盐酸奥扎莫德胶囊

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盐酸奥扎莫德胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：盐酸奥扎莫德胶囊商品名称：ZEPOSIA®/热珀西亚®英文名称：Ozanimod Hydrochloride Capsules汉语拼音：Yansuan Aozhamode Jiaonang

活性成份：盐酸奥扎莫德化学名称：5-（3-{（1S）-1-[（2-羟基乙基）氨基]-2,3-二氢-1H-茚-4-基}-1,2,4-噁二唑-5-基）-2-[（丙-2-基）氧基]苄腈盐酸盐

分子式：C23H24N4O3•HCl分子量：440.92辅料：微晶纤维素，胶体二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，明胶空心胶囊。

本品内容物为白色至类白色粉末。0.23mg（按 C23H24N4O3计）规格，为浅灰色不透明硬胶囊，胶囊帽上印有黑色字体“OZA”，胶囊体上印有黑色字体“0.23mg”。0.46mg（按 C23H24N4O3 计）规格，为浅灰色不透明胶囊体，橘色不透明胶囊帽，胶囊帽上印有黑色字体“OZA”，胶囊体上印有黑色字体“0.46mg”。0.92mg（按 C23H24N4O3 计）规格，为橘色不透明硬胶囊，胶囊帽上印有黑色字体“OZA”，胶囊体上印有黑色字体“0.92mg”。

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本品用于治疗成人复发型多发性硬化，包括临床孤立综合征、复发-缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。

按C23H24N4O3计 （1）0.23mg （2）0.46mg （3）0.92mg

应在有多发性硬化诊治经验医生的监督下开始治疗。用量和给药方法推荐剂量为0.92mg，每日一次。口服，胶囊可随餐或不随餐服用。本品从第1天到第7天，采用初始剂量递增方案，如下面的表1所示。从第8天开始，每日一次0.92mg。表 1：剂量递增方案第 1-4 天 0.23mg，每日一次第 5-7 天 0.46mg，每日一次第 8 天及之后 0.92mg，每日一次治疗中断后重新开始治疗当发生如下治疗中断时，推荐采用与表1所述相同的剂量递增方案：• 最初14天的治疗期间，中断1天或1天以上。• 治疗第15天到第28天期间，连续中断7天以上。• 治疗第28天后，连续中断14天以上。如果治疗中断持续时间比上述时间短，应按原计划继续下一次的治疗。特殊人群55岁以上的成人和老年人在>55 岁复发-缓解型多发性硬化患者中的数据有限。目前正在进行的临床试验入组的患者在年满 55 岁后，继续使用本品 0.92mg 每日一次的剂量（见

和

）。在 55 岁以上的患者中，无需调整剂量。但在55 岁以上的患者中，由于发生不良反应的风险可能升高，特别是长期治疗时。因此，应谨慎用药。肾损伤3 / 19

肾损伤患者不需要调整剂量。肝损伤轻度或中度肝损伤（Child-Pugh A级或B级）患者使用本品时无需调整剂量。尚未在重度肝损伤患者中评估本品。因此，有重度肝损伤（Child-Pugh C 级）的患者不能使用本品（见

和

）。儿科人群本品在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和疗效尚不明确。暂无可用数据。

安全性特征总结最常见的不良反应是鼻咽炎（11%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（5%）和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高（5%）。导致停药的最常见不良反应与肝酶升高有关（1.1%）。不良反应列表按系统器官类别 （SOC） 和所有不良反应的频率分组， 列出了奥扎莫德治疗的患者中观察到的不良反应。在每个SOC和频率分组中，不良反应按严重性从高到低的顺序排列。频率定义为十分常见 （≥ 1/10） ， 常见 （≥ 1/100 -﹤1/10） ， 不常见 （≥ 1/1,000 -﹤1/100），罕见（≥ 1/10,000 -﹤1/1,000）。表2：多发性硬化（MS）临床试验中报告的不良反应总结系统器官分类 频率 不良反应感染及侵染类疾病十分常见 鼻咽炎常见 咽炎，呼吸道病毒感染，尿路感染*不常见 带状疱疹血液及淋巴系统疾病 十分常见 淋巴细胞减少症免疫系统疾病 不常见 超敏反应（包括皮疹和荨麻疹*）眼部疾病 不常见 黄斑水肿**心脏疾病 常见 心动过缓*血管疾病 常见 高血压*†，直立性低血压各类检查 常见丙氨酸氨基转移酶升高，γ-谷氨酰转肽酶升高，血胆红素升高，肺功能检查异常****这些不良反应中，至少一例报告为严重事件†包括高血压、原发性高血压和血压升高（见

