盐酸帕洛诺司琼注射液

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盐酸帕洛诺司琼注射液说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

通用名称：盐酸帕洛诺司琼注射液商品名：阿洛西®/ Aloxi®英文名称：Palonosetron Hydrochloride Injection汉语拼音：Yansuan Paluonuosiqiong Zhusheye

本品的活性成份为盐酸帕洛诺司琼。化学名称： 2-[1-氮杂双环 [2.2.2]辛-3S-基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐。

.HClNONHH

分子式：C19H24N2O∙HCl分子量：332.87本品辅料：甘露醇、依地酸二钠、枸橼酸钠、一水合枸橼酸、注射用水、用氢氧化钠和盐酸调节 pH 值。

本品为无色澄明液体。

本品适用于预防成人术后24小时内恶心呕吐（PONV）。24小时后的疗效尚未证明。对于预期术后不会出现恶心和 /或呕吐的患者，不推荐本品用作常规预防用药。对于术后必须避免恶心和呕吐的患者，即使术后恶心和 /或呕吐发生率较低，第 2 页/共 13 页也推荐使用本品。

1.5mL: 0.075mg（按C19H24N2O计）

推荐剂量为：麻醉诱导前，单次静脉注射本品 0.075mg(1 支)，注射时间应超过 10 秒。本品浓度为 0.05 mg/ml (50 mcg/ ml)，可直接静脉给药。本品不可与其他药物混合。输液前和输液后应使用生理盐水冲洗输液管路。在给药前应检查其中是否含有可见的颗粒物，以及是否变色。

特殊人群肾脏损害任何程度的肾功能损害患者均不需要调整剂量。

肝脏损害任何程度的肝功能损害患者均不需要调整剂量。

儿童用药尚未在儿科患者中确定预防术后恶心和呕吐的安全性和有效性。

老年用药用于老年患者的有效性尚未充分评估。对老年患者无需调整剂量或特殊监护。

由于临床试验的实施条件差异很大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率无法 与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行直接比较，且不能反映临床实践中观察到的发生率。国际临床试验在一项 II 期和两项 III 期随机安慰剂对照、预防术后恶心呕吐的国际临床试验中，共有 336 例患者接受了帕洛诺司琼治疗。成年患者在麻醉诱导前立即接受静脉注射 0.075 mg 帕洛诺司琼后发生率≥2%的不良反应列于表 1 中。帕洛诺司琼和安慰剂组的 不良反应发生率无明显差异。已知一些不良反应是伴随围手第 3 页/共 13 页术期和手术期间给药发生，或围手术期和手术期间给药会加剧的不良反应。

表 1:预防术后恶心呕吐研究中各治疗组发生率≥2%的不良反应不良反应 帕洛诺司琼 0.075 mg(N=336)安慰剂(N=369)心电图 QT 间期延长 16 (5%) 11 (3%)心动过缓 13 (4%) 16 (4%)头痛 11 (3%) 14 (4%)便秘 8 (2%) 11(3%)数据表明帕洛诺司琼对 QT/QTc 无影响，请参阅

部分。

在这些临床试验中，接受围手术期和 手术期间药物治疗包括 麻醉相关用药的成人患者，在使用帕洛诺司琼后，发生了下列 发生率较低的不良反应，研究者评估这些不良反应与治疗相关或因果关系未知。这些不良反应包括：心血管系统：1%：心电图 QTc 间期延长，窦性心动过缓，心动过速；< 1%：血压降低，低血压，高血压，心律不齐，室性早搏，全身水肿，心电图 T 波降低，血小板计数 降低。这些不良反应的 发生频率与安慰剂 对照组并无明显差异。皮肤：1%：瘙痒症。胃肠系统：1%：肠胃胀气；< 1% ：口干，上腹痛，唾液分泌过多，消化不良，腹泻，肠动力减退，厌食。全身系统： < 1%：寒战。肝脏：1%：天门冬 氨酸氨基转移酶和 /或丙氨酸氨基转移酶升高 ；< 1% ：肝酶升高。代谢系统：< 1%：低钾血症，厌食。神经系统：< 1%：头晕。呼吸系统：< 1%：通气不足，喉痉挛。泌尿系统：1%：尿潴留。

