盐酸帕罗西汀片

本品活性成份为盐酸帕罗西汀，其化学名称为：(-)-(3 S,4R)-4-(4-氟苯基)-3-[[3,4-亚甲二氧基)苯氧基]甲基]哌啶盐酸盐半水化合物。

分子式：C19H20FNO3·HCI·1/2 H2O分子量：374.84

20 mg（以 C19H20FNO3计算）

治疗各种类型的抑郁症。包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症。常见的抑郁症状：乏力，睡眠障碍，对日常活动缺乏兴趣和愉悦感，食欲减退。治疗强迫性神经症。常见的强迫症状：感受反复和持续的可引起明显焦虑的思想、冲动或想象，从而导致重复的行为或心理活动。治疗伴有或不伴有广场恐怖的惊恐障碍。常见的惊恐发作症状：心悸，出汗，气短，胸痛，恶心，麻刺感和濒死感。治疗社交恐怖症/社交焦虑症。常见的社交焦虑的症状：心悸，出汗，气短等。通常表现为继发于显著或持续的对一个或多个社交情景或表演场合的畏惧，从而导致回避。治疗疗效满意后，继续服用本品可防止抑郁症、惊恐障碍和强迫症的复发。

口服，建议每日早餐时顿服，药片完整吞服勿咀嚼。

一般剂量为每日 20 mg。服用 2-3 周后根据病人的反应，某些病人需要加量，每周以 10 mg 量递增，根据国外经验每日最大量可达 50 mg，应遵医嘱。

一般剂量为每日 40 mg，初始剂量为每日 20 mg，每周以 10 mg 量递增。根据国外经验每日最大剂量可达 60 mg。

一般剂量为每日 40 mg，初始剂量为每日 10 mg，根据病人的反应，每周以 10 mg 量递增，每日最大剂量可达 50 mg。一般认为惊恐障碍治疗早期其症状有可能加重，故初始剂量为 10 mg。

一般剂量为每日 20 mg，若对 20 mg 无反应的患者可根据病人临床反应，每周以 10 mg 量递增，根据国外经验每日最大剂量可达 50 mg。剂量改变应至少有一周的间歇期。本品与所有的抗抑郁药一样，治疗期间应根据病情调整剂量。病人应治疗足够长时间以巩固疗效，抑郁症痊愈后应维持治疗至少几个月，强迫性神经症和惊恐障碍所需维持治疗的时间更长。停药方法与其他精神科药物相似，需逐渐减量，不宜骤停。帕罗西汀的停药和其他精神药物一样，本品一般不宜突然停药（参见

和

部分）。近期临床试验中采用的逐渐减量停药方案是：以周为间隔逐渐减量，每周的日用剂量比上周的日用剂量减少 10 mg，每周减量 1 次。当日用剂量减至每日 20 mg 时，病人按该剂量继续用药 1 周，然后停药，如果减量或停药后出现不能耐受的症状，可以考虑恢复到前次的用药剂量治疗。然后，医生可以继续进行减量方案，但减量的速度要更加缓慢。

由于严重肾功能损害（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min）或肝损害的病人，服用本品后血药浓度较健康人高。因此推荐剂量为每日 20 mg，如果需要增加剂量，也应限制在服药范围的低限。

本品不可用于年龄小于 18 岁的儿童或青少年（参见

）。

下面所列的不良反应中，有些可能会随着治疗时间延长而减轻或减少，一般不会导致停止治疗。下面按系统器官分类及发生率列出了药物不良反应。发生率的定义为：很常见（ ≥ 1/10），常见（ ≥ 1/100，＜1/10），不常见（ ≥ 1/1000，＜1/100），罕见（ ≥ 1/10000，＜1/1000），很罕见（＜1/10000），包括个别报道。常见和不常见事件的发生率一般根据临床试验中帕罗西汀治疗组病人（＞8000）人群的安全性汇总资料来判断，一般是指与安慰剂组相比额外增多的发生率。罕见和很罕见事件一般根据上市后资料来判断，是指报告率而不是真正的发生率。血液和淋巴系统不常见：异常出血，主要见于皮肤和粘膜、贫血、白细胞减少、淋巴结病、紫癜症；罕见：异常红细胞、嗜酸粒细胞增多、出血时间延长、嗜酸红细胞过多、低色素性贫血、缺铁性贫血、白细胞增多、淋巴水肿、淋巴细胞异常、淋巴细胞增多、小细胞性贫血、单核细胞增多、正常红细胞性贫血、血小板增多、血小板减少。免疫系统很罕见：严重过敏反应（包括类速发过敏反应和血管水肿）。内分泌系统罕见：糖尿病、甲状腺肿、甲状腺功能亢进、甲状腺机能减退、甲状腺炎；很罕见：抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）。代谢和营养常见：胆固醇水平升高、食欲减退、体重增加；不常见：浮肿、外周性水肿、SGOT 升高、SGPT 升高、口渴、体重减轻；罕见：碱性磷酸酶升高、胆红素血症、BUN 升高、肌酐磷酸激酶升高、脱水、γ-球蛋白升高、痛风、血钙过多、高胆固醇血症、高血糖、高钾血症、高磷（酸盐）血症、低钙血症、低血糖、低钾血症、低钠血症、酮症、乳酸脱氢酶升高、非蛋白氮（NPN）升高。报告的低钠血症主要见于老年病人，有时由抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）所致。精神异常常见：嗜睡、失眠和兴奋、异常的梦境（包括梦魇）。不常见：意识模糊、幻觉。罕见：躁狂反应。这些症状可能由基础疾病所致。神经系统常见：眩晕、震颤、头痛、情绪不稳定；不常见：锥体外系症状、异常思维、酗酒、共济失调、肌张力障碍、运动障碍、欣快感、敌意、幻觉、肌张力亢进、感觉迟钝、运动功能减退、协调不能、淡漠、性欲增强、躁狂反应、神经症、麻痹、偏执；罕见：惊厥、静坐不能、不宁腿综合征、异常步态、运动不能、厌恶社交、失语症、舞蹈手足徐动症、口周感觉异常、谵妄、妄想、复视、药物依赖性、发音困难、肌束震颤、癫痫大发作惊厥、痛觉过敏、歇斯底里症、躁狂-抑郁反应、脑脊膜炎、脊髓炎、神经痛、神经病、眼球震颤、外周神经炎、精神病性抑郁症、精神病、反射减弱、反射增强、木僵、斜视、牙关紧闭症、撤药综合征；很罕见：血清素综合征（症状可能包括兴奋、意识模糊、多汗、幻觉、反射亢进、肌阵挛、颤抖性心动过速和震颤）。有些病人报告有锥体外系症状，包括口面部肌张力异常，这些病人有时伴有基础的运动障碍，或者在使用精神安定药物。眼常见：视力模糊。不常见：瞳孔散大（见