）**针对有既往史的患者（见

）4 / 19

PPPP***包括肺功能检查结果下降，肺活量测定异常、用力肺活量下降、一氧化碳弥散力下降、用力呼气容积下降选定不良反应描述肝酶升高在MS临床试验中，奥扎莫德0.92mg组1.6%的患者和干扰素 （IFN）β-1a组1.3%的患者发生ALT升高到正常值上限 （ULN）的5倍或以上。奥扎莫德组5.5%患者和IFN β-1a组3.1%患者发生ALT升高到ULN的3倍或以上。ALT升高到ULN 3倍的中位时间是6个月。在这些患者中， 大多数 （79%） 患者继续接受奥扎莫德治疗， 约2-4周内ALT恢复至<3倍ULN。确认ALT升高到ULN的5倍以上时，停用奥扎莫德。总体上，奥扎莫德0.92mg组1.1%的患者和IFN β-1a组0.8%的患者因为肝酶升高导致停药。缓慢型心律失常在MS临床试验中， 初次使用奥扎莫德0.23mg后， 坐位/仰卧位心率相比基线的最大平均降幅是1.2bpm，发生于第1天的第5小时，在第6小时恢复到接近基线水平。剂量继续递增，没有出现临床相关的心率下降。在治疗开始的当天 （第1天） ，奥扎莫德组0.5%的患者报告了心动过缓，IFN β-1a肌肉注射（IM）组没有患者报告心动过缓。第1天后，奥扎莫德组患者心动过缓的发生率为0.8%，而IFN β-1a IM组为0.7%（见

和

）。发生心动过缓的患者基本上都没有症状，没有观察到心率低于40次/分钟。奥扎莫德组0.6%（5/882）的患者和IFN β-1a IM组0.2%（2/885）的患者报告了I度房室传导阻滞。奥扎莫德组报告的病例中，0.2%在第1天报告，0.3%在第1天后报告。血压升高在MS临床试验中， 奥扎莫德 组患者的收缩压相比 IFN β-1a IM 组的平均增幅约为 1-2mmHg， 舒张压相比IFN β-1a IM组的平均增幅约为1mmHg。 大约治疗3个月后， 首次检测到收缩压升高，但整个治疗期间保持稳定。奥扎莫德0.92mg组4.5%的患者和IFN β-1a IM组2.3%的患者报告了高血压相关 （高血压、原发性高血压和血压升高）的不良反应。血液淋巴细胞计数减少在MS临床试验中，3.3%患者发生淋巴细胞计数低于0.2×109/L，在继续使用奥扎莫德治疗期间，数值基本上都恢复到0.2×109/L以上。感染5 / 19

在MS临床试验中， 奥扎莫德0.92mg组的总体感染发生率 （35%）与IFN β-1a IM组相似。奥扎莫德组（1%）和IFN β-1a IM组（0.8%）的严重感染总体发生率相似。奥扎莫德增加了上呼吸道感染和尿路感染的风险。带状疱疹在MS临床试验中，奥扎莫德0.92mg组0.6%的患者和IFN β-1a IM组0.2%的患者报告了带状疱疹的不良反应。呼吸系统奥扎莫德治疗期间，发现1秒用力呼气量（FEV1）和用力肺活量（FVC）有轻微的剂量依赖性下降。 在MS临床试验中， 治疗3个月和12个月时， 奥扎莫德0.92mg组的FEV1（FVC）相比基线的中位变化分别为- 0.07L和- 0.1L（- 0.05L和- 0.065L），IFN ß-1a组相比基线的变化较小（FEV1：- 0.01L和- 0.04L，FVC：0.00L和-0.02L）。

 对“成份”项列出的活性物质或任何辅料有过敏反应。 免疫缺陷状态（见

）。 最近6个月内发生心肌梗死、不稳定型心绞痛、卒中、短暂性脑缺血发作、需要住院的失代偿性心力衰竭或纽约心脏协会（NYHA）III/IV级心力衰竭的患者。 过去或目前有II度II型房室（AV）传导阻滞或III度AV传导阻滞或病态窦房结综合征的患者，除非患者体内有心脏起搏器，且功能良好。 重度活动性感染，活动性慢性感染，例如肝炎和结核（见

）。 活动性恶性肿瘤。 重度肝损伤（Child-Pugh C级）。 妊娠期间，以及未采取有效避孕措施的育龄女性（见

和

）。 正在使用单胺氧化酶（MAO）抑制剂（见

）。

缓慢型心律失常奥扎莫德初始治疗在开始奥扎莫德治疗之前， 所有患者都需要进行心电图 （ECG） 检查， 确定是否已有心脏异常。在已有心脏疾病的患者中，建议进行首剂给药监测（见下文）。6 / 19

奥扎莫德初始治疗可能会导致心率 （HR） 短暂下降（见

和

），因此，应遵循初始剂量递增方案，第 8 天达到维持剂量 0.92mg（见

）。在使用奥扎莫德0.23mg的初始剂量后， 心率在4小时后开始下降， 第5小时的平均降幅最大，第6小时恢复到基线水平。随着剂量继续递增，没有临床相关的心率下降。没有观察到心率低于40次/分钟。必要时可以通过静脉给药阿托品或异丙肾上腺素逆转奥扎莫德诱发的心率下降。在使用 β 受体-阻滞剂或钙通道阻滞剂（例如，地尔硫卓和维拉帕米）的患者中，开始使用奥扎莫德应谨慎， 因为有可能产生降低心率的叠加效应。 接受稳定剂量奥扎莫德的患者，可以开始使用 β 受体-阻滞剂和钙通道阻滞剂。尚无在接受 β 受体-阻滞剂和钙通道阻滞剂联合治疗的患者中合用奥扎莫德的相关研究（见

） 。已有心脏疾病患者的首剂给药监测由于开始奥扎莫德治疗时会有心率短暂下降的风险，因此，对于静息心率<55bpm、有II 度[Mobitz I 型] A V传导阻滞、有心肌梗死或心力衰竭病史的患者，建议首剂给药后 6 小时监测症状性心动过缓的症状和体征（见