在中国开展的试验一项在中国开展的预防术后恶心呕吐的临床试验中，208 例患者接受了帕洛诺司琼的治疗。成年患者在接受 0.075 mg 帕洛诺司琼静脉注射后，发生率≥2%的不良反应第 4 页/共 13 页列于表 2 中。表 2:预防术后恶心呕吐研究中各治疗组发生率≥2%的不良反应不良反应 帕洛诺司琼 0.075 mg IV(N=208)安慰剂(N=101)便秘 7 (3.4%) 1 (1.0%)心动过缓 1 (0.5%) 2 (2.0%)

在这些临床试验中，接受围手术期和 手术期间药物治疗包括 麻醉相关用药的成人患者，在使用帕洛诺司琼后，发生了下列 发生率较低的 不良反应，研究者认为这些不良反应与治疗相关或因果关系未知。这些不良反应包括：胃肠系统疾病：1.0%：腹胀，< 1%：腹泻。心脏器官疾病：1.0%：心动过缓，< 1%：窦性心动过速。神经系统疾病：1.0%：头痛；< 1%：头晕、头部不适、意识丧失。各类检查：< 1% ：心电图 QT 间期延长，心电图 T 波异常，血小板计数降低。全身性疾病及给药部位各种反应：1.0%：发热。免疫系统疾病：1.0%：超敏反应。血液及淋巴系统疾病：< 1%：贫血。精神病类：< 1%：激越。肾脏及泌尿系统疾病：< 1%：尿潴留。皮肤及皮下组织类疾病：< 1%：皮疹。

上市后经验本品批准后使用期间确认了以下不良反应。由于这些不良反应来自数量未知人群的自发报告，因此通常无法准确估算其发生率或确定其与药物暴露的因果关系。在使用本品 0.075mg 预防成人术后 24 小时内恶心呕吐的上市后经验中，曾报告了十分罕见（<1/10,000）的超敏反应病例，包括过敏反应、过敏性休克。

禁用于已知对本品或本品中任何组分过敏的患者，详见

。

第 5 页/共 13 页超敏反应无论既往是否对其他 5-HT3 受体拮抗剂存在超敏反应，使用本品时皆有可能发生超敏反应包括过敏反应。

5-羟色胺综合征曾有过接受 5-HT3 受体拮抗剂治疗的患者发生 5-羟色胺综合征的报告。多数报告与联合使用 5-羟色胺能药物（例如，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI） 、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、芬太尼、锂剂、曲马多和亚甲蓝静脉注射剂）相关。一些报告的病例是致死的。还报告了另一种 5-HT3 受体拮抗剂单药过量时发生的 5-羟色胺综合征。与使用 5-HT3 受体拮抗剂有关的 5-羟色胺综合征多数发生在麻醉后监护治疗室或输液中心。与 5-羟色胺综合征相关的综合征可能包括以下体征与症状的组合：精神状态改变（例如，兴奋、幻觉、谵妄和昏迷） 、自主神经不稳定（例如，心动过速、血压不稳定、头晕、出汗、潮红、高热） 、神经肌肉症状（例如，震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、失调） 、癫痫发作、伴或不伴胃肠症状（例如，恶心、呕吐、腹泻） 。应监测患者是否出现5-羟色胺综合征，尤其是本品与其他 5-羟色胺能药物联合用药时。当出现 5-羟色胺综合征症状时，停用本品并给予支持性治疗。应告知患者其所面临的 5-羟色胺综合征风险升高，尤其是当本品与其他5-羟色胺能药物联合用药时。

