盐酸帕洛诺司琼注射液

本品主要成份为盐酸帕洛诺司琼。化学名称为：2-[1-氮杂双环[2.2.2]辛-3(S)-基]-2,3,3a(S),4,5,6-六氢-1 H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐。

分子式：C19H24N2O·HCl分子量：332.87本品为盐酸帕洛诺司琼的灭菌水溶液。含有盐酸帕洛诺司琼、甘露醇、乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸、氢氧化钠。

5 mL：0.25 mg （以 C19H24N2O 计）

预防重度致吐化疗引起的急性恶心、呕吐；预防中度致吐化疗引起的恶心、呕吐。

推荐剂量为，化疗前约 30 分钟，单剂量静脉注射帕洛诺司琼 0.25 mg，注射时间为 30 秒以上。

18 岁以下的患者用本品的安全性和有效性尚未经研究确定。

据国外临床研究报道：1374 名成年患者参加了帕洛诺司琼预防由中度或重度致吐化疗引起的恶心、呕吐的临床研究。结果表明，帕洛诺司琼引起不良反应的发生率及严重程度与昂丹司琼或多拉司琼相似。发生率 ≥ 2% 的临床不良反应列表如下：表 1. 预防化疗诱发恶心和呕吐研究中各治疗组发生率 ≥ 2% 的不良反应在其它临床研究中，单剂量用帕洛诺司琼 0.75 mg 时（推荐剂量的三倍），两名患者产生严重的便秘：一例为在抑制术后恶心、呕吐研究中，患者口服 10 μg/kg 帕洛诺司琼；另一例为一名健康志愿者在药代动力学研究中，静脉注射 0.75 mg 帕洛诺司琼。临床研究过程中，化疗的成年患者给予帕洛诺司琼治疗时出现一些发生率较低的不良反应，被认为是与治疗相关的或因果关系不明的，这些不良反应包括：·

发生率 1%：间歇性的心动过速、心动过缓、低血压；发生率 ＜ 1%：高血压、心肌缺血、期外收缩、窦性心动过速、窦性心律失常、室上性期外收缩、QT 间期延长。多数病例与帕洛诺司琼的关系不明确。·

发生率 ＜ 1%：过敏性皮炎、出疹。·

发生率 ＜ 1%：运动病、耳鸣、眼刺激和弱视。·

发生率 1%：腹泻；发生率 ＜ 1%：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃肠）胀气。·

发生率 1%：体弱；发生率 ＜ 1%：疲劳、发热、潮热和流感样症状。·

发生率 ＜ 1%：一过性、无症状的 AST 和/或 ALT、胆红素升高。主要发生于高催吐化疗的患者。·

发生率 1%：高钾血症；发生率 ＜ 1%：电解质紊乱、高血糖、代谢性酸中毒、尿糖、食欲减退和厌食。·

发生率 ＜ 1%：关节痛。·

发生率 1%：头晕；发生率 ＜ 1%：困倦，失眠，情绪亢进，感觉异常。·

发生率 1%：焦虑；发生率 ＜ 1%：欣快感。·

发生率 ＜ 1%：尿潴留。·

发生率 ＜ 1%：静脉变色、静脉扩张。·本品在临床使用中偶见过敏性休克。

禁用于已知对该药物或药物中任何组分过敏的患者。

过敏反应可能发生于对其它选择性 5-HT3受体拮抗剂过敏者。在国外临床试验所研究的剂量水平下，帕洛诺司琼未曾观察到引起有临床意义的 QTc 间期延长。在 221 例健康成年男性和女性志愿者中进行的一项双盲、随机、平行、安慰剂对照和阳性对照（莫西沙星）的完整的 QT/QTc 研究中，评估了帕洛诺司琼对 QTc 间期的影响。结果显示在 0.25 mg、0.75 mg、2.25 mg 剂量下均未观察到对 QTc 间期以及其它 ECG 的影响，也未观察到对心率、房室传导和心脏复极化有临床意义的改变。但是基于其它 5-HT3受体拮抗剂使用信息，对于伴随使用延长 QT 间期药物，以及患有或可能发展为 QT 间期延长的病人，应谨慎使用帕洛诺司琼。这些患者包括：低钾血症或低镁血症者、服用利尿药而导致电解质异常者、先天性 QT 综合症患者、服用抗心律失常或其它药物可导致 QT 间期延长的患者，和给予累计高剂量蒽环类药物治疗者。盐酸帕洛诺司琼注射液不能与其他药物混合，故使用帕洛诺司琼注射液前、后均需应用生理盐水冲洗输注管路。