）。首次给药后 6 小时期间， 应每小时测量一次脉搏和血压。 建议在这6 小时监测期开始前和结束时进行 ECG。对于以下患者，建议给药后6小时监测后的额外监测：• 心率低于45bpm• 给药后6小时的心率是给药后最低值，提示心率可能尚未达到最大降幅• 给药后6小时ECG显示有新发II度或II度以上AV传导阻滞的证据• QTc间期≥500msec在这些情况下， 应开始适当的管理， 并持续观察， 直到症状/问题解决。 如果需要医学治疗，应持续监测过夜，在第二次奥扎莫德给药后重复6小时监测。对于以下患者， 在开始服用奥扎莫德之前， 应获取心内科医生的建议， 确定能否安全开始使用奥扎莫德，并确定最合适的监测策略。• 心跳骤停病史，脑血管疾病，未控制的高血压，或未治疗的重度睡眠呼吸暂停，反复发作的晕厥史或症状性心动过缓；• 已有明显的QT间期延长（QTc超过500msec）或有QT间期延长的其他风险，以及使用β受体-阻滞剂和钙通道阻滞剂之外的、可加重心动过缓的药物的患者；7 / 19

PP PP• 使用Ia类（例如，奎尼丁，丙吡胺）或III类（例如，胺碘酮，索他洛尔）抗心律失常药物的患者，这些药物曾在心动过缓患者中引起尖端扭转型室速，尚未研究这些药物与奥扎莫德的合用。肝功能使用奥扎莫德的患者中，可能会发生转氨酶升高（见

）。应该在开始奥扎莫德治疗前获得近期 （即在过去6 个月内） 的转氨酶和胆红素水平。 没有临床症状的情况下， 治疗期间第1、3、6、9 和 12 个月时应监测转氨酶和胆红素水平，此后定期监测。如果转氨酶升高到超过 ULN 的 5 倍，应开始更频繁的监测。如果确认转氨酶高于 ULN 的 5 倍，应暂停奥扎莫德治疗，必须在转氨酶恢复正常后才能重新开始。如果患者发生提示肝功能不全的症状， 如不明原因的恶心、呕吐、 腹痛、疲乏、厌食或黄疸和/或深色尿， 应检查肝酶， 如果确认有明显的肝损伤， 应停用奥扎莫德。 能否重新开始治疗取决于有无导致肝损伤的其他原因， 并权衡重新开始治疗后患者获益与肝损伤复发的风险。已有肝脏疾病的患者在使用奥扎莫德期间， 发生肝酶升高的风险可能增加（见

） 。尚未在已有重度肝损伤（Child-Pugh C 级）的患者中进行研究，奥扎莫德不能用于这些患者（见

）。免疫抑制作用奥扎莫德有免疫抑制作用， 患者容易发生感染， 包括机会性感染，而且， 可能增加发生恶性肿瘤的风险， 包括皮肤恶性肿瘤。 医生应仔细监测患者， 特别是有合并症或已知因素的患者， 例如， 以前曾接受免疫抑制治疗的患者。 如果怀疑有这种风险， 医生应根据具体患者的具体情况考虑终止治疗（见

）。感染由于淋巴细胞可逆性地保留于淋巴组织中， 奥扎莫德可引起外周血淋巴细胞计数平均降低至基线值的约 45%。因此，奥扎莫德有可能增加感染的易感性（见

）。在奥扎莫德治疗开始前， 获取近期 （即过去6 个月内或终止既往多发性硬化治疗后） 的全血细胞计数（CBC），包括淋巴细胞计数。同时建议在治疗期间定期评估CBC。如果证实淋巴细胞绝对计数<0.2×109/L，应中断奥扎莫德治疗，直到这个指标达到> 0.5×109/L，才能考虑重新开始奥扎莫德治疗。活动性感染患者应延迟开始奥扎莫德给药，直至感染已消退。8 / 19

应告知患者如出现感染症状，立即向医生报告。对于治疗期间出现感染症状的患者，应采取有效的诊断和治疗策略。如果患者发生严重感染，应考虑终止奥扎莫德治疗。因为停药后奥扎莫德从体内清除可能需要3个月，因此在整个期间应继续监测感染。既往及合并的抗肿瘤药、非皮质类固醇类免疫抑制或免疫调节治疗在MS临床试验中，接受奥扎莫德治疗的患者不能合用抗肿瘤药物、非皮质类固醇类免疫抑制剂或免疫调节剂治疗MS。预测奥扎莫德与这些药物合用会增加免疫抑制的风险，应避免合用。从免疫抑制剂调整为奥扎莫德时，必须考虑这些药物的半衰期和作用方式，以免发生免疫抑制叠加效应，同时，尽量降低疾病再活动的风险。在停用干扰素（IFN）后，通常可以立即开始使用奥扎莫德。进行性多灶性脑白质病（PML）已有报告在接受鞘氨醇 1-磷酸（S1P）受体调节剂（包括奥扎莫德）和其他多发性硬化（MS）治疗的患者中出现 PML。PML是由John-Cunningham（JC）病毒引起的脑部机会性病毒感染，通常发生于免疫功能低下的患者， 并且可能导致死亡或严重残疾。 导致PML的JC病毒感染与一些危险因素 （例如，多种免疫抑制剂治疗，严重免疫力受损患者）相关。PML相关的典型症状多种多样， 在几天至几周内进展， 包括一侧身体的渐进性虚弱或四肢笨拙、 视力障碍， 以及思维、 记忆和定向力改变，可导致意识错乱和性格改变。医生应警惕可能提示PML的临床症状或磁共振成像 （MRI）异常。MRI异常可能出现在临床体征或症状之前。如果怀疑PML，应暂停奥扎莫德治疗，直到排除PML。如果确诊为PML，则应终止奥扎莫德治疗。疫苗接种尚无奥扎莫德治疗患者中疫苗接种的疗效和安全性的临床数据。应避免在使用奥扎莫德治疗期间及治疗后3个月内接种减毒活疫苗。如果需要接种减毒活疫苗，在开始使用奥扎莫德前至少1个月进行接种。对于没有明确水痘-带状疱疹病毒 （VZV） 疫苗接种记录的患者， 建议在开始用奥扎莫德治疗之前接种VZV疫苗。皮肤肿瘤MS 3期对照研究中，奥扎莫德组报告的肿瘤中，一半是非黑色素瘤皮肤恶性肿瘤，基底细胞癌是最常见的皮肤肿瘤，总体上奥扎莫德组（0.2%，3例患者）和IFN ß-la（0.1%，1例患者）组的发生率相似。9 / 19

