盐酸托鲁地文拉法辛缓释片

盐酸托鲁地文拉法辛缓释片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用警示语自杀倾向和抗抑郁药对抑郁症（MDD）和其它精神障碍的短期临床试验结果显示，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了儿童、青少年和青年（≤24 岁）患者自杀的想法和实施自杀行为 （自杀倾向） 的风险。 任何人如果考虑将本品或其它抗抑郁药用于儿童、 青少年或青年（≤24 岁），都必须在其风险和临床需求之间进行权衡。短期的临床试验没有显示出，与安慰剂相比年龄大于 24 岁的成年人使用抗抑郁药会增加自杀倾向的风险；而在年龄 65 岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药后，自杀倾向的风险有所降低。 抑郁和某些精神障碍本身与自杀风险的增加有关， 必须密切观察所有年龄患者使用抗抑郁药治疗开始后的临床症状的恶化、 自杀倾向、 行为的异常变化。 应建议家属和看护者必须密切观察并与医生进行沟通。 本品未被批准用于儿童患者（参见

和

）。

通用名称：盐酸托鲁地文拉法辛缓释片商品名称：若欣林英文名称：Toludesvenlafaxine Hydrochloride Sustained-release Tablets汉语拼音：Yansuan Tuoludiwenlafaxin Huanshipian

本品活性成份为盐酸托鲁地文拉法辛化学名称：(±)-4-(2-(二甲基氨基)-1-(1-羟基环己基)乙基)苯基 4-甲基苯甲酸酯盐酸盐二水合物

分子式：C24H31NO3•HCl•2H2O分子量：454.00辅料： 羟丙甲纤维素、 微晶纤维素、 枸橼酸、 硬脂酸镁和薄膜包衣预混剂 （胃溶型）

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

抑郁症

40mg（按C24H31NO3HCl计）80mg（按C24H31NO3HCl计）

本品应在每日相对固定的时间服用， 可以空腹或餐后口服， 每日一次。 本品应整体服下，避免压碎、咀嚼或溶解后服用。本品推荐剂量为每日80 mg至160 mg。 起始剂量为每日40 mg， 可根据患者个体反应在一周内增加至每日80 mg，最大剂量不超过每日160 mg。本品与所有的抗抑郁药一样， 治疗期间应根据病情调整剂量。 一般认为在抑郁症的急性期症状治疗有效后， 需要继续服药巩固治疗数月或更长时间。 在治疗中应定期评估治疗有效的患者继续用药的必要性。停止治疗选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 （SSRIs），5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）均有停药相关症状报告（参见

）。当患者停用本品时应注意监测这些症状， 建议逐渐减量， 勿突然停药。 如果在减药或停药过程中出现不能耐受的反应， 可以考虑恢复至先前的处方剂量， 之后可再以更慢的速度减量。临床上可依据剂量、疗程和患者个体差异决定逐渐减量的时间。特殊人群肝功能不全患者尚无肝功能不全患者使用本品的临床安全有效性数据。肝硬化和轻度至中度肝功能不全的患者与健康人相比， 对药物的清除率下降、清除半衰期延长， 使用本品时， 可能涉及降低剂量。 肝硬化患者的药物清除率有较大个体差异，建议个体化用药。肾功能不全患者尚无肾功能不全患者使用本品的临床安全有效性数据。肾功能不全患者（GFR=10~70 mL/min）与健康人相比，对药物的清除率下降、 清除半衰期延长， 使用本品时， 可能涉及降低剂量。 肾功能不全患者的药物清除率有较大个体差异，建议个体化用药。儿童尚无18岁以下儿童和青少年患者使用本品的临床安全有效性数据。老年患者老年患者用药应谨慎， 剂量应个体化， 如果需要增加剂量， 应仔细监测患者情况。

