盐酸帕洛诺司琼注射液

本品主要成份为盐酸帕洛诺司琼。化学名称：2-[1-氮杂双环(2.2.2)辛-3 S-基]-2,3,3aS,4,5,6-六氢-1 H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐。

分子式：C19H24N2O·HCl分子量：332.87辅料：甘露醇、枸橼酸、枸橼酸钠和注射用水。

5 mL：0.25 mg（按 C19H24N2O 计）

预防高度致吐化疗引起的急性恶心、呕吐。预防中度致吐化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。

预防化疗（包括高度致吐化疗）引起的急性恶心、呕吐。

本品浓度为 0.05 mg/mL，可直接静脉给药。

成人化疗开始前约 30 分钟，静脉注射本品 0.25 mg，注射时间应超过 30 秒。儿童（1 个月至 17 岁以下）化疗开始前约 30 分钟，静脉注射本品 20 μg/kg（最大 1.5 mg），注射时间应超过 15 分钟。

目前已经确立了盐酸帕洛诺司琼注射液在 1 个月至 17 岁以下儿童患者中预防首个和重复致吐化疗（含高度致吐化疗）疗程引起的恶心与呕吐的安全性与有效性。一项临床试验支持了盐酸帕洛诺司琼注射液在儿童患者中的使用，该试验中 165 例 2 个月至 17 岁以下的儿童患者被随机分配接受单剂帕洛诺司琼 20 μg/kg（最大剂量 1.5 mg），受试者在致吐化疗开始前 30 分钟静脉输注盐酸帕洛诺司琼。尽管本研究显示儿童患者在预防化疗引起的恶心与呕吐时所需的帕洛诺司琼剂量高于成人，但是其安全性特征与在成人中确立的特征一致。尚未确立盐酸帕洛诺司琼注射液在新生儿（不满 1 个月）中的安全性和有效性。

信息来自原研产品的报道。由于临床试验的实施条件差异很大，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率无法与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率进行直接比较，且不能反映临床实践中观察到的发生率。化疗引起的恶心呕吐成人在预防中度或高度致吐化疗引起的恶心与呕吐的临床试验中，1374 例成年患者接受盐酸帕洛诺司琼注射液治疗。盐酸帕洛诺司琼注射液与昂丹司琼或多拉司琼的不良反应在频率和严重程度方面是相似的。表 1 列举了这些试验中 ≥ 2% 的患者报告的所有不良反应。表 1. 化疗引起的恶心和呕吐研究中各治疗组 ≥ 2% 的不良反应在其他研究中，2 例受试者单次接受约 0.75 mg 盐酸帕洛诺司琼注射液后出现重度便秘，该剂量为推荐剂量的 3 倍。1 例患者在一项术后恶心与呕吐研究中口服 10 μg/kg 帕洛诺司琼，1 例健康受试者在一项药代动力学研究中静脉接受 0.75 mg 帕洛诺司琼。在临床试验中，接受癌症化疗的成年患者使用盐酸帕洛诺司琼后，报告以下发生率较低的不良反应，研究者认为这些反应与治疗有关或因果关系不明：心血管系统：发生率 1%：非持续性的心动过速、心动过缓、低血压；发生率<1%：高血压、心肌缺血、期外收缩、窦性心动过速、窦性心律失常、室上性期外收缩和 QT 间期延长。很多病例与盐酸帕洛诺司琼的关系不明确。皮肤：发生率<1%：过敏性皮炎、皮疹。听力和视力：发生率<1%：晕动病、耳鸣、眼刺激和弱视。胃肠系统：发生率 1%：腹泻；发生率<1%：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃肠）胀气。全身：发生率 1%：无力；发生率<1%：疲乏、发热、潮热和流感样症状。肝脏：发生率<1%：一过性、无症状的 AST 和/或 ALT、胆红素升高。主要发生于接受高度致吐化疗的患者中。代谢：发生率 1%：高钾血症；发生率<1%：电解质紊乱、高血糖、代谢性酸中毒、尿糖、食欲下降和厌食。骨骼肌肉系统：发生率<1%：关节痛。神经系统：发生率 1%：头晕；发生率<1%：嗜睡、失眠、睡眠过度、感觉异常。精神系统：发生率 1%：焦虑；发生率<1%：欣快感。泌尿系统：发生率<1%：尿潴留。血管系统：发生率<1%：静脉变色、静脉扩张。儿童在一项儿童临床试验中，163 例癌症患者从首个致吐化疗周期开始前 30 分钟开始单次静脉输注帕洛诺司琼 20 μg/kg（最大剂量 1.5 mg），用于预防化疗引起的恶心与呕吐。患者平均年龄为 8.4 岁（范围：2 个月至 16.9 岁），男性占 46%；白人占 93%。