）很罕见：急性青光眼。心血管系统常见：高血压、心动过速；不常见：窦性心动过速、体位性低血压、心动过缓、血肿、低血压、偏头痛、直立性低血压、晕厥。罕见：心绞痛、节性心律不齐、心房颤动、束支传导阻滞、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、心脏传导阻滞、心输出量低、心肌梗塞、心肌缺血、苍白、静脉炎、肺栓塞、室上性期前收缩、血栓性静脉炎、血栓、静脉曲张、血管性头痛、室性期前收缩。呼吸系统、胸腔和纵隔常见：打哈欠；不常见：哮喘、支气管炎、呼吸困难、鼻出血、换气过度、肺炎、呼吸道流感；罕见：肺气肿、咯血、打嗝、肺纤维化、肺水肿、痰量增多、喘鸣和语音改变。消化系统很常见：恶心。常见：便秘、腹泻、呕吐、口干。不常见：夜磨牙症、结肠炎、吞咽困难、嗳气、胃炎、胃肠炎、牙龈炎、舌炎、多涎、肝功能异常、直肠出血、溃疡性口炎；罕见：口疮性口炎、血性腹泻、食欲过盛、贲门痉挛、胆石症、十二指肠炎、肠炎、食管炎、粪便嵌塞、大便失禁、牙龈出血、呕血、肝炎、回肠炎、肠阻塞、肠梗阻、黄疸、黑粪症、口腔溃疡、消化性溃疡、唾液腺增大、涎腺炎、胃溃疡、口炎、舌变色、舌肿、龋齿；很罕见：胃肠道出血。肝胆系统罕见：肝脏转氨酶升高。很罕见：肝脏事件（如肝炎、有时伴有黄疸和/或肝功能衰竭）。有肝脏转氨酶升高的报道。也收到了上市后的肝脏事件报告（如，肝炎、有时伴有黄疸和/或肝功能衰竭），这些报告很罕见。如果肝功能实验指标持续升高应当考虑停用帕罗西汀。皮肤和皮下组织常见：出汗、瘙痒；不常见：皮疹、粉刺、脱发、接触性皮炎、干性皮肤、出血斑、湿疹、单纯疱疹、光敏感性、荨麻疹；罕见：血管性水肿、结节性红斑、多性红斑、剥脱性皮炎、霉菌性皮炎、疖病、带状疱疹、多毛症、斑丘疹、皮脂溢、皮肤变色、皮肤肥厚、皮肤溃疡、出汗减少和水泡大疱疹；很罕见：严重的皮肤不良反应（包括多形性红斑、Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死），荨麻疹，光敏反应。肾脏和泌尿生殖系统很常见：性功能障碍。不常见：尿潴留，尿失禁、闭经、乳房痛、膀胱炎、排尿困难、血尿、月经过多、夜尿、多尿、脓尿、尿急、阴道炎；罕见：高催乳素血症/溢乳、流产、乳房萎缩、乳房胀大、子宫内膜病、附睾炎、纤维囊性乳腺病、肾结石、肾痛、白带、乳腺炎、子宫不规则出血、肾炎、少尿症、输卵管炎、尿道炎、管型尿、子宫痉挛、尿结石、月经不调（包括月经过多，子宫出血和闭经）、阴道出血和阴道念珠菌性疾病。全身和给药部位反应常见：虚弱无力、体重增加。不常见：寒颤、面部浮肿、全身乏力、颈痛；罕见：肾上腺素能药物综合征、蜂窝组织炎、念珠菌病、颈强直、骨盆痛、腹膜炎、脓毒症和溃疡；很罕见：外周水肿。肌骨骼系统常见：关节痛；不常见：关节炎、关节病；罕见：滑囊炎、肌炎、骨质疏松症、全身抽搐、腱鞘炎、手足抽搐。