临床试验经验临床试验是在各种不同的条件下进行的。 因此， 临床试验中的不良反应发生率不一定能全面反映或预测临床实践中的不良反应发生率。在 2 项治疗抑郁症的安慰剂对照试验中（II 期和 III 期）评价了盐酸托鲁地文拉法辛缓释片的安全性。2 项试验共纳入 807 例 18 至 65 周岁诊断为抑郁症的患者，其中 574 例接受盐酸托鲁地文拉法辛缓释片，日总剂量为 40 mg 至 160mg，233 例接受安慰剂。临床试验中导致治疗终止的不良反应在 2 项治疗抑郁症的安慰剂对照试验中， 盐酸托鲁地文拉法辛缓释片治疗组有 5.75%（33/574） 的患者因不良反应导致治疗终止， 安慰剂组有2.15%（5/233）的患者因不良反应导致治疗终止。在推荐治疗剂量 80 mg 和 160 mg 组中分别有4.24%（10/236），7.66%（18/235） 的患者因不良反应导致治疗终止。 恶心、 头痛、头晕是导致治疗终止的常见不良反应。在临床试验中盐酸托鲁地文拉法辛缓释片组发生率≥5%的不良反应表 1 列出了在盐酸托鲁地文拉法辛缓释片的临床试验中， 盐酸托鲁地文拉法辛缓释片组发生率≥5%的不良反应。表 1 盐酸托鲁地文拉法辛缓释片组发生率≥5%的不良反应

首选术语盐酸托鲁地文拉法辛缓释片组 安慰剂组(N=574) (N=233)例数 发生率(%) 例数 发生率(%)恶心 131 22.82 23 9.87头晕 59 10.28 16 6.87口干 43 7.49 14 6.01困倦 34 5.92 2 0.86头痛 29 5.05 8 3.43

在临床试验中盐酸托鲁地文拉法辛缓释片组发生率 ≥1%且＜5%的不良反应表 2 列出了在盐酸托鲁地文拉法辛缓释片的临床试验中， 盐酸托鲁地文拉法辛缓释片组发生率≥1%且＜5%的不良反应。表 2 盐酸托鲁地文拉法辛缓释片组发生率≥1%且＜5%的不良反应

首选术语盐酸托鲁地文拉法辛缓释片组 安慰剂组(N=574) (N=233)例数 发生率(%) 例数 发生率(%)心悸 28 4.88 7 3.00食欲减退 26 4.53 2 0.86便秘 21 3.66 1 0.43乏力 20 3.48 2 0.86腹部不适 19 3.31 4 1.72呕吐 15 2.61 2 0.86多汗 15 2.61 2 0.86嗜睡 14 2.44 2 0.86

首选术语盐酸托鲁地文拉法辛缓释片组 安慰剂组(N=574) (N=233)例数 发生率(%) 例数 发生率(%)体重降低 14 2.44 2 0.86血催乳素升高 13 2.26 1 0.43视物模糊 13 2.26 1 0.43心率升高 11 1.92 5 2.15失眠 10 1.74 2 0.86腹泻 9 1.57 7 3.00血压升高 9 1.57 2 0.86腹痛 8 1.39 2 0.86胸部不适 7 1.22 3 1.29腹胀 6 1.05 3 1.29丙氨酸氨基转移酶升高 6 1.05 2 0.86血胆红素升高 6 1.05 2 0.86γ-谷氨酰转移酶升高 6 1.05 0 0.00心电图 T 波异常 6 1.05 0 0.00疲乏 6 1.05 1 0.43

过敏禁用于已知对本品的活性成分或任一辅料过敏的患者。单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）由于存在增加发生5-羟色胺综合征的风险， 所以禁止同时使用MAOIs。 停用本品至少7天，方可使用MAOIs；MAOIs停药至少14天后，方可使用本品。