由于可能有发生恶性肿瘤的风险， 因此， 奥扎莫德治疗的患者在没有保护措施的情况下应尽量避免日晒。这些患者不能联合 UVB 照射光疗或 PUV A-光化学治疗。黄斑水肿在已有危险因素或合并症的患者中，使用奥扎莫德（见

）时观察到伴或不伴视觉症状的黄斑水肿。有葡萄膜炎病史或糖尿病或有基础视网膜疾病/合并视网膜疾病的患者发生黄斑水肿的风险升高（见

）。建议有糖尿病、葡萄膜炎或视网膜疾病病史的患者在奥扎莫德治疗前接受眼科检查，治疗期间随访检查。应对出现黄斑水肿视觉症状的患者进行评估， 如果确诊， 应停止奥扎莫德治疗。 症状消退后是否重新开始奥扎莫德治疗的决定需要基于对个体患者的潜在获益和风险评估。可逆性后部脑病综合征（PRES）PRES是一种以突发严重头痛、意识混乱、癫痫发作和视力丧失为特征的综合征。PRES的症状通常是可逆的，但也可能发展为缺血性卒中或脑出血。在奥扎莫德MS对照临床试验中，曾报告1例格林巴利综合症患者发生PRES。如果疑似PRES，应终止奥扎莫德治疗。血压影响在 MS 临床试验中，相比 IFN β-1a IM 组，奥扎莫德组患者发生高血压的频率更高。另外，在合用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 （SSRIs）或选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的患者中，相比 IFN β-1a IM ，奥扎莫德治疗发生高血压也更常见（见

）。在奥扎莫德治疗期间应定期监测血压。呼吸影响有重度呼吸疾病、肺纤维化和慢性阻塞性肺疾病的患者应慎用奥扎莫德。伴随药物不建议奥扎莫德与单胺氧化酶（MAO）抑制剂或 CYP2C8 诱导剂（利福平）合用（见

）。育龄女性由于对胎儿有风险， 因此，孕妇和没有采取有效避孕措施的育龄女性禁用奥扎莫德。 治疗开始前， 必须告知育龄女性治疗可能会给胎儿带来的风险， 这些女性的妊娠试验必须是阴性，治疗期间和治疗停止后的3 个月内必须采取有效避孕措施（见

和

） 。奥扎莫德停药后的疾病活动度恢复（反弹）10 / 19

停用另一种 S1P 受体调节剂后，曾报告疾病重度急性加重（包括疾病反弹）的罕见情况。 应考虑奥扎莫德停药后疾病重度急性加重的可能性。 停用奥扎莫德后， 应观察患者有无重度急性加重的相关体征或恢复高疾病活动度的情况，如需要，应采取合适的治疗。奥扎莫德停药后的免疫系统效应停用奥扎莫德后，外周血淋巴细胞恢复到正常范围内的中位时间是 30 天，3 个月内，约 80%-90%患者在正常范围内（见

）。 在此期间使用免疫抑制剂会导致对免疫系统的相加效应，因此，在奥扎莫德末次给药后4 周时，开始使用其他药物应谨慎（见

）。对车辆驾驶和机器操作能力的影响本品对车辆驾驶和机器操作能力没有影响或影响可以忽略不计。

育龄女性／女性避孕措施未采取有效避孕措施的育龄女性禁用本品（见

）。因此，育龄女性开始治疗前，妊娠试验必须是阴性的， 而且， 应告知治疗可能给胎儿带来的风险。 育龄女性在治疗期间和停药后3个月内必须采取有效的避孕措施（见

）。因为计划怀孕而停用本品时，应考虑疾病活动度恢复的可能性（见

）。妊娠尚无孕妇使用奥扎莫德的数据或数据有限。动物研究显示了生殖毒性， 包括胎仔丧失和异常， 特别是血管畸形、 全身性水肿、 睾丸和椎骨错位（见

）。 已知受奥扎莫德影响的受体 （鞘氨醇 1-磷酸受体） 参与胚胎发育期间的血管形成（见

）。因此，孕妇禁用本品（见

）。如计划怀孕，应提前3个月停用本品（见

）。若女性患者在治疗期间怀孕， 应立即终止用药。应提供治疗可能给胎儿带来有害影响的风险的相关医学建议，并进行超声波检查。哺乳期用药的动物在哺乳期间， 奥扎莫德/代谢物可通过乳汁排泄（见