常见：耳鸣；不常见：适应异常、结膜炎、耳痛、眼痛、角膜结膜炎、瞳孔扩大、中耳炎；罕见：弱视、瞳孔大小不等、眼睑炎、白内障、结膜水肿、角膜溃疡、耳聋、眼球突出、眼出血、青光眼、听觉过敏、夜盲、外耳炎、嗅觉倒错、畏光、上睑下垂、视网膜出血、味觉丧失和视野缺损。

常见：眩晕、感觉障碍、睡眠障碍、焦虑、头痛；不常见：兴奋、恶心、震颤、意识模糊、出汗、腹泻。和其他许多精神药物一样，停用本品（特别是突然停药时）可能会发生眩晕、感觉障碍（包括感觉异常、电休克感觉和耳鸣）、睡眠障碍（包括强烈的梦境）、兴奋或焦虑、恶心、头痛、震颤、意识模糊、腹泻和出汗等症状。在大多数病人中，这些事件为轻到中度，为自限性。未发现哪组病人发生这些症状的危险性较高，因此建议如果不再需要帕罗西汀治疗时，应当逐渐减量停药（参见

及

）。

在儿童的临床研究中，至少有 2% 的患者报告有下述不良事件发生，发生率至少为安慰剂的两倍：情绪不稳定（包括自我伤害，自杀念头，自杀企图，哭泣和情绪波动）、敌意、食欲减退、震颤、出汗、痉挛和激动。自杀念头和自杀企图主要见于患有重性抑郁障碍的青少年的临床试验中。敌意多见于患有强迫性神经症的儿童，特别是 12 岁以下的儿童。试验中采用了逐渐减量的给药方案（每周以日剂量 10 mg 递减，降至每日剂量 10 mg，并继续服用一周后停药）。在逐渐减量期间或停药时，至少有 2% 的患者报告有下述症状，发生率至少为安慰剂的两倍：情绪不稳、神经过敏、眩晕，恶心和腹痛。（参见

）。上市后报告自药品上市以来已经收到服用本品患者发生不良事件的自发报告，上面未列出的，可能与药物无因果关系的不良事件包括：急性胰腺炎、肝功能化验指标升高（严重病例是由于肝坏死导致的死亡，和与严重肝功能障碍有关的转氨酶显著升高）、格-巴二氏综合征、中毒性表皮坏死松懈症、阴茎异常勃起、抗利尿激素分泌异常综合征、催乳素血症的症状、溢乳、神经阻滞剂恶性综合征样事件、5-羟色胺综合征；锥体外系症状包括静坐不能、运动迟缓、齿轮样强直、张力失调、张力亢进、与哌迷清合并用药有关的动眼神经危象；颤抖和牙关紧闭；癫痫持续状态、急性肾衰竭、肺动脉高压、变应性肺泡炎、过敏反应、子痫、喉痉挛、视神经炎、卟啉症、心室纤颤、室性心动过速（包括尖端扭转型室性心动过速）、血小板减少症、溶血性贫血、造血功能损伤性不良事件（包括再生障碍性贫血、全血细胞减少症、骨髓发育不良和粒细胞缺乏症）和血管炎综合征（例如过敏性紫癜）。在同时服用本品和苯妥英 4 周后，收到 1 例苯妥英血药浓度升高的报告。还有 1 例在美托洛尔长期治疗中加用本品后发生了严重低血压的报告。

已知对本品及其赋形剂过敏者禁用。本品不能与单胺氧化酶抑制剂合用（包括抗生素类药物利奈唑胺，一种可逆，非选择性的单胺氧化酶抑制剂和亚甲蓝（次甲基蓝））或在以单胺氧化酶抑制剂进行治疗结束后两周内使用。同样，在以本品进行治疗结束后两周内亦不得使用单胺氧化酶抑制剂（详见

）。本品不能与甲硫哒嗪合用。因为与其他抑制肝脏组胞色素 P450 同工酶 CYP450 2D6 的药物一样，本品可引起甲硫哒嗪的血浆浓度升高（见

）。单独使用甲硫哒嗪可导致 QTc 间期延长，并伴有严重的室性心律不齐，例如心电图表现穗尖现象（波峰扭曲）和猝死。本品不应与哌迷清（pimozide）合并使用（见