帕洛诺司琼为亲和力较强的 5-HT3受体选择性拮抗剂，对其它受体无亲和力或亲和力较低。5-HT3受体位于延髓最后区的催吐化疗感受区中央和周围迷走神经末梢。化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放 5-HT，5-HT 再激活迷走传入神经的 5-HT3受体，产生呕吐反射。

以下来自国外临床研究文献健康志愿者和癌症患者分别静脉给予帕洛诺司琼后，随着药物在体内缓慢消除，血药浓度开始下降。无论是健康志愿者还是癌症患者，平均最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0→∞），在 0.3-90 μg/kg 的剂量范围内均呈剂量相关性。六名癌症患者单剂量静脉给予帕洛诺司琼 3 μg/kg（或 0.21 mg/70 kg），其最大血药浓度为 5.6±5.5 ng/mL，平均 AUC 为 35.8±20.9 ng·hr/mL。11 例癌症患者，静脉给予帕洛诺司琼 0.25 mg，隔天一次，连续 3 次，1 d-5 d 血药浓度平均增加 42±34%。12 例健康志愿者，静脉给予帕洛诺司琼 0.25 mg，每天一次，连续 3 次，1 d-3 d 血药浓度平均增加 110±45%。·分布帕洛诺司琼的表观分布容积约为 8.3±2.5L/kg，血浆蛋白结合率约为 62%。·代谢帕洛诺司琼通过多种途径代谢，约 50% 的主药代谢为 N-去氧帕洛诺司琼和 6-S-羟基帕洛诺司琼，这两种代谢产物各自拮抗 5-HT3受体的活性不到帕洛诺司琼的 1%。体外代谢研究表明：以 CYP2D6 为主要代谢酶，其次 CYP3A 和 CYP1A2 也参与了帕洛诺司琼的代谢。但是，CYP2D6 的快代谢者和慢代谢者的临床药代动力学参数无明显差异。·排泄单剂量静脉给予 10 μg/kg14C 标记的帕洛诺司琼，144hr 内，出现在尿液中的放射标记物约占给药剂量的 80%，其中，帕洛诺司琼约为给药剂量的 40%。健康志愿者全身清除率为 160±35 mL/h/kg，肾清除率为 66.5±18.2 mL/h/kg，平均终末消除半衰期为 40hr。·老年患者群体药代动力学分析及临床安全性和有效性资料显示， ≥ 65 岁的老年患者与年轻患者（18-64 岁）的之间无差异。因此，老年患者无需调整剂量。·不同种族24 名日本健康志愿者进行了药代动力学研究，静脉给予 3-90 μg/kg 剂量范围的帕洛诺司琼，其全身清除率比白种人高 25%，但不需调整剂量。黑种人帕洛诺司琼药代动力学研究尚不充分。·肾损伤患者轻至中度的肾损伤不会显著影响帕洛诺司琼的药代动力学参数，重度肾损伤患者较健康志愿者的系统暴露量增高约 28%。因此，不同程度的肾损伤患者均无需调整剂量。·肝损伤患者与健康志愿者相比，肝脏损害对帕洛诺司琼全身清除率无明显影响，因此，不同程度的肝损伤患者均无需调整剂量。