临床症状的恶化和自杀风险患有抑郁症的成年和儿童患者， 无论是否服用抗抑郁药物， 他们的抑郁症都有可能恶化， 并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化， 这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。 已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强的预兆。 然而， 长期以来一直有这些的担忧：在某些患者治疗早期， 抗抑郁药物可能对诱导抑郁症状恶化， 以及产生自杀意念、行为中起着作用。抗抑郁药物（SSRIs 和其他）短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症（MDD）和其它精神障碍的儿童、青少年和青年（18-24 岁）中， 与安慰剂相比， 抗抑郁药物增加了产生自杀想法和实施自杀行为 （自杀意念、行为）的风险。但短期的临床试验没有显示，在年龄大于 24 岁的成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药物会增加自杀意念、行为的风险；在年龄 65 岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药物后，自杀意念、行为的风险有所降低。在患有抑郁症、 强迫症 （OCD） 或其它精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照试验 （共计24 项短期临床试验，9 种抗抑郁药物， 包括逾4400 例患者）和在患有抑郁症或其它精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照试验 （共计295项短期临床试验[中位持续时间为 2 个月]，11 种抗抑郁药物， 逾77000 例患者） ，各种药物引起的自杀意念、 行为的风险有很大的差异， 但是大部分的药物研究显现出较年轻患者自杀意念、 行为风险增加的趋势。 在各个不同的适应症中， 自杀意念、 行为的绝对风险不同， 在抑郁症中的绝对风险最高。 虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同（药物和安慰剂相比） ，但是，在不同适应症的年龄层中的风险相对稳定。下表提供了风险差异（每 1000 名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念、行为风险差异的例数） 。年龄范围（岁） 每 1000 名患者中药物和安慰剂治疗发生的自杀意念、自杀行为风险的差异药物与安慰剂相比增加的例数＜18 增加 14 例18-24 增加 5 例药物与安慰剂相比减少的例数25-64 减少 1 例≥65 减少 6 例

在儿童临床试验中没有自杀事件发生。 在成人临床试验中有自杀事件的发生，但是发生的数量不足以对药物在自杀中的影响做出结论。自杀意念、 行为的风险在长期用药过程中 （如几个月后） 是否会延续尚不可知。 但是， 从在成年抑郁症患者中进行的安慰剂对照的维持治疗临床试验的证据充分显示，使用抗抑郁药物可以延缓抑郁症的复发。无论治疗哪种适应症， 对接受抗抑郁药物治疗的所有患者， 都应当适当监察和密切观察其临床症状恶化、 自杀倾向以及行为变化异常情况。 尤其在药物最初治疗的数月内，及增加或减少剂量的时候。用抗抑郁药物治疗患有抑郁症、 其它精神病性或非精神病性障碍的成年和儿童患者时，可以出现下列症状：焦虑、激越、惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安）以及轻躁狂和躁狂。虽然尚未建立这些症状的出现与抑郁症的恶化和 /或自杀冲动的产生之间的因果关系，但注意到了这些症状的出现可能是产生自杀倾向的先兆。当患者的抑郁症状持续恶化， 出现自杀倾向， 或出现可能是抑郁症状恶化或自杀倾向的先兆症状时， 应当仔细考虑包括可能中止药物治疗在内的治疗方案调整。如果这些症状是严重的、突发的、或与患者当前症状不符合时更应如此。如果决定中止治疗， 剂量应当尽快递减， 但需意识到突然停药可能会引起某些症状（参见