）。

警告

成人或儿童重度抑郁症（MDD）患者无论是否服用抗抑郁药物，都可能会出现抑郁症状恶化和/或出现自杀意念和自杀行为（自杀倾向），患病期间这种危险性持续存在，直至病情得到显著缓解。自杀是抑郁及某些其他精神疾病的一种已知风险，这些疾病本身就是发生自杀最强烈的预测因子。长期以来一直认为抗抑郁药治疗的早期会诱导某些患者病情恶化和出现自杀倾向。抗抑郁药物（SSRIs 类和其他种类）的短期、安慰剂对照临床试验数据的综合分析显示，在儿童、青少年以及青年患者（18-24 岁）中，这些药物会增加重度抑郁症和其他精神疾病患者的自杀意念和自杀行为（自杀倾向）。抗抑郁药物的短期临床试验显示，与安慰剂相比较，在 24 岁以上的成人患者中自杀风险没有升高，在 65 岁以上的成人患者中自杀风险反而有下降。在儿童和青少年重度抑郁症、强迫症或其他精神类疾病的患者中，安慰剂对照临床试验的综合分析资料，包括了 9 种抗抑郁药物，在 4400 例患者中进行的 24 项短期临床试验。在成人重度抑郁症或其他精神类疾病的患者中，安慰剂对照临床试验的综合分析，则包括了 11 种抗抑郁药物，在超过 77000 多例患者中进行的 295 项短期临床试验（中位持续时间为 2 个月）。不同药物之间的自杀风险不同，但几乎所有试验药物在较年轻患者中的自杀风险都有升高的趋势；不同适应症之间的绝对自杀风险也不同的，以重度抑郁症的发生率为最高。在年龄分层以及各适应症之间的风险差异（药物与安慰剂之间）相对稳定，这些差异详见表 1（每 1000 例治疗患者中自杀例数的药物-安慰剂差异）。表 1. 药物与安慰剂在不同年龄分层的自杀风险发生率差异年龄范围（岁）每 1000 例治疗患者中自杀例数的药物-安慰剂差异与安慰剂相比增加的例数＜18多 14 例18-24多 5 例与安慰剂相比增加的例数25-64少 1 例≥ 65少 6 例全屏查看表格在任何儿童相关的临床试验中，未出现自杀现象，在成人临床试验中有自杀情况，但这些数据尚不足以评价该药物对自杀的影响作用。目前尚不知道在较长期用药时（如几个月以上），自杀风险是否会增加。但是在成人抑郁症患者中进行的安慰剂对照维持治疗临床试验数据证明，使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复燃。所有接受抗抑郁药物治疗的患者都应当接受适当的监测，严密观察是否出现了病情恶化、自杀倾向和行为异常变化，特别是在疗程开始的最初几个月内，或者是在改变用药剂量的时候（增加或减少剂量）。在因重度抑郁症以及其他适应症而接受抗抑郁药物治疗的成人和儿童患者中，不论是否属于精神疾病，受试者都曾报告出现过以下症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易怒、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（静坐困难）、轻度躁狂、躁狂症。尽管这些症状与临床上抑郁症的病情恶化和/或自杀风险的因果关系尚未得到证实，但是这些症状可能会是自杀行为的前兆。如果患者的抑郁症病情持续恶化、出现自杀意念/行为、出现抑郁加重征象或自杀先兆，特别是当这些症状属于重度、突发或新出现的时候，应该考虑变更治疗方案，包括可能需停止用药。如果决定停止治疗，由于本品有停药风险，应在尽可能快速的情况下逐渐减量，要注意突然停药会出现某些症状（参见

和

）。在因重度抑郁症或其他适应症（不论是否属于精神疾病）接受抗抑郁药物治疗的过程中，要告诫家属或护理人员，应当密切监测患者的兴奋、易怒、行为异常变化或上述的其他症状，以及自杀倾向等，要及时地将这些症状报告给医务人员或医疗机构。家属或护理人员每天都要进行病情监测。为了减少用药过量的风险，处方本品时应该选最小剂量的片剂，并与良好的患者管理措施相配套。

重度抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现，一般认为（尽管尚未经对照临床试验所证实），在有双相情感障碍危险的患者中单用抗抑郁药物治疗重度抑郁发作，可能会增加其混合/躁狂发作加重的可能性。关于上述的症状是否也会发生这种转变尚不清楚。在开始应用抗抑郁药物治疗以前，应当对患者做充分的筛查，确定他们是否具有发生双相情感障碍的危险；这种筛查应当包括详细的精神病病史，以及自杀、双相情感障碍和抑郁症的家族史。应当注意，本品尚未批准用于治疗双相情感障碍。与单胺氧化酶抑制剂可能的相互作用：在接受一种 5-羟色胺再摄取抑制剂的患者中，联合使用单胺氧化酶抑制剂（MAOI）时，已有出现严重的、甚至是致命性反应的报告，这些反应包括高热、僵直、肌阵挛、伴有生命体征快速波动的自主神经不稳定、精神状态改变（包括极度兴奋发展到谵妄和昏迷）。在最近停用此类药物而开始一种单胺氧化酶抑制剂治疗的患者中，也有这些反应的报告。有些病例表现为类似神经阻滞剂恶性综合征的特征。尚没有单胺氧化酶抑制剂与本品相互作用的人体试验资料，有限的动物实验资料提示，帕罗西汀与单胺氧化酶抑制剂类药物联合使用，能在升高血压和诱发行为兴奋方面发挥协同作用。因此不推荐本品与单胺氧化酶抑制剂（包括抗生素类药物利奈唑胺，一种可逆、非选择性的单胺氧化酶抑制剂）合用，也不推荐在停用单胺氧化酶抑制剂两周内使用本品（参见

