盐酸帕洛诺司琼注射液

本品主要成分为盐酸帕洛诺司琼。本品为盐酸帕洛诺司琼的灭菌水溶液，含有盐酸帕洛诺司琼、氯化钠、枸橼酸、枸橼酸钠、依地酸钙钠。

5 ml：0.25 mg（以帕洛诺司琼计）

预防高度致吐化疗引起的急性恶心、呕吐。预防中度致吐化疗引起的恶心、呕吐。

推荐剂量为，化疗前约 30 分钟，单剂量静脉注射帕洛诺司琼 0.25 mg，注射时间为 30 秒以上。因对频繁（每日连续或隔日交替）给药的安全性和有效性未评价，因此不推荐 7 天内重复用药。

18 岁以下的患者用本品的安全性和有效性尚未经研究确定，不推荐使用。

据国外临床研究报道：1374 名成年患者参加了帕洛诺司琼预防由中度或高度致吐化疗引起的恶心、呕吐的临床研究。结果表明，帕洛诺司琼引起不良反应的发生率及严重程度与昂丹司琼或多拉司琼相似。发生率 ≥ 2% 的临床不良反应列表如下：在其它临床研究中，单剂量用帕洛诺司琼 0.75 mg 时（推荐剂量的三倍），两名患者产生严重的便秘：一例为在抑制术后恶心、呕吐研究中，患者口服 10 μg/kg 帕洛诺司琼；另一例为一名健康志愿者在药代动力学研究中，静脉注射 0.75 mg 帕洛诺司琼。临床研究过程中，化疗的成年患者给予帕洛诺司琼治疗时出现一些发生率较低的不良反应，被认为是与治疗相关的或因果关系不明的，这些不良反应包括：

发生率 1%：间歇性的心动过速、心动过缓、低血压；发生率 ＜ 1%：高血压、心肌缺血、期外收缩、窦性心动过速、窦性心律失常、室上性期外收缩、QT 间期延长。多数病例与帕洛诺司琼的关系不明确。

发生率 ＜ 1%：过敏性皮炎、皮疹。

发生率 ＜ 1%：运动病、耳鸣、眼刺激和弱视。

发生率 1%：腹泻；发生率 ＜ 1%：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃肠）胀气。

发生率 1%：体弱；发生率 ＜ 1%：疲劳、发热、潮热和流感样症状。

发生率 ＜ 1%：一过性、无症状的 AST 和/或 ALT、胆红素升高。主要发生于高催吐化疗的患者。

发生率 1%：高钾血症；发生率 ＜ 1%：电解质紊乱、高血糖、代谢性酸中毒、尿糖、食欲减退和厌食。

发生率 ＜ 1%：关节痛。

发生率 1%：头晕；发生率 ＜ 1%：困倦，失眠，情绪亢进，感觉异常。

发生率 1%：焦虑；发生率 ＜ 1%：欣快感。

发生率 ＜ 1%：尿潴留。

发生率 ＜ 1%：静脉变色、静脉扩张。

禁用于已知对该药物或药物中任何组分过敏的患者。

过敏反应可能发生于对其它选择性 5-HT3 受体拮抗剂过敏者。国外文献报道，在 192 名心脏功能缺陷患者的Ⅲ期临床研究中已证明帕洛诺司琼是安全的，但是对于患有或可能发展为心脏传导期间延长的病人，尤其是 QTc 延长的病人应谨慎使用帕洛诺司琼。这些患者包括：低钾血症或低镁血症患者，服用利尿药而导致电解质异常者，先天性 QT 综合症的患者，服用抗心律失常或其它药物导致 QT 间期延长的患者，和给予累积高剂量蒽环类药物治疗者。在 3 项关键性的研究中，获得了患者基线和接受盐酸帕洛诺司琼注射液或对照药后 24 小时的心电图（ECGs），在部分患者中获得了给药后 15 分钟的心电图。出现 QT 和 QTc 间期改变（绝对值 ＞ 500msec 或自基线的变化 ＞ 60msec）患者的百分比（＜1%）与对照药物组（昂丹司琼或多拉司琼）的结果相似。盐酸帕洛诺司琼注射液不能与其他药物混合，故使用帕洛诺司琼注射液前、后均需应用生理盐水冲洗输注管路。