对 QT 间期的影响在成年男性和女性中开展了一项双盲、随机、平行、安慰剂和阳性对照（莫西沙星）试验，评价了帕洛诺司琼对 QTc 间期的影响。该试验旨在评价221 例健康受试者单次静脉给药 0.25、0.75 或 2.25 mg 帕洛诺司琼后对 ECG 的影响。研究显示，直至剂量高达 2.25 mg，均未见对任何 ECG 间期包括 QTc 持续时间（心脏复极化）产生显著影响。也未观察到对心率、房室传导和心脏复极化有临床意义的改变。但是基于其它 5-HT3 受体拮抗剂使用信息，对于患有或可能发展为心脏传导间期延长的病人，尤其是已有 QTc 延长的病人应谨慎使用帕洛诺司琼。这些患者包括：低第 6 页/共 13 页钾血症或低镁血症者、服用利尿药而导致电解质异常者、先天性长 QT 间期综合征患者、服用抗心率失常药物或其它药物可导致 QT 间期延长的患者，和给予累计高剂量蒽环类药物治疗者。

尚未在妊娠期妇女中使用本品开展充分的随机对照临床研究。妊娠动物研究中高剂量静脉注射本品对大鼠、兔的胚胎-胎仔发育均未见影响（参见

） 。由于动物生殖研究未必总能够预测人体的反应，因此只有当明确需要时，本品才可用于妊娠期。

尚不知晓本品是否通过乳汁分泌。鉴于诸多药物经人乳排泄，乳儿可能出现严重不良反应，且在大鼠致癌性研究中帕洛诺司琼表现出潜在致癌作用，因此，应在考虑药物对哺乳期妇女的重要性后，决定是否停止哺乳或停止用药。

尚未确定本品在儿童患者中预防术后恶心呕吐的安全性和 有效性。现已开展了两项儿童用药试验。儿童用药试验 1，进行了一项剂量探索性研究，比较两种剂量的帕洛诺司琼，1 mg/kg(最大剂量 0.075 mg)和 3 mg/kg(最大剂量 0.25 mg)。共有 150 名儿童外科手术患者参与，年龄范围从 1 个月到 17 岁不等。未观察到剂量反应。儿童用药试验 2, 一项多中心、双盲、双模拟、随机、平行、阳性对照、单剂量非劣效性研究，比较了静脉注射帕洛诺司琼(1 mcg/kg，最大 0.075 mg)和静脉注射昂丹司琼。共有 670 名儿童外科手术患者参与，年龄 30 天至 17 岁。帕洛诺司琼组和昂丹司琼组的主要疗效终点完全缓解率 (CR：无呕吐、无恶心、无需紧急止吐药物治疗) 在术后 24 小时分别达到为 78.2%和 82.7%。预先指定的非劣效界值为-10%，统计非劣效置信区间为 [-10.5,1.7%]，因此非劣效性并没有证实。帕洛诺司琼的不良反应与报道的成人相似(见表 1)。

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本品用于老年患者的有效性尚未充分评估。在帕洛诺司琼 PONV 临床研究的 1520 名成年患者中，有 73 人（5%）≥65 岁。在这些研究中，未观察到老年人和年轻人在安全性方面的总体差异，但不能排除某些老年人高度敏感的可能性。在老年 PONV 患者中预计不会有差异。