）；在本品停用至少两周后才能使用单胺氧化酶抑制剂。5-羟色胺综合征：在应用 SNRIs 和 SSRIs（包括本品）治疗的患者中，可能会发生危及生命的 5-羟色胺综合征，特别是与 5-羟色胺能药物（包括阿米替林）以及影响 5-羟色胺代谢的药物（包括单胺氧化酶抑制剂类）合用时更易发生。5-羟色胺综合征的表现包括有精神状态改变（如兴奋、幻觉、昏迷）、自主神经不稳定（如心动过速、血压不稳定、高热）、神经肌肉异常（如反射亢进、共济失调）和/或胃肠道症状（如恶心、呕吐、腹泻）。禁忌本品与单胺氧化酶抑制剂类合用治疗抑郁症（参见

）。当本品与 5-羟色胺受体激动剂（阿米替林）合用时，需谨慎并密切监测临床病情，尤其是在治疗初期以及增加剂量时（参见

）。不推荐本品与 5-羟色胺前体物质（如色氨酸）合用（参见

）。与甲硫哒嗪可能的相互作用：单独使用甲硫哒嗪会延长 QTc 间期，出现严重的室性心律失常，如尖端扭转型室性心动过速以及猝死。这个作用似乎与剂量有相关性。一项体内试验显示，抑制 CYP2D6 的药物（如帕罗西汀）能使甲硫哒嗪血浆水平升高，因此不推荐帕罗西汀和甲硫哒嗪合用（参见

和

）。

流行病学调查显示，在妊娠头三个月暴露于抗抑郁药物的母亲所生婴儿中，心血管方面的先天性畸形的危险性升高（如室间隔缺损（VSDs）和房间隔缺损（ASDs））。通常，间隔缺损病变的严重程度，从有症状需要外科手术治疗的病变，到没有症状或可以自然痊愈的病变。对于在服用帕罗西汀期间妊娠的妇女，应考虑该药可能对胎儿造成的伤害，只有在衡量帕罗西汀治疗受益大于潜在风险时方可继续使用，否则就需停用帕罗西汀，而选择其他抗抑郁药物（参见

）。对于计划妊娠或处于妊娠前三个月中的妇女，只有在先考虑了其他可用的治疗选择之后，才能开始使用帕罗西汀治疗。一项根据瑞典全国注册登记资料进行的临床试验，评价了 6896 例于妊娠初期暴露于抗抑郁药物的妇女（5123 例妇女暴露于 SSRIs，其中 815 例暴露于帕罗西汀）所生的婴儿。与全部注册登记人群相比较，在妊娠初期暴露于帕罗西汀的婴儿中心血管畸形的风险增加（主要是 VSDs 和 ASDs）（OR 1.8；95% 可信区间：1.1-2.8）。在妊娠初期暴露于帕罗西汀的婴儿中心血管畸形比例为 2%，而全部注册人群的心血管畸形比例为 1%。在这些暴露于帕罗西汀的婴儿中，先天性畸形的总风险率并没有增加。在一项单独的回顾性队列研究中，采用美国国家健康总署的资料评价了 5956 例婴儿，婴儿的母亲在妊娠的前三个月内应用了帕罗西汀或其他抗抑郁药物（应用帕罗西汀的患者 n = 815）。研究显示，与其他抗抑郁药相比较，帕罗西汀具有增加心血管畸形风险的趋势（OR 1.5；95% 可信区间：0.8-2.9）。在妊娠前 3 个月内使用帕罗西汀和其他抗抑郁药时，心血管畸形的发生率分别为 1.5% 和 1%。在母亲妊娠前三个月服用了帕罗西汀的 12 例出现心血管畸形婴儿中，有 9 例患有 VSDs。这项研究还提示，与其他抗抑郁药物相比较，帕罗西汀增加了主要先天性畸形的总风险（包括心血管缺陷）（OR：1.8；95% 可信区间：1.2-2.8）。在母亲妊娠前 3 个月使用过帕罗西汀的婴儿中，全部先天性畸形的发生率为 4%，在母亲妊娠前 3 个月内使用过其他抗抑郁药物的婴儿中，全部先天性畸形的发生率为 2%。

在器官形成期，给予大鼠 50 mg/kg/日或兔 6 mg/kg/日剂量的帕罗西汀生殖试验中，这些剂量是人体最大推荐剂量（MRHD）的 8 倍（大鼠）和 2 倍（兔）。试验中没有发现致畸作用。但是，当于妊娠期最后三个月给药至哺乳期时，哺乳期前 4 天仔鼠的死亡数量增加。当剂量为 1 mg/kg/日或者接近 1/6 的 1 mg/m2人体最大推荐剂量（MRHD）时，亦可出现这种作用。没有测定仔鼠死亡的无效剂量。仔鼠的死亡原因也不清楚。