）。 由于哺乳婴儿可能发生奥扎莫德/代谢物严重不良反应，因此，使用奥扎莫德的女性不能哺乳。生育力尚无人类的生育力数据。 在动物研究中， 未观察到对生育力的不良影响（见

）。11 / 19

尚无奥扎莫德用于儿童或青少年患者（<18 岁）的数据。

尚无奥扎莫德用于 55 岁及以上患者的药代动力学数据。

乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂对奥扎莫德的影响奥扎莫德和环孢素（一种强效BCRP抑制剂）合并用药，对奥扎莫德及其主要活性代谢物（CC112273和CC1084037）的暴露无影响。CYP2C8抑制剂对奥扎莫德的影响吉非罗齐 （CYP2C8的强效抑制剂）600mg每日2次稳态时与单剂量奥扎莫德0.46mg合用时，使奥扎莫德主要活性代谢物的暴露（AUC）升高约47%~69%。奥扎莫德与强效CYP2C8抑制剂（例如，吉非罗齐、氯吡格雷）合用应谨慎。CYP2C8诱导剂对奥扎莫德的影响利福平（CYP3A和P-gp的强效诱导剂，CYP2C8的中效诱导剂）600mg每日一次稳态时与单剂量奥扎莫德0.92mg合用，通过CYP2C8诱导作用，使主要活性代谢物的暴露（AUC）下降约60%，这可能导致临床疗效下降。不建议CYP2C8诱导剂（例如，利福平）与奥扎莫德合用（见

）。单胺氧化酶（MAO）抑制剂对奥扎莫德的影响尚未研究与MAO抑制剂发生临床相互作用的可能性。不过，与MAO-B抑制剂合用可能降低主要活性代谢物的暴露， 导致临床疗效下降。 不建议MAO抑制剂 （例如， 司来吉兰、 苯乙肼）与奥扎莫德合用（见

）。奥扎莫德对减慢心率或房室传导的药物 （例如，β受体-阻滞剂或钙通道阻滞剂） 的影响在健康受试者中， 与普萘洛尔或地尔硫卓单用相比， 单剂量奥扎莫德0.23mg与稳态普萘洛尔长效制剂80mg每日一次或地尔硫卓240mg每日一次合用时，没有导致心率和PR间期出现任何额外有临床意义的改变。 在使用β受体-阻滞剂或钙通道阻滞剂的患者中， 开始使用奥扎莫德应谨慎（见

）。尚未在使用其他心动过缓药物和抗心律失常药物（在心动过缓患者中曾与尖端扭转型室速病例相关）的患者中研究与奥扎莫德的合用。疫苗接种12 / 19

在奥扎莫德治疗期间和治疗停止后的 3 个月内， 疫苗接种的效力可能会下降。 接种减毒活疫苗可能会带来感染的风险， 因此， 在奥扎莫德治疗期间及治疗停止后的3 个月内， 应避免接种减毒活疫苗（见

）。抗肿瘤、免疫调节或非皮质类固醇类免疫抑制治疗由于免疫系统叠加效应的风险， 因此， 不应合用抗肿瘤药物、 免疫调节剂或非皮质类固醇类免疫抑制剂（见

和

）。儿科人群只针对成人进行了相互作用研究。

对于奥扎莫德用药过量的患者， 监测心动过缓的体征和症状， 可能包括整夜监测。 需要定期检测心率和血压，而且应进行 ECG（见

、

和

）。可以通过用胃肠外给药阿托品或异丙肾上腺素逆转奥扎莫德诱发的心率下降。

药效学外周血淋巴细胞下降在阳性对照 MS 临床试验中， 在3 个月时的平均淋巴细胞计数下降到基线的约 45%（平均血液淋巴细胞计数约为 0.8× 109/L），而且在奥扎莫德治疗期间保持稳定。停用奥扎莫德0.92mg 后，外周血淋巴细胞恢复到正常范围内的中位时间约为 30 天，约 80%~90%患者在3 个月内恢复正常（见

和

）。心率和节律开始奥扎莫德治疗可能会导致心率短暂下降（见

和

）。这种负性变时效应的机制与奥扎莫德及其活性代谢物通过刺激S1P1 受体激活 G 蛋白耦联内向整流钾通道（GIRK）有关，这导致细胞超极化和兴奋性下降，在给药后 5 小时内可见对心率的最大影响。由于奥扎莫德对 S1P1 受体的功能性拮抗作用，采用的剂量递增方案（依次使用奥扎莫德 0.23mg、0.46mg、0.92mg） ， 成功使GIRK 通道脱敏， 直到达到维持剂量。 在剂量递增期后，随着奥扎莫德的继续用药，心率恢复到基线水平。延长QT间期的可能性在一项随机、 阳性和安慰剂对照的全面QT 研究中， 健康受试者使用0.23 mg 每日一次（QD） 4 天、0.46mg QD 3 天、0.92mg QD 3 天、1.84mg QD 4 天的 14 天剂量递增方案，没有观察到 QTc 延长的证据， 表现在95%单侧置信区间 （CI） 的上限低于10ms 阈值。 采用另一项 1 期研究的数据，对奥扎莫德及其主要活性代谢物 CC112273 和 CC1084037 的浓度-13 / 19