帕洛诺司琼经肾排泄和代谢途径从体内清除，其中后者由多种 CYP 酶介导。体外研究进一步表明，帕洛诺司琼对 CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A4/5（ 未 研究 CYP2C19） 没 有 抑制 作 用 ， 且 对CYP1A2、CYP2D6 或 CYP3A4/5 的活性没有诱导作用。因此，使用本品治疗时发生具有临床意义的药物相互作用的可能性很低。联合使用 5-HT3 受体拮抗剂和其他 5-羟色胺能药物（包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂［SSRI］、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂［ SNRI］ ） ，曾报告过 5-羟色胺综合征（包括精神状态改变、自主神经不稳定及神经肌肉症状） 。在对照临床试验中，皮质类固醇、镇痛药、止吐 /止恶心药、解痉药及抗胆碱能药可安全地与本品同时给药。在鼠肿瘤模型中，帕洛诺司琼对 5 种供试化疗治疗药物（顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、多柔比星和丝裂霉素 C）的抗肿瘤活性无抑制作用。健康受试者同时接受 0.25 mg 帕洛诺司琼注射液与 20 mg 地塞米松注射液给药时，未见两者发生药代动力学上的药物相互作用。在健康受试者中开展了一项药物相互作用研究，受试者第 1 天静脉推注帕洛诺司琼 0.25 mg 并口服阿瑞匹坦 3 天（125 mg/80 mg/80 mg） ，帕洛诺司琼的药代动力学没有发生显著改变（AUC：无变化，Cmax：增加 15%）。在健康受试者中单次静脉给予帕洛诺司琼 0.75 mg ，稳定期口服甲氧氯普胺（每天四次，每次 10 mg） ，结果显示未发生明显的药代动力学相互作用。

本品尚无解毒药。本品过量时应给予支持治疗。在剂量探索研究中，50 例成年癌症患者接受 90μg/kg（相当于 6 mg 固定剂第 8 页/共 13 页量）剂量的帕洛诺司琼，该剂量约为推荐剂量（0.25 mg）的 25 倍。该剂量组的不良事件发生率类似于其他剂量组，未见剂量-效应关系。尚未开展透析研究，然而，由于分布容积较大，所以透析不太可能有效治疗本品过量。大鼠和小鼠单次静脉接受 30 mg/kg 剂量（基于体表面积计，大鼠和小鼠的剂量分别为人用剂量的 947 倍和 474 倍）的帕洛诺司琼后死亡。主要毒性体征为惊厥、喘息、苍白、发绀和虚脱。

国际临床试验研究 1在一项多中心、随机、分层、双盲、平行组、III 期临床研究中，对 546 名腹部和妇科手术患者进行了帕洛诺司琼与安慰剂预防 PONV 疗效的比较。所有患者皆接受全身麻醉。本研究是主要在美国接受 择期妇科或腹腔镜门诊手术患者中实施的一项关键性研究，参加的患者按照下列危险度因子随机分层：性别、是否吸烟、有无术后恶心及呕吐或晕动病病史。患者在麻醉诱导前立即随机静脉注射帕洛诺司琼 0.025 mg ，0.050 mg ，0.075 mg 或安慰剂。术后 0-72 小时内评估帕洛诺司琼的止吐作用。接受 0.075 mg 帕洛诺司琼治疗并评估疗效的 138 例患者中，96%为女性；66%的患者有 PONV 或晕动病病史；85%的患者为不吸烟者。种族方面，白人占 63%，黑人占 20%，西班牙裔占 15%，亚洲裔占 1%。患者年龄范围为 21 ~74 岁，平均年龄 37.9 岁。其中有 3 例患者年龄超过 65 岁。主要疗效终点完全缓解(CR)，定义为术后 0-24 小时和 24-72 小时内无呕吐发作且无需药物治疗。

 术后 0-48 小时和 0-72 完全缓解（CR） 完全控制(CC)定义为 CR，且不超过轻度恶心 恶心的严重程度(无、轻度、中度、重度)研究 1 的主要假设 3 个帕洛诺司琼剂量中至少有一个优于安慰剂。研究1中0.075 mg 帕洛诺司琼与安慰剂的完全缓解结果如下表所示。

第 9 页/共 13 页表 3:预防术后恶心呕吐:完全缓解(CR)，研究 1，帕洛诺司琼 0.075 mg Vs 安慰剂治疗 n/N (%) 帕洛诺司琼 Vs 安慰剂Δ p-value*主要疗效终点0-24 h 完全缓解帕洛诺司琼 59/138 (42.8%) 16.8% 0.004安慰剂 35/135 (25.9%)24-72 h 完全缓解帕洛诺司琼 67/138 (48.6%) 7.8% 0.188安慰剂 55/135 (40.7%)* 为了使每个 协同主要疗效 终点达到统计 学显著性， 要求 最低 p 值的显著性极限为p<0.017。Δ 差异 (%)：帕洛诺司琼 0.075 毫克 - 安慰剂