于妊娠末期三个月内暴露于本品和其他 SSRIs、或 5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）的新生儿，会因出现并发症而需要延长住院时间、延长呼吸支持和管饲的时间。这些并发症可于出生后迅速发生。已有报告中的临床所见包括有呼吸窘迫、发绀、呼吸暂停、癫痫发作、体温波动、喂食困难、呕吐、低血糖、肌张力减退、肌张力亢进、反射亢进、震颤、发抖、易激惹和持续哭闹。这些特征都与 SSRIs 和 SNRIs 的直接毒性作用相一致，或可能与一种药物的停药综合征相一致。需要注意的是，在某些病例中的临床表现是与 5-羟色胺综合征相一致的（参见

）。在妊娠后期暴露于 SSRIs 的新生儿中，发生新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）的风险增加。在一般人群中，每 1000 例活胎可出现 1-2 例 PPHN，并与新生儿的发病率和死亡率相关联。在一项回顾性病例对照临床试验中，有 377 例妇女所生的婴儿在出生时患有 PPHN，而 836 例妇女所生的婴儿出生时健康；与妊娠期没有暴露于抗抑郁药物的婴儿相比较，在妊娠第 20 周后暴露于 SSRIs 的婴儿中发生 PPHN 的风险几乎高出 6 倍。目前尚无确定的证据证实妊娠期暴露于 SSRIs 有发生 PPHN 的风险；而这项试验也是首次对这一潜在风险进行研究。在这项试验中，纳入的暴露于单一种类的 SSRIs 的病例数不足，故不能确定 SSRIs 是否都具有相同的 PPHN 风险水平。在暴露于帕罗西汀或其他 SSRIs 的妊娠患者中，还有发生早产的上市后报告。当于妊娠晚期应用帕罗西汀治疗时，医师应当认真考虑潜在的风险和治疗受益。医师还应当注意到，在一项前瞻性纵向研究中，201 例有重度抑郁症病史的妇女在妊娠初期情绪正常，但是在妊娠期间，与继续进行抗抑郁症治疗的妊娠妇女相比较，停用了抗抑郁药物的妇女更容易出现重度抑郁症复发或病情恶化。躁狂和双相情感障碍重性抑郁发作可能是双相情感障碍的最初表现，一般认为（尽管未被对照试验所证实）单用抗抑郁药物治疗这样的重性抑郁发作在有双相情感障碍危险的病人中可能会增加其混合/躁狂发作加重的可能性。在开始用抗抑郁症药物治疗以前，应当对病人做充分的筛查，确定他们是否有发生双相情感障碍的危险，这种筛查应当包括详细的精神病病史，包括自杀、双相情感障碍和抑郁症的家族史。应当注意未批准本品用于治疗双相情感障碍。和所有抗抑郁药物一样，本品也应当慎用于有躁狂病史的病人。他莫昔芬一些临床研究表明，在乳腺癌复发/死亡率风险方面，由于帕罗西汀对 CYP2D6 具有不可逆的抑制作用（见相互作用），故与帕罗西汀联合使用会降低其疗效。此风险可能随着合并用药的时间延长而增加。当他莫昔芬用于防治乳腺癌时，处方医生应考虑对 CYP2D6 的抑制作用很小或无抑制作用的替代抗抑郁药。骨折关于服用抗抑郁药包括 SSRIs 有骨折风险的流行病学研究表明其跟骨折有一定的相关性。该风险发生在治疗过程中并在治疗早期是最大的。骨折被认为有可能发生在服用本品的患者中。静坐不能罕见的情况下，使用本品或其他 SSRIs 可能会出现静坐不能，其特征表现为烦躁不安的内心感受和精神运动性兴奋，例如常常由于自觉苦恼，不能静坐或安静站立。这种情况最可能发生于治疗的前几周内。血清素综合征/抗精神病药物恶性综合征罕见的情况下，帕罗西汀治疗可能会发生血清素综合征或抗精神病药物恶性综合征样事件，特别是与其他血清素能药物和/或抗精神病药物合用时。因为这些综合征可能导致潜在的致命性问题，所以如果发生这些事件（特征表现为多种症状组合，如高热，强直，肌阵挛，自主神经不稳定，可能有生命体征的快速波动，精神状态改变，包括意识模糊、烦躁、极度兴奋、进展到谵妄和昏迷），应当停用本品，采取支持对症治疗。帕罗西汀不能与血清素前体物质（如 L-色氨酸，羟色胺酸）合用，因为两者合用有发生血清素能综合征的危险（见