以下数据主要来自于国外研究文献。在三项 III 期临床研究和一个 II 期临床研究中，分别评价了帕洛诺司琼单剂量注射剂预防中度和重度致吐化疗导致的急性和延迟性恶心呕吐的治疗效果；在这些双盲临床研究中，评价化疗后至少 120hr 的完全缓解率（无呕吐发作和不需药物治疗）和其它疗效参数；以及进行重复化疗中帕洛诺司琼的安全性和有效性评价。· 中度致吐化疗两个 III 期双盲临床试验，临床研究病例数为 1132 例，在中度致吐化疗之前 30 分钟，给予单剂量静脉注射帕洛诺司琼和单剂量静脉注射昂丹司琼（研究 1）或多拉司琼（研究 2）。其所用化疗药物包括卡铂、顺铂 ≤ 50 mg/m2，环磷酰胺 ＜ 1500 mg/m2，阿霉素 ＞ 25 mg/m2、表阿霉素、伊立替康、甲氨蝶呤 ＞ 250 mg/m2。研究 1 中不给予预防性的皮质类固醇。研究 2 中只有 4-6％的病人给予皮质类固醇。该研究中 77％的患者为女性，65％为白人，54％为初次化疗者。其平均年龄为 55 岁。· 重度致吐化疗II 期双盲临床试研究中，161 例初次化疗患者接受重度致吐化疗（顺铂 ≥ 70 mg/m2或环磷酰胺 ＞ 1100 mg/m2）。对其单剂量静脉注射帕洛诺司琼 0.3-90 μg/kg（与 ＜ 0.1 mg-6 mg 的固定剂量相当）的疗效进行了评价。未预防性给予皮质类固醇药物。试验数据分析显示，0.25 mg 帕洛诺司琼为抑制重度致吐化疗引起的急性恶心呕吐的最低有效剂量。在包括 667 名患者的 III 期双盲临床试验中，比较了重度致吐化疗（顺铂 ≥ 60 mg/m2、环磷酰胺 ＞ 1500 mg/m2、达卡巴嗪）前 30 分钟单次静脉给予帕洛诺司琼和昂丹司琼（研究 3）的疗效，67％的患者化疗前联合应用皮质类固醇类药物，51％的病人为女性，60％为白人，初次化疗者占 59％，平均年龄为 52 岁。· 临床结果III 期临床中，帕洛诺司琼预防急性期（0-24hr）呕吐的评价结果见表 2，预防延迟期（24-120hr）呕吐的评价结果见表 3，总体（0-120hr）预防呕吐评价结果见表 4。表 2. 预防急性期（0-24hr）恶心呕吐的完全缓解率a 治疗病例数b 双侧 Fisher's 精确检验。显著性水平 a = 0.025c 对这些研究进行非劣效假设检验。低限高于-15% 满足帕洛诺司琼和对照药物间的非劣效假设。研究表明，帕洛诺司琼可有效预防初次和重复用中度或重度致吐化疗的患者的急性恶心、呕吐。研究 3 中，伴用预防性皮质类固醇类药物可增强疗效。无充分证据表明帕洛诺司琼预防急性期的恶心呕吐比其它 5-HT3受体拮抗剂有临床优越性。表 3. 预防延迟性（24hr-120hr）恶心呕吐的完全缓解率a 治疗病例数b 双侧 Fisher’s 精确检验。显著性水平 a = 0.025c 对这些研究进行非劣效假设检验。低限高于-15% 满足帕洛诺司琼和对照药物间的非劣效假设。研究表明，帕洛诺司琼可有效预防初次和重复中度致吐化疗有关的延迟性恶心、呕吐。表 4. 预防 0-120hr 的恶心呕吐的完全缓解率a 治疗病例数b 双侧 Fisher’s 精确检验。显著性水平 a = 0.025c 对这些研究进行非劣效假设检验。低限高于-15% 满足帕洛诺司琼和对照药物间的非劣效假设。研究表明，帕洛诺司琼可有效预防初次和重复中度致吐化疗后 120hr（5 天）的恶心、呕吐。

· 致癌性CD-1 小鼠的 104 周的致癌性研究中，动物经口给予 10、30 和 60 mg/kg/d 的帕洛诺司琼治疗，结果显示，帕洛诺司琼无致癌性。最高试验剂量产生的帕洛诺司琼的系统暴露量（血浆 AUC）为人类推荐静脉给予 0.25 mg 帕洛诺司琼后暴露量（AUC＝29.8 ng·h/mL）的 150-289 倍。在 SD 大鼠 104 周的致癌性研究中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予 15、30、60 mg/kg/d 和 15、45、90 mg/kg/d 的帕洛诺司琼，最高给药剂量产生的帕洛诺司琼系统暴露量（血浆 AUC）为人类推荐给药剂量暴露量的 137-308 倍。使用帕洛诺司琼导致雄性大鼠中良性肾上腺嗜铬细胞瘤和良恶性混合的嗜铬细胞瘤发病率上升，胰腺胰岛细胞腺瘤、混合性腺瘤和肉瘤以及垂体瘤的发病率上升，而在雌性大鼠中，则会导致肝细胞腺瘤和肉瘤的发生，甲状腺 C-细胞腺瘤、混合性腺瘤以及肉瘤的发病率上升。· 致突变性细菌 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞致突变试验、体外肝细胞无序 DNA 合成（UDS）试验或小鼠的微核试验表明，帕洛诺司琼无致突变毒性。但是，帕洛诺司琼对中国仓鼠卵巢细胞染色体有畸变作用。· 生殖毒性大鼠口服给药剂量为 60 mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐静脉注射剂量的 1894 倍）时，对雌雄大鼠的生育力和生殖力均无影响。

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