与安慰剂相比，0.075 毫克帕洛诺司琼可减轻恶心 的严重程度。对其他次要终点的分析表明，帕洛诺司琼 0.075 mg 在数值上优于安慰剂，但没有正式确定其统计学意义。研究 2一项 II 期的随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量探索性研究，评估了帕洛诺司琼 对预防经腹 或经阴道子宫切除术 患者术 后恶心呕吐的 疗效。在381 名患者中评估了五个静脉注射的帕洛诺司琼剂量(0.1,0.3,1.0,3.0 和 30µ g /kg)。主要疗效指标为术后 24 小时内 CR 患者比例。帕洛诺司琼最低有效剂量是 1µ g/kg(大约 0.075mg)，CR 率为 44%，而安慰剂的 CR 率 19%，p = 0.004 。与安慰剂相比，1µ g /kg 剂量的帕洛诺司琼也能显著减少恶心的严重程度，p = 0.009。

在中国开展的试验在中国大陆开展了一项随机、双盲、多中心、平行、分层、 III 期研究，以评估单次静脉注射 0.075 mg 帕洛诺司琼或安慰剂用于择期腹部或妇科腹腔镜手术患者，预防术后恶心呕吐的疗效和安全性。16 个研究中心共纳入 322 例患者，其中 309 例患者接受研究治疗(帕洛诺司琼 0.075 mg 组 208 例，安慰剂组 101 例)。主要终点为 0-24 小时完全缓解(无呕吐发作，无需药物治疗)。帕洛诺司琼组中 64.90%的患者在术后 24 小时内达到完全缓解，而安慰剂组为 42.57%。Logistic 回归分析显示，与安慰剂相比，术前使用 0.075 mg 帕洛诺司琼治疗第 10 页/共 13 页的患者在 0-24 小时内 CR 率明显升高[相对比(RR) =1.47, 95% CI 1.15 -1.88]。95%的置信下限大于 1.0，因此本研究的主要终点显示帕洛诺司琼在 0-24 小时内对PONV 预防的完全缓解率优于安慰剂。表 4 预防术后恶心呕吐:0-24h 完全缓解(CR)，帕洛诺司琼 0.075 mg Vs 安慰剂治疗 n/N (%) 帕洛诺司琼 Vs 安慰剂相对比 相对比 95%置信区间帕洛诺司琼 135/208 (64.90%) 1.47

1.15-1.88安慰剂 43/101 (42.57%)

药理作用帕洛诺司琼为亲和力较强的 5-HT3 受体选择性拮抗剂，对其它受体无亲和力或亲和力较低。5-HT3 受体位于延髓最后区的催吐化疗感受区中央和外周迷走神经末梢。化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放 5-HT，5-HT 再激活迷走传入神经的 5-HT3 受体，产生呕吐反射。术后恶心呕吐受患者、手术和麻醉多种相关因素影响，可能是由中枢神经系统和胃肠道系统级联释放 5-HT 促发的。已经证实 5-HT3 受体可以选择性参与呕吐反应。毒理研究遗传毒性：帕洛诺司琼 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、体外肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验和小鼠微核试验结果均为阴性。帕洛诺司琼中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。生殖毒性： 大鼠经口给药剂量为 60mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐静脉注射剂量的 1894 倍）时，对雌雄大鼠的生育力和生殖行为均未见影响。妊娠大鼠、妊娠兔器官形成期经口给药剂量为 60mg/kg（按体表面积计算，分别约为人推荐静脉注射剂量的 1894 倍、3789 倍）时，对大鼠、兔的胚胎-胎仔发育均未见影响。致癌性：CD-1 小鼠 104 周致癌性试验中，经口给予帕洛诺司琼 10、30 和60mg/kg/d，结果未见肿瘤发生率增加，最高剂量的系统暴露量（血浆 AUC）约为人推荐静脉给药剂量（0.25mg）时暴露量（AUC）的 150-289 倍。SD 大鼠 104 周致癌性试验中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予帕洛诺司琼 15、30、60mg/kg/d 和 15、45、90mg/kg/d，最高给药剂量的系统暴露量（血第 11 页/共 13 页浆 AUC）约为人推荐给药剂量下暴露量的 137-308 倍。结果可见雄性大鼠良性肾上腺嗜铬细胞瘤、良性与恶性混合嗜铬细胞瘤发生率升高，胰腺胰岛细胞腺瘤及混合型腺瘤与肿瘤、垂体 瘤发生率升高；雌性大鼠可见肝细胞腺瘤和肿瘤，甲状腺 C-细胞腺瘤、混合型腺瘤与肿瘤发生率升高。