帕洛诺司琼为亲和力较强的 5-HT3 受体选择性拮抗剂，对其它受体无亲和力或亲和力较低。5-HT3 受体位于延髓最后区的催吐化疗感受区中央和外周迷走神经末梢。化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放 5-HT，5-HT 再激活迷走传入神经的 5-HT3 受体，产生呕吐反射。

以下来自国外临床研究文献健康志愿者和肿瘤患者分别静脉给予帕洛诺司琼后，随着药物在体内缓慢消除,血药浓度开始下降。无论是健康志愿者还是肿瘤患者，平均最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0→∞），在 0.3-90 μg/kg 的剂量范围内均呈剂量相关性。六名肿瘤患者单剂量静脉给予帕洛诺司琼 3 μg/kg（或 0.21 mg/70 kg），其最大血药浓度为 5.6±5.5 ng/ml，平均 AUC 为 35.8±20.9 ng.h/ml。分布帕洛诺司琼的表观分布容积约为 8.3±2.5L/kg，血浆蛋白结合率约为 62%。代谢帕洛诺司琼通过多种途径代谢，约 50% 的主药代谢为 N-去氧化帕洛诺司琼和 6-S-羟基帕洛诺司琼，这两种代谢产物各自拮抗 5-HT3 受体的活性不到帕洛诺司琼的 1%。体外代谢研究表明：以 CYP2D6 为主要代谢酶，其次 CYP3A 和 CYP1A2 也参与了帕洛诺司琼的代谢。但是，CYP2D6 的快代谢者和慢代谢者的临床药代动力学参数无明显差异。排泄单剂量静脉给予 10 μg/kg 14C 标记的帕洛诺司琼，144hr 内，出现在尿液中的放射标记物约占给药剂量的 80%，其中帕洛诺司琼约为给药剂量的 40%。健康志愿者全身清除率为 160±35 ml/h/kg，肾清除率为 66.5±18.2 ml/h/kg，平均终末消除半衰期为 40hr。老年患者群体药代动力学分析及临床安全性和有效性资料显示，老年患者（ ≥ 65 岁）与年轻患者（18-64 岁）的之间无差异。因此，老年患者无需调整剂量。不同种族24 名日本健康志愿者进行了药代动力学研究，静脉给予 3-90 μg/kg 剂量范围的帕洛诺司琼，其全身清除率比白种人高 25%，但不需要调整剂量。黑种人帕洛诺司琼药代动力学研究尚不充分。肾损伤患者轻至中度的肾损伤不会显著影响帕洛诺司琼的药代动力学参数，重度肾损伤患者较健康志愿者的系统暴露量增高约 28%。因此，不同程度的肾损伤患者均无需调整剂量。肝损伤患者与健康志愿者相比，肝脏损伤对帕洛诺司琼全身清除率无显著影响，因此，不同程度的肝损伤患者均无需调整剂量。

致癌性CD-1 小鼠的 104 周的致癌性研究中，动物经口给予 10、30 和 60 mg/kg/d 的帕洛诺司琼治疗，结果显示，帕洛诺司琼无致癌性。最高试验剂量产生的帕洛诺司琼的系统暴露量（血浆 AUC）为人类推荐静脉给予 0.25 mg 帕洛诺司琼后暴露量（AUC＝29.8 ng.h/ml）的 150-289 倍。在 SD 大鼠 104 周的致癌性研究中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予 15、30、60 mg/kg/d 和 15、45、90 mg/kg/d 的帕洛诺司琼，最高给药剂量产生的帕洛诺司琼系统暴露量（血浆 AUC）为人类推荐给药剂量暴露量的 137-308 倍。使用帕洛诺司琼导致雄性大鼠中良性肾上腺嗜铬细胞瘤和良恶性混合的嗜铬细胞瘤发病率上升，胰腺胰岛细胞腺瘤、混合性腺瘤和肉瘤以及垂体瘤的发病率上升，而在雌性大鼠中，则会导致肝细胞腺瘤和肉瘤的发生，甲状腺 C－细胞腺瘤、混合性腺瘤以及肉瘤的发病率上升。致突变性细菌 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞致突变试验、体外肝细胞无序 DNA 合成（UDS）试验或小鼠的微核试验表明，帕洛诺司琼无致突变毒性。但是，帕洛诺司琼对中国仓鼠卵巢细胞染色体有畸变作用。生殖毒性大鼠口服给药剂量为 60 mg/kg（按体表面积计算，约为人推荐静脉注射剂量的 1894 倍）时，对雌雄大鼠的生育力和生殖力均无影响。

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