QTc 分析显示， 在≥0.92mg 每日一次的奥扎莫德剂量达到的最高浓度水平， 模型推导的QTc（针对安慰剂和基线校正）的 95% CI 上限低于 10ms。药代动力学奥扎莫德在人体内广泛代谢，形成很多循环的活性代谢物，包括两种主要活性代谢物CC112273和CC1084037，这两种代谢物的活性以及对S1P1和S1P5的选择性与母体药物相似。在奥扎莫德0.46mg到0.92mg剂量范围内（推荐剂量的0.5到1倍），奥扎莫德、CC112273和CC1084037的血药峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）与剂量成正比升高。多次给药后，约94%的循环总活性物质为奥扎莫德 （6%）、CC112273（73%）和CC1084037（15%）。0.92mg的剂量口服每日一次， 用于RRMS时， 稳态的Cmax和AUC0-24h几何均值[变异系数 （CV%）]为：奥扎莫德，分别为231.6pg/mL（37.2%）和4223pg*h/mL（37.7%）；CC112273，分别为6378pg/mL（48.4%）和132861pg*h/mL（45.6%）。CC1084037的Cmax和AUC0-24h约为CC112273的20%。 影响CC112273的因素也适用于CC1084037， 因为它们是相互转化的代谢物。 群体药代动力学分析表明，复发型多发性硬化患者的药代动力学参数无显著差异。吸收奥扎莫德的Tmax约为6~8小时。CC112273的Tmax约为10小时。奥扎莫德随高脂高卡路里餐服用，对奥扎莫德暴露量（Cmax和AUC）没有影响。因此，可在不考虑进餐的情况下服用奥扎莫德。分布奥扎莫德的平均（CV%）表观分布容积（Vz/F）为5590L（27%），说明有广泛的组织分布。奥扎莫德与人血浆蛋白的结合率约为98.2%。CC112273和CC1084037与人血浆蛋白的结合率分别约为99.8%和99.3%。生物转化奥扎莫德通过多种生物转化途径广泛代谢，这些途径包括乙醛脱氢酶和乙醇脱氢酶（ALDH/ADH）、细胞色素P450（CYP）同工酶3A4和1A1以及肠道微生物菌群。总体代谢中， 没有任何一种酶占主导地位。 多次给药后， 两种主要活性代谢物CC112273和CC1084037的AUCs分别超过奥扎莫德的AUC13倍和2.5倍。体外研究显示，单胺氧化酶B（MAO-B）参与CC112273的形成（经由中间体次要活性代谢物RP101075），而CYP2C8和氧化-还原酶则参与CC112273的代谢。CC1084037直接由CC112273形成， 并发生可逆性代谢， 产生CC112273。这2种活性代谢物之间的相互转化由羰基还原酶（CBR）、醛-酮还原酶（AKR）1C1/1C2和/或3β-及11β-羟基类固醇脱氢酶（HSD）介导。清除奥扎莫德的平均 （CV%） 表观口服清除率约为192L/h（37%） 。 奥扎莫德的平均 （CV%）血浆半衰期（t1/2）约为21小时（15%）。奥扎莫德在7天内达到稳态，0.92mg每日一次、多次口服给药后，估测蓄积比约为2。14 / 19

P P在RMS患者中，CC112273基于模型的平均 （CV%） 有效半衰期 （t1/2） 约为11天（104%），达到稳态的平均 （CV%） 时间约为45天（45%） ， 蓄积比约为16（101%） ， 说明与奥扎莫德相比，CC112273占主导地位。终末期CC112273及其直接相互转化代谢物CC1084037的血浆浓度平行下降，导致两种代谢产物相似的 t1/2。CC1084037达到稳态的时间和蓄积比预计和CC112273相似。口服单剂量[14C]-奥扎莫德0.92mg后， 分别约有26%和37%的放射活性从尿液和粪便中回收， 主要由无活性代谢物组成。 尿液中的奥扎莫德、CC112273和CC1084037浓度可忽略不计，说明肾脏清除不是奥扎莫德、CC112273和CC1084037的重要排泄途径。特殊人群的药代动力学肾功能损害一项专门的肾功能损害试验中，与肾功能正常的患者（N=8）相比，奥扎莫德0.23mg单剂量口服给药后， 终末期肾脏病患者 （N=8） 奥扎莫德和CC112273的暴露 （AUClast） 分别约升高27%、 下降23%。 这项研究显示， 肾功能损害对奥扎莫德或CC112273的药代动力学没有产生临床重要影响。肾功能损害患者不需要调整剂量。肝功能损害一项专门的肝功能损害试验中， 与肝功能正常的患者 （N=7） 相比， 奥扎莫德0.23mg 单剂量口服给药后， 轻度肝功能损害患者 （Child-Pugh A；N=8） ， 奥扎莫德和CC112273 的暴露（AUClast）分别约下降 11%、下降 31%。中度肝功能损害患者（Child-Pugh B；N=8）奥扎莫德和 CC112273 的暴露（AUClast）分别约升高 27%、下降 33%。这些差异无临床意义。未在重度肝功能损害患者中评价奥扎莫德的药代动 力学。对于轻度或中度肝功能损害患者（Child-Pugh A 级和 B 级），不需要调整剂量。禁用于重度肝功能损害患者（Child Pugh C级）（见