健康受试者与癌症患者静脉接受帕洛诺司琼给药后，随着药物在体内缓慢消除，血药浓度开始下降。健康受试者与癌症患者中，在 0.3-90 µg/kg 剂量范围内，平均最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0-∞）与剂量大致成比例。6 例癌症患者单次静脉接受 3 µg/kg（或 0.21 mg/70 kg）帕洛诺司琼后，估计平均（±SD）最大血药浓度为 5630±5480 ng/L，平均 AUC 为 35.8±20.9h•µg/L。11 例癌症患者静脉接受 0.25 mg 帕洛诺司琼，隔日一次，共 3 次，第 1天至第 5 天血浆中帕洛诺司琼的浓度平均增加 42± 34%。12 例健康受试者每日一次静脉接受 0.25 mg 帕洛诺司琼，给药 3 天，第 1 天至第 3 天血浆中帕洛诺司琼的浓度平均（±SD）增加 110± 45%。手术的患者(腹部手术或阴道子宫切除术)接受静脉注射帕洛诺司琼后，帕洛诺司琼的药代动力学特征与在癌症患者中观察到的相似。分布帕洛诺司琼的分布容积约为 8.3±2.5 L/kg ，与血浆蛋白的结合率约为 62%。代谢帕洛诺司琼经多种途径消除，其中约 50%代谢形成两种主要代谢产物：N-氧化物-帕洛诺司琼和 6-S-羟基帕洛诺司琼。每种代谢物的活性不足帕洛诺司琼所发挥的 5-HT3 受体拮抗活性的 1%。体外代谢研究表明，帕洛诺司琼的主要代谢酶为 CYP2D6，其次为 CYP3A4 和 CYP1A2。然而，CYP2D6 底物在弱代谢者和强代谢者中的临床药代动力学参数并无显著差异。消除单次静脉给予 10 μg/kg［14C］-帕洛诺司琼后，约 80%的剂量可在 144 小时内从尿液中回收，其中，帕洛诺司琼约占给药剂量的 40%。在健康受试者中，帕洛诺司琼的总体清除率为 0.160  0.035 L/h/kg ，肾清除率为 0.067  0.018第 12 页/共 13 页L/h/kg。平均终末消除半衰期约为 40 小时。不同种族对 24 名日本健康志愿者进行了药代动力学研究，静脉给予 3-90 μ g/kg 剂量范围的帕洛诺司琼，其全身清除率比白种人高 25％，但不需要调整剂量。黑种人帕洛诺司琼药代动力学研究尚不充分。肾损伤患者轻度至中度肾损伤对本品的药代动力学没有显著影响。重度肾损伤受试者的系统暴露量比健康受试者增加约 28%。任何程度的肾损伤患者均无需调整剂量。肝损伤患者与健康受试者相比，肝损伤不会显著影响本品的总体清除率。任何程度的肝损伤患者均无需调整剂量。

30℃以下避光保存。

I 型玻璃瓶，带有氯化丁基橡胶塞和铝盖，5 支/盒或 1 支/盒。

60 个月

JX20201060

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