神经系统：发生率<1%：头痛、头晕、运动障碍。全身：发生率<1%：输液部位疼痛。皮肤：发生率<1%：过敏性皮炎、皮肤疾病。该试验在接受盐酸帕洛诺司琼长达 4 个化疗周期的儿童患者中评价了不良反应。上市后经验帕洛诺司琼批准后使用期间确认了以下不良反应。由于这些不良反应来自数量未知人群的自发报告，因此通常无法准确估算其发生率或确定其与药物暴露的因果关系。在使用帕洛诺司琼 0.25 mg 预防化疗引起的恶心与呕吐的上市后经验中，曾报告了十分罕见（<1/10000）的超敏反应病例，包括过敏反应和过敏性休克及注射部位反应（灼热、硬结、不适和疼痛）。

禁用于已知对本品或本品中任何组分过敏的患者，详见

。

本品不宜与其他药物混合。输液前和输液后应使用生理盐水冲洗输液管路。胃肠外给药的药品，只要溶液和容器允许，在给药前应检查其中是否含有可见的颗粒物，是否变色。超敏反应无论既往是否对其他 5-HT3受体拮抗剂存在超敏反应，使用盐酸帕洛诺司琼时皆有可能发生超敏反应包括过敏反应。5-羟色胺综合征曾有过接受 5-HT3受体拮抗剂治疗的患者发生 5-羟色胺综合征的报告。多数报告与联合使用 5-羟色胺能药物（例如，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSR1）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、芬太尼、锂剂、曲马多和亚甲蓝静脉注射剂）相关。一些报告的病例是致死的。还报告了另一种 5-HT3受体拮抗剂单药过量时发生的 5-羟色胺综合征。与使用 5-HT3受体拮抗剂有关的 5-羟色胺综合征多数发生在麻醉后监护治疗室或输液中心。与 5-羟色胺综合征相关的综合征可能包括以下体征与症状的组合：精神状态改变（例如，兴奋、幻觉、谵妄和昏迷）、自主神经不稳定（例如，心动过速、血压不稳定、头晕、出汗、潮红、高热）、神经肌肉症状（例如，震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、失调）、癫痫发作、伴或不伴胃肠症状（例如，恶心、呕吐、腹泻）。应监测患者是否出现 5-羟色胺综合征，尤其是盐酸帕洛诺司琼与其他 5-羟色胺能药物联合用药时。当出现 5-羟色胺综合征症状时，停用盐酸帕洛诺司琼并给予支持性治疗。应告知患者其所面临的 5-羟色胺综合征风险升高，尤其是当盐酸帕洛诺司琼与其他 5-羟色胺能药物联合用药时。对 QT 间期的影响在成年男性和女性中开展了一项双盲、随机、平行、安慰剂和阳性对照（莫西沙星）试验，评价了帕洛诺司琼对 QTc 间期的影响。该试验旨在评价 221 例健康受试者单次静脉给药 0.25、0.75 或 2.25 mg 帕洛诺司琼后对 ECG 的影响。研究显示，直至剂量高达 2.25 mg 均未见对任何 ECG 间期包括 QTc 持续时间（心脏复极化）产生显著影响。也未观察到对心率、房室传导和心脏复极化有临床意义的改变。但是基于其它 5-HT3受体拮抗剂使用信息，对于患有或可能发展为心脏传导间期延长的病人，尤其是已有 QTc 延长的病人应谨慎使用帕洛诺司琼。这些患者包括：低钾血症或低镁血症者、服用利尿药而导致电解质异常者、先天性长 QT 间期综合征患者、服用抗心率失常药物或其它药物可导致 QT 间期延长的患者，和给予累计高剂量蒽环类药物治疗者。

帕洛诺司琼为亲和力较强的 5-HT3受体选择性拮抗剂，对其它受体无亲和力或亲和力较低。5-HT3受体位于延髓最后区的催吐化疗感受区中央和周围的迷走神经末梢。化疗药物通过刺激小肠嗜铬细胞释放 5-HT，5-HT 再激活迷走传入神经的 5-HT3受体，产生呕吐反射。