）。老年患者群体药代动力学分析显示，65岁以上患者CC112273的稳态暴露量 （AUC）比45~65岁患者高约3~4%，比45岁以下成人患者高27%。老年患者的药代动力学无显著差异。人种在奥扎莫德0.46mg和0.92mg单剂量口服给药后，中国健康人群中奥扎莫德及其主要代谢产物 （CC112273和CC1084037） 暴露量与其他人种相比相当或略高。基于奥扎莫德 （24名中国人/123名高加索人） 和CC112273（24名中国人/105名高加索人） 的群体PK分析， 中国健康受试者中模型模拟的奥扎莫德和CC112273的中位稳态AUC分别比高加索健康受试者高40%和63%。这些差异在全球RMS人群的变异性范围内。

有效性和安全性15 / 19

两项研究设计和终点相似的随机、 双盲、 双模拟、 平行分组、 活性对照临床试验在复发-缓解型MS（RRMS） 患者中评估了奥扎莫德的疗效和安全性。 研究1-SUNBEAM是一项为期至少1年的研究， 患者在第12个月后继续使用分配的治疗， 直到最后1例入组的患者完成研究。研究2-RADIANCE是一项为期2年的研究。使用奥扎莫德0.92mg和0.46mg的剂量，口服，每日一次，起始剂量是0.23mg（第1-4天口服），随后递增到0.46mg（第5-7天口服），第8天及以后使用分配的剂量。阳性对照药物IFN β-1a的剂量是30mcg，肌内注射，每周一次。这两项临床试验都包括有活动性疾病的患者，活动性疾病的定义是过去 1年内至少有1次复发，或过去2年内有1次复发且过去一年内有至少一个钆强化（GdE）病变，且扩展残疾状态量表（EDSS）评分为0到5.0。在基线时、每 3个月和怀疑复发时进行神经学评估。基线时（研究 1和2）、6个月时（SUNBEAM）、1年时（研究1和2）和2年时（RADIANCE），进行MRI检查。SUNBEAM和RADIANCE的主要终点都是年复发率 （ARR），SUNBEAM是治疗期间 （最少12个月）的年复发率，RADIANCE是24个月内的年复发率。关键次要终点指标包括：1）12个月和24个月内，新发或增大的MRI T2高强度信号病变的数量，2）12个月和24个月时，MRI T1 GdE病变的数量，3）至确认的残疾进展（CDP）的时间，确认的残疾进展的定义是EDSS评分相比基线至少升高1分且持续12周。 在研究1和研究2的汇总分析中， 前瞻性评价确认的残疾进展。在SUNBEAM中，1346例患者随机分组，接受奥扎莫德 0.92mg（n=447）、奥扎莫德0.46mg（n=451）或IFN β-1a IM （n=448）治疗；奥扎莫德0.92mg组94%的患者、奥扎莫德0.46mg组94%的患者和IFN β-1a IM 组92%的患者完成了研究。在RADIANCE中，1313例患者随机分组，接受奥扎莫德0.92mg（n=433） 、奥扎莫德0.46mg（n=439）或IFN β-1a IM（n=441）治疗；奥扎莫德0.92mg组90%的患者、奥扎莫德0.46mg组85%的患者和IFN β-1a IM组85%的患者完成了研究。 入组这2项研究的患者的平均年龄是35.5岁 （范围18-55岁） ，67%是女性，MS症状发作后的平均时间是6.7年。基线的中位EDSS评分是2.5；大约三分之一的患者曾使用疾病修正治疗 （DMT） ， 主要是干扰素或醋酸格拉替雷。 基线时， 过去一年内的平均复发次数是1.3，45%患者有1个或1个以上T1Gd强化病变（平均1.7）。SUNBEAM和RADIANCE的结果见表3。 已证实奥扎莫德0.92mg的疗效， 如表3所示， 观察到研究终点的剂量效应。0.46mg剂量的疗效不如高剂量组稳健， 因为在RADIANCE中， 考虑首选的负二项分布模型策略时，这个剂量在主要终点方面没有显示明显的效应。

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表3：研究1- SUNBEAM和研究2- RADIANCE的RMS患者的关键临床终点和MRI终点终点 SUNBEAM（≥ 1年）*RADIANCE（2年）奥扎莫德0.92mg（n=447）%IFN β-1a IM30mcg（n=448）%奥扎莫德0.92mg（n=433）%IFN β-1aIM30mcg（n=441）%临床终点年复发率（主要终点） 0.181 0.350 0.172 0.276相对减少 48%（p<0.0001） 38%（p<0.0001）无复发比例** 78%（p=0.0002）1 66% 76%（p=0.0012）1 64%3个月CDP的比例†2风险比（95% CI）

