐酸多柔比星脂质体组和 BV 组的反应率分别为 38.8% 与 14.2%），说明盐酸多柔比星脂质体疗效优干 BV 组。除瘤体大小以外的其他病灶特征（如厚度、结节、水肿、颜色和疼痛）的结果表明：与基值相比，盐酸多柔比星脂质体治疗组有显著的改善（P<0.006）。对卡波氏肉瘤的皮肤和胃肠病灶，盐酸多柔比星脂质体组和 BV 组在基值的变化和体力状态方面的变化差异不显著。QOL 中认知功能和穿衣困难两项与基值相比差异显著，盐酸多柔比星脂质体组优于 BV 组。上述这些研究结果显示，盐酸多柔比星脂质体对 CD4 计数低（<200CD4 淋巴细胞/mm3）及有广泛皮肤粘膜内脏疾病的和与艾滋病相关的卡波氏肉瘤病人的治疗有效。与 BV 相比，盐酸多柔比星脂质体具有更好的顺应性和更高的治疗反应率。2. 目前国内尚未进行卡泊氏肉瘤人群中本品与上市同类产品对比的临床有效性和多次给药安全性的试验。不推荐治疗期间本品与同类产品进行相互替代。

以下引自国外上市的盐酸多柔比星脂质体的临床前文献资料。用盐酸多柔比星脂质体对动物进行多剂量给药的研究中所显示的毒性与人体长期滴注盐酸多柔比星的结果相近。盐酸多柔比星脂质体系将盐酸多柔比星包封于 PEG 化脂质体中，因而其毒性反应的程度有所不同：

兔的研究表明，使用盐酸多柔比星脂质体的心脏毒性低于一般盐酸多柔比星制剂。

在大鼠和犬进行的重复给药试验中，用相当于临床应用的剂量可见严重的皮肤炎症和溃疡形成。在犬的研究中，降低给药剂量或者延长给药间隔可减少这些损伤的发生率和严重程度，在长期静咏滴注用药的病人中也可见近似的皮肤损害，如手掌-足底红斑性感觉迟钝。

在犬的重复给药毒理研究中，给予脂质体（安慰剂）可见以下急性反应：低血压、粘膜苍白、流涎、呕吐和活动过多而后活动减少及嗜睡。犬使用盐酸多柔比星脂质体可见和多柔比星相似但不严重的反应，预给抗组胺药物可减轻低血压反应。然而这一反应并无生命危险，犬在停药后可迅速恢复正常。

皮下耐受性试验显示盐酸多柔比星脂质本与盐酸多柔比星相比，在发生药物外渗下所产生的局部刺激或损害较轻。

虽然盐酸多柔比星脂质体尚未进行该方面研究，但盐酸多柔比星脂质体的药理活性成份盐酸多柔比星具有致突变和致癌作用。脂质体（安慰剂）无致突变作用和致癌作用。

小鼠给予盐酸多柔比星脂质体单剂量（36 mg/kg）导致轻至中度的卵巢或睾丸萎缩。大鼠重复给药（ ≥ 0.25 mg/kg/天）会导致睾丸重量下降和精子减少。犬重复给药（1 mg/kg/天）后观察到曲细精管弥散性变性和精子显著减少。

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