和

）。心脏脏病患者应用本品通常应注意观察。癫痫与其他精神科药物一样，癫痫患者慎用。癫痫发作总的来说，使用本品治疗过程中癫痫发作的发病率 ＜ 0.1%。癫痫发作的病人应停止用药。青光眼与其他选择性 5-HT 再摄取抑制剂（SSRIs）相比，本品可能会引起瞳孔扩大，房角变窄的青光眼患者应慎用。儿童和青少年（年龄小于 18 岁）在儿童和青少年的重性抑郁障碍和其他精神疾病患者中，自杀意念和行为的风险增加与抗抑郁药物的治疗相关。在本品的儿童和青少年临床试验中，与安慰剂治疗者相比，帕罗西汀治疗的患者中自杀迹象（自杀企图和自杀念头）以及敌意（主要表现为攻击性、对抗行为和发怒）相关的不良事件比较多见（见不良反应）。目前还缺乏对儿童和青少年的生长、成熟、认知和行为发育的长期安全性资料。成年人的临床病情恶化和自杀风险年轻的成年人，尤其是患有重性抑郁障碍的年轻的成年人，在使用帕罗西汀治疗期间，可能增加自杀行为出现的风险。一项对患有精神疾病的成年人与安慰剂对照试验分析显示：与安慰剂对照，使用帕罗西汀治疗的年轻的成年人（预定义年龄范围 18-24 岁）自杀行为几率较高（17/776[2.19%]比 5/542[0.92%]），尽管这个差异没有统计学意义。在较大年龄组中（25-64 岁，以及等于或大于 65 岁），没有观察到这样的增加。患有重性抑郁障碍的成年人（所有年龄）使用帕罗西汀治疗，与使用安慰剂对照，自杀行为的几率增加具有统计学意义（11/3455[0.32%]比 1/1978[0.05%]；所有的事件为自杀企图）。然而，因帕罗西汀所致（8/11）自杀企图大多数发生在 18-30 岁的年轻的成年人中。这些重性抑郁障碍的数据表明在患有精神疾病的年轻的成年人群观察到的较高自杀几率有可能外延到 24 岁以上的人群中。抑郁症患者无论是否服用抗抑郁药物，都可能出现抑郁症状恶化，和/或出现自杀意念和自杀行为（自杀迹象），这种危险性持续存在，直到病情显著缓解。在恢复的早期自杀危险性可能升高，这是所有抗抑郁药物治疗普遍的临床经验。其他用帕罗西汀治疗的精神疾病也可能有自杀行为的危险性升高，并且，这些情况也可能与重性抑郁障碍合并存在。此外，有自杀行为或自杀念头病史的病人，年轻的成年人以及开始治疗前表现出明显的自杀意念的病人出现自杀念头或自杀企图的危险性较高。整个治疗期间应当监测所有病人，注意是否出现临床恶化（包括出现新的症状）和自杀迹象，特别是在疗程开始的时候，或者改变用药剂量的时候（增加或减少）。应当告诫病人（和病人的看护人员），注意监测病情恶化（包括出现新的症状）和/或出现自杀意念/行为或自我伤害念头的情况，一旦出现这些症状，要立即寻求医疗建议。应该意识到一些症状的出现（例如兴奋、静坐不能或躁狂）可能与基础疾病状态或药物治疗有关（参见静坐不能、躁狂和双相情感障碍；不良反应）。如果患者出现临床恶化（包括出现新的症状），和/或出现自杀意念/行为，特别是那些严重、突然发生或新出现的症状，应当考虑变更治疗方案，包括可能停用药物。电休克疗法（ECT）目前尚无有关本品和电休克联合治疗的临床经验。然而，罕见正服用 SSRIs 患者可延长 ECT 治疗诱发的癫痫发作和/或继发癫痫的报道。低钠血症罕见低钠血症的报道，主要在老年患者中发生。低钠血症症状通常在停药后可得到逆转。低钠血症的体征和症状包括有头痛、精力不集中、记忆障碍、意识模糊、虚弱、站立不稳可能会跌倒。在严重或急性病例中，体征和症状还包括有幻觉、晕厥、癫痫发作、昏迷、呼吸停止和死亡。出血有服用本品后，出现皮肤和粘膜出血（包括胃肠道出血和妇科出血）的报道，故应谨慎与增加出血危险性的药物合用，已知和可能具有出现倾向的病人慎用本品（见

）。单胺氧化酶抑制剂停用单胺氧化酶（MAO）抑制剂治疗至少 2 周后，才可开始谨慎应用帕罗西汀，并且本品治疗的用药剂量应当逐渐增加，直到达到理想效果（见

和

）。肾脏损害/肝脏损害严重肾功能损害或肝功能损害的病人应当慎用（见

）。驾驶/操纵机器临床经验证明，服用本品后，对认知或精神运动功能没有影响，然而与所有精神活性药物一样，服药的病人在驾车或操纵机器时，应小心谨慎。

成年人的临床试验中，帕罗西汀治疗的病人停药时 30% 的病人有不良事件，安慰剂组的病人有 20% 有不良事件。发生停药症状的情况与物质滥用出现的药物成瘾或药物依赖所产生的症状不同。头晕、感觉障碍（包括感觉异常，电休克感觉和耳鸣）、睡眠障碍（包括强烈的梦境）、兴奋或焦虑、恶心、震颤、意识模糊、出汗、头痛、腹泻已有报道。这些症状一般为轻中度，但是部分病人的症状可能较重。这些情况往往发生于停药后的前几天，但是也有很罕见的报告这些症状发生于意外漏服 1 次药物的病人中。这些症状一般是自限性的，常常在 2 周内消退，虽然某些人的症状可能延长（2-3 个月或更长）。因此，建议停用本品的时候，应当根据病人的需要，在几周或几个月的时间内逐渐减量停药（见

）。

儿童和青少年的临床试验中，帕罗西汀治疗的病人停药时 32% 的病人有不良事件，安慰剂组的病人 24% 有不良事件。停用本品时报告发生率至少占病人的 2%，发生率至少为安慰剂组 2 倍的事件包括：情绪不稳定（包括自杀意念，自杀企图，情绪改变和流泪），神经质，头晕，恶心和腹痛（见