健康受试者与癌症患者静脉接受帕洛诺司琼给药后，随着药物在体内缓慢消除，血药浓度开始下降。健康受试者与癌症患者中，在 0.3-90 μg/kg 剂量范围内，平均最大血药浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC0→∞）与剂量大致成比例。6 例癌症患者单次静脉接受3μg/kg（0.21 mg/70 kg）帕洛诺司琼后，估计平均（±SD）最大血药浓度为 5630±5480 ng/L，平均 AUC 为 35.8±20.9 h·μg/L。11 例癌症患者静脉接受 0.25 mg 帕洛诺司琼，隔日一次，共 3 次，第 1 天至第 5 天血浆中帕洛诺司琼的浓度平均增加 42±34%。12 例健康受试者每日一次静脉接受 0.25 mg 帕洛诺司琼，给药 3 天，第 1 天至第 3 天血浆中帕洛诺司琼的浓度平均（±SD）增加 110±45%。分布帕洛诺司琼的分布容积约为 8.3±2.5L/kg，与血浆蛋白的结合率约为 62%。代谢帕洛诺司琼经多种途径消除，其中约 50% 代谢形成两种主要代谢产物：N-氧化物-帕洛诺司琼和 6-S-羟基帕洛诺司琼。每种代谢物的活性不足帕洛诺司琼所发挥的 5-HT3受体拮抗活性的 1%。体外代谢研究表明，帕洛诺司琼的主要代谢酶为 CYP2D6，其次为 CYP3A4 和 CYP1A2。然而，CYP2D6 底物在弱代谢者和强代谢者中的临床药代动力学参数并无显著差异。消除单次静脉给予 10 μg/kg[14C]-帕洛诺司琼后，约 80% 的剂量可在 144 小时内从尿液中回收，其中，帕洛诺司琼约占给药剂量的 40%。在健康受试者中，帕洛诺司琼的总体清除率为 0.160±0.035L/h/kg，肾清除率为 0.067±0.018L/h/kg。平均终末消除半衰期约为 40 小时。特殊人群中的药代动力学儿童患者盐酸帕洛诺司琼单次静脉给药的药代动力学数据来自一个接受 10 μg/kg 或 20 μg /kg 剂量给药的儿童癌症患者亚组。当剂量从 10 μg/kg 增至 20 μg/kg 时，观察到平均 AUC 呈剂量比例增加。单次静脉输注 20 μg/kg 剂量时，15 分钟输液结束时报告的最大血药浓度（Cτ）在所有年龄组间的变异很大，在<6 岁患者中的最大浓度低于年纪较大的患者。受试者接受 20 μg/kg 剂量的盐酸帕洛诺司琼后，全年龄组的中位半衰期为 29.5 小时，在各年龄组的范围约 20-30 小时。12-17 岁患者的总体清除率（L/h/kg）类似于健康成人如以 L/kg 计，分布容积没有明显差异。表 2. 儿童癌症患者静脉输注帕洛诺司琼 20 μg/kg15 分钟后的药代动力学参数a除 t1/2 为中位值外，其余皆为几何平均值（CV）。bCτ为历时 15 分钟的输液结束时血浆中的帕洛诺司琼浓度。c从 10 与 20 μg/kg 计算得出的清除率和 Vss，并根据体重进行了调整。老年患者群体药代动力学分析显示，在 ≥ 65 岁癌症患者和较年轻患者（18-64 岁）之间，帕洛诺司琼的药代动力学没有差异。老年患者无需调整剂量。不同种族对 24 名日本健康志愿者进行了药代动力学研究，静脉给予 3-90 μg/kg 剂量范围的帕洛诺司琼，其全身清除率比白种人高 25%，但不需要调整剂量。黑种人帕洛诺司琼药代动力学研究尚不充分。肾损伤患者轻度至中度肾损伤对盐酸帕洛诺司琼的药代动力学没有显著影响。重度肾损伤受试者的系统暴露量比健康受试者增加约 28%。任何程度的肾损伤患者均无需调整剂量。肝损伤患者与健康受试者相比，肝损伤不会显著影响盐酸帕洛诺司琼的总体清除率。任何程度的肝损伤患者均无需调整剂量。

帕洛诺司琼 Ames 试验、中国仓鼠卵巢细胞正向突变试验、体外肝细胞程序外 DNA 合成（UDS）试验和小鼠微核试验结果均为阴性。帕洛诺司琼中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验结果阳性。

大鼠经口给药剂量为 60 mg/kg/d（按体表面积计算，约为人推荐静脉注射剂量的 1894 倍）时，对雌雄大鼠的生育力和生殖行为均未见影响。妊娠大鼠、妊娠兔器官形成期经口给药剂量为 60 mg/kg/d（按体表面积计算，分别约为人推荐静脉注射剂量的 1894 倍、3789 倍）时，对大鼠、兔的胚胎-胎仔发育均未见影响。

CD-1 小鼠 104 周致癌性试验中，经口给予帕洛诺司琼 10、30 和 60 mg/kg/d，结果未见肿瘤发生率增加，最高剂量的系统暴露量（血浆 AUC）约为人推荐静脉给药剂量（0.25 mg 时暴露量（AUC）的 150-289 倍。SD 大鼠 104 周致癌性试验中，雄性大鼠和雌性大鼠分别经口给予帕洛诺司琼 15、30、60 mg/kg/d 和 15、45、90 mg/kg/d，最高给药剂量的系统暴露量（血浆 AUC）约为人推荐给药剂量下暴露量的 137-308 倍。结果可见雄性大鼠良性肾上腺嗜铬细胞瘤、良性与恶性混合嗜铬细胞瘤发生率升高，胰腺胰岛细胞腺瘤及混合型腺瘤与肿瘤、垂体瘤发生率升高；雌性大鼠可见肝细胞腺瘤和肿瘤，甲状腺 C-细胞腺瘤、混合型腺瘤与肿瘤发生率升高。

齐鲁制药（海南）有限公司

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