6个月CDP的比例†2#风险比（95% CI）7.6% 奥扎莫德 vs 7.8% IFN β-1a IM0.95（0.679, 1.330）

5.8% 奥扎莫德 vs 4.0% IFN β-1a IM1.413（0.922, 2.165）MRI终点根据 MRIP3新发或增大 T2高强度信号病变的平均数量相对减少1.465 2.836 1.835 3.18348%（p<0.0001） 42%（p<0.0001）T1 Gd增强病变的平均数量4相对减少0.160 0.433 0.176 0.37363%（p<0.0001） 53%（p=0.0006）*平均持续时间是13.6个月**终点的标示p值没有纳入等级检验，没有针对多重性调整†残疾进展的定义是3个月或6个月后的EDSS评分升高1分#在包括开放标签扩展研究（研究3）的数据的6个月CDP事后分析中，发现心率（95% CI）是1.040（0.730, 1.482）1 对数秩检验2 研究1和研究2计划的前瞻性汇总分析3 研究1的12个月期间，研究2的24个月期间4 研究1的12个月后，研究2的24个月后在SUNBEAM和RADIANCE中，奥扎莫德0.92mg治疗与IFN β-1a IM 相比，导致脑萎缩（正常脑容量相比基线的平均百分比下降）减少（分别为 -0.41%相比-0.61%，-0.71%相比-0.94%，这两项研究的标示p值均 <0.0001）。这些研究入组根据临床特征或影像学特征定义有活动性疾病的DMT初治患者和经治患者。 对基线疾病活动度水平不同的患者群体 （包括活动性疾病和高度活动性疾病） 的事后分析显示，奥扎莫德对临床终点和影像学终点的有效性与总体人群一致。长期数据17 / 19

完成 3期SUNBEAM和RADIANCE研究的患者可以进入开放标签扩展研究（研究 3-DAYBREAK）。最初被随机分配到奥扎莫德0.92mg组且最长治疗3年的751例患者中，治疗第2年后的（校正后）ARR是0.124。

药理作用奥扎莫德是鞘氨醇 1-磷酸（S1P） 受体调节剂，可与S1P 受体 1（S1P1）和 5（S1P5）高亲和力结合。 奥扎莫德可阻断淋巴细胞从淋巴结排出的能力， 从而减少外周血淋巴细胞的数量。奥扎莫德对 S1P2、S1P3 和 S1P4 活性很低或无活性。奥扎莫德在多发性硬化症中发挥治疗作用的机制尚不清楚，但可能与减少淋巴细胞向中枢神经系统（CNS）迁移有关。毒理研究遗传毒性奥扎莫德Ames、体外小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内骨髓微核试验结果为阴性。人体主要代谢产物CC112273 Ames试验和人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性。 人体主要代谢产物CC1084037 Ames试验结果为阴性， 体外人TK6细胞微核试验结果为阳性， 但大鼠体内骨髓微核/肝彗星试验结果为阴性。生殖毒性雄性和雌性大鼠于交配前和交配期间（雌性大鼠持续给药至妊娠第7天）经口给予奥扎莫德0.2、2、30mg/kg/天， 未见对生育力的不良影响， 高剂量 （30mg/kg/天） 下， 奥扎莫德的血浆暴露量（AUC）约为人最大推荐剂量（MRHD）0.92mg/天时AUC的1600倍，CC112273和CC1084037的血浆AUC分别为MRHD时AUC的13倍和3倍。妊娠大鼠于器官发生期经口给予奥扎莫德0.2、1、5mg/kg/天，高剂量下胚胎/胎仔死亡率明显升高， 胎仔畸形和骨骼变异 （异常/骨化延迟） 增加， 胎仔体重降低， 未观察到母体毒性。在未见胚胎/胚胎发育不良影响剂量（1mg/kg/天）下，奥扎莫德的血浆AUC约为MRHD时AUC的60倍，CC112273和CC1084037的血浆AUC与MRHD时AUC相比分别为相似和更低。妊娠兔于器官发生期经口给予奥扎莫德0.2、0.6、2.0mg/kg/天， 高剂量下胚胎/胎仔死亡率明显升高， 高和中剂量下胎仔畸形（血管畸形） 和骨骼变异增加，未观察到母体毒性。未见胚胎/胚胎发育不良影响剂量（0.2mg/kg/天）下，奥扎莫德血浆AUC约为MRHD时AUC的2倍，CC112273和CC1084037的AUC低于MRHD时的AUC。雌性大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予奥扎莫德0.2、0.7、2mg/kg/天，高剂量可导致子代持续体重下降，并对子代的生殖（动情周期延长） 和神经行为（自主活动增加）功能产生长18 / 19

期影响， 这些影响与母体毒性无关。 在未见围产期发育不良影响剂量 （0.7mg/kg/天） 下， 奥扎莫德的血浆AUC约为MRHD时AUC的30倍，CC112273和CC1084037的AUC低于MRHD时的AUC。致癌性Tg.rasH2转基因小鼠连续26周经口给予奥扎莫德8、25、80mg/kg/天， 高、 中剂量组雄性和雌性的血管瘤和血管肉瘤（合并）发生率增加。大鼠连续2年经口给予奥扎莫德0.2、0.7、2mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。在高剂量（2mg/kg/天） 下， 奥扎莫德的血浆AUC约为MRHD时AUC的100倍，CC112273和CC1084037的血浆AUC与MRHD时AUC相比分别为相似和更低。

密闭，不超过 25℃保存。

聚氯乙烯/聚三氟氯乙烯固体药用复合硬片、泡罩箔（Blisterfoil）包装。初始剂量包装：0.23mg和0.46mg7粒/板（含0.23mg 4粒，0.46mg 3粒），1板/盒。维持剂量包装：0.92mg7粒/板，4板/盒。

36个月

名称：Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG注册地址：Plaza 254, Blanchardstown Corporate Park 2, Dublin 15, D15 T867, Ireland邮政编码：D15 T867网址：www.bms.com19 / 19

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