）。

盐酸帕罗西汀为抗抑郁症药，是强效、高选择性 5-HT 再摄取抑制剂，可使突触间隙中 5-HT 浓度升高，增强中枢 5-羟色胺能神经功能。仅微弱抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，与毒蕈碱受体或α1-、α2-、β-肾上腺素受体，多巴胺 2 受体（D2），5-羟色胺 1、2 受体（5-HT1、5-HT2）和组胺 H1受体几乎没有亲和力。对单胺氧化酶也没有抑制作用。

帕罗西汀盐酸盐溶液口服后吸收完全。每日口服本品 30 mg，连续服用 30 天，平均清除半衰期约为 21 小时（CV 32%）。帕罗西汀主要经代谢降解，其代谢产物无药理活性。在剂量增加时表现为非线性药代动力学过程。帕罗西汀部分是由 CYP2D6 代谢，代谢产物主要经尿液排泄，少量由粪便排泄。尚没有在 CYP2D6 缺陷患者（缺乏代谢型）中评价帕罗西汀药代动力学的资料。吸收和分布口服后本品能完全吸收，吸收后经首过代谢。正常男性每日口服本品 30 mg，大部分 10 天左右能达到稳态，极少数病人所需的时间稍长，稳态时的 Cmax为 61.7 ng/mL，Tmax为 5.2hr，Cmin为 30.7 ng/mL。T1/2为 21 小时（CV 32%）。稳态 Cmax和 Cmin值是单剂量临床试验预测数值的 6-14 倍。基于 AUC0-24计算的稳态药物暴露量则为单剂量临床试验预测数值的 8 倍。过度蓄积是由于帕罗西汀的代谢酶快速饱和的结果。采用在单剂量给药的同时进食/或不进食的方法，研究了食物对帕罗西汀生物利用度的影响。与食物同服时，AUC 略有增加（6%），但 Cmax增加较多（29%），血浆浓度达峰时间从 6.4 小时缩短到 4.9 小时。本品 95% 与血浆蛋白结合，分布于全身各组织，包括中枢神经系统，仅 1% 留在体循环中。代谢和排泄其清除半衰期通常为 24 小时。本品经肝脏代谢，主要经肾脏排泄，少量由粪便排泄。其代谢物无活性。帕罗西汀口服吸收后的主要代谢产物为氧化和甲基化的极性共价复合物，易于清除。与葡萄糖醛酸及硫酸盐的共价结合物为主，主要代谢产物已经分离出并确定。资料显示药物的代谢产物对 5-羟色胺再摄入的活性抑制作用不足母药的 1/50。CYP2D6 参与了帕罗西汀的部分代谢。在临床用药剂量时，该酶的饱和使帕罗西汀剂量增加及疗程增加时的药代动力学过程表现为非线性。该酶对帕罗西汀代谢的作用提示了一些潜在的药物间相互作用可能（参见

）。口服帕罗西汀溶液 30 mg 剂量后 10 天，将近 64% 由尿液排泄，其中 2% 为母药，62% 为代谢产物；大约有 36% 由粪便排泄（可能是经由胆汁），其中大多数为代谢产物，母药不足 1%。

帕罗西汀 Ames 试验、小鼠淋巴癌试验，程度外 DNA 合成试验、人淋巴细胞染色体畸变试验，小鼠微核试验及大鼠显性致死试验结果为阴性。

给予帕罗西汀 15 mg/kg/天（以 mg/m2计算，是治疗抑郁症临床推荐剂量的 2.9 倍），大鼠的受孕率下降，在 2 到 52 周的毒性研究中，发现雄性大鼠生殖道不可逆损伤（50 mg/kg/天时可见附睾管上皮空泡，25 mg/kg/天时伴随精于生成抑制的睾丸输精管萎缩）。器官形成期大鼠和家兔分别给予帕罗西汀 50 mg/kg/天和 6 mg/kg/天（以 mg/m2计算.分别相当于治疗抑郁症临床推荐剂量的 8 和 2 倍），未见致畸作用。但是在大鼠妊娠后三个月及整个哺乳期连续给药，哺乳期的前 4 夭，幼鼠死亡增加，该作用发生在 1 mg/kg/天，死亡原因尚不清楚。未能确定造成大鼠幼鼠死亡的无影响剂量。

在啮齿类动物掺食法给药两年的致癌性研究中，小鼠和大鼠给药剂量分别达 25 mg/kg/天和 20 mg/kg/天（以 mg/m2计算，分别相当于治疗抑郁症临床推荐剂量的 2.4 和 3.9 倍），结果可见高剂量组雄性大鼠网状细胞瘤发生率显著增加（对照、低、中和高剂量组分别为 1/100，0/50，0/50，和 4/50），淋巴网状内皮细胞瘤发生率呈剂量依赖性增加。雌性大鼠不受影响。小鼠中肿瘤数呈现剂量相关性增加，但出现肿瘤的小鼠数量未见药物相关性增加。这些发现与人类的相关性尚不清楚。

浙江华海药业股份有限公司

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