和

） 。用抗抑郁药物治疗患有抑郁症或其它精神病性或非精神病性障碍的儿童患者时， 应当提醒家属以及看护者有必要监察患者是否出现激越、 易激惹、 行为异常变化、 其它以上提及的症状以及出现自杀倾向的情况， 一旦出现， 立即向医疗卫生专业人士汇报这些症状。 家属以及看护者应当每天对患者进行以上监察。 使用本品时， 处方应当从最小量开始， 并配合良好的患者管理， 以减少过量用药的危险。双相情感障碍患者的筛查抑郁发作可能是双相情感障碍的初期表现。 一般认为 （虽然未通过对照试验明确） ，单用抗抑郁药物治疗这类发作可能增加具有双相情感障碍危险患者的混合型/躁狂发作的可能性。尚不明确以上提及的症状是否意味着可能出现这种转变。 然而， 在用抗抑郁药物开始治疗之前， 应当对有抑郁症状的患者进行充分的筛查，以确定他们是否具有双相情感障碍的危险；该筛查应当包括自杀家族史，双相情感障碍和抑郁症家族史在内详细的精神病史。 应当注意本品未经批准用于治疗双相情感障碍的抑郁发作。对使用本品的所有患者应当给予适当监测和密切观察临床症状恶化和自杀行为，应当提醒患者、 家人以及看护者警惕患者是否出现焦虑、 激越、 惊恐发作、失眠、易激惹、敌意、攻击性、冲动、静坐不能（精神运动性不安） 、轻躁狂、躁狂、 其它行为异常变化、 抑郁症状恶化以及出现自杀倾向的情况，尤其在开始治疗或者是改变剂量或改变剂量方案期间。必须考虑可能存在自杀企图的风险，尤其对抑郁症患者， 应当给予最小包装量 （即盒数） 的药物，同时对患者进行有效管理，以减少过量的风险。已知自杀行为预示着抑郁症和其他某些精神疾病的风险， 反之这些疾病本身也是自杀的高危因素。 汇总分析短期、 安慰剂对照试验显示治疗抑郁症和其他精神疾病时， 抗抑郁药物 （SSRIs 和其它） 会增加儿童、 青少年和青年 （18-24 岁）的自杀风险。 短期的对照试验研究未显示在24 岁以上的成人中使用抗抑郁药物，自杀的风险与安慰剂相比有所增加。在 65 岁及以上的成人中使用抗抑郁药物，自杀的风险与安慰剂相比有所减少。类似其它 5-羟色胺能药物，使用本品治疗尤其是在合并使用其它作用于 5-羟色胺递质系统的药物 （包括曲坦，SSRIs，SNRIs， 苯丙胺， 锂盐， 西布曲明，芬太尼和其类似物，曲马多，美沙芬，哌替啶，美沙酮，喷他佐辛，或圣约翰草[金丝桃属植物提取物]） 、或可能损害5-羟色胺代谢的药物（如 MAOIs，包括利奈唑胺[一种抗生素，是可逆性、非选择性的 MAOI]和亚甲蓝）或抗精神病药或其他多巴胺拮抗剂时， 可能会发生潜在威胁生命的5-羟色胺综合征 （一种有潜在生命威胁的情况） 或神经阻滞剂恶性综合征 （NMS） 样反应。5-羟色胺综合征可能包括精神状态改变（例如：激越、幻觉和昏迷） 、自主神经不稳定（例如：心动过速、血压不稳和体温过高） 、神经肌肉失常（例如：反射亢进、平衡失调）和/或胃肠道反应（例如：恶心、呕吐和腹泻） 。5-羟色胺综合征最严重的表现形式和 NMS 相似，包括体温过高、肌僵硬、伴有可能生命体征快速波动的自主神经不稳定和精神状态改变。如果临床上有合理需要，要合并使用本品和其他能影响 5-羟色胺能和/或多巴胺能神经递质系统的药物， 建议仔细观察病人， 尤其在治疗初始和剂量增加阶段。不建议合并使用本品和 5-羟色胺前体（如：色氨酸补充剂） 。与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）潜在的相互作用如果停用 MAOIs 不久后开始本品治疗，或停用本品不久就开始 MAOIs 治疗，可能会发生不良反应、有时甚至是严重不良反应。这些不良反应包括震颤、肌痉挛、多汗、恶心、呕吐、潮红、头晕、伴有类似于恶性综合征的体温过高、癫痫发作、 以至死亡。 已有关于药理作用类似于本品的其它抗抑郁药合并MAOIs产生严重、甚至致死性的不良反应报告，如 MAOIs 合并 SSRIs 类药物。这些不良反应还包括： 体温过高、 强直、 肌痉挛和生命体征不稳定、 精神状态的改变 （包括极度的激越，逐渐进展为谵妄和昏迷） 。有报告在三环类抗抑郁药（TCAs）合并 MAOIs 治疗的一些病例中出现恶性综合征 （严重体温过高、 癫痫发作） ， 有时可以致命。在停用 TCAs 后很快使用 MAOIs 治疗的患者中也有类似报告。尚无合并使用本品和 MAOIs 的人体和动物研究，因为本品同时抑制去甲肾上腺素和5-HT 的再摄取， 因此本品不能与MAOIs 同时服用， 在至少停用MAOIs 14 天后，才能使用本品，或者至少停用本品 7 天后，才能使用 MAOIs。5-羟色胺综合征类似其它 5-羟色胺能药物， 使用本品治疗时， 可能发生5-羟色胺综合征， 尤其是在与其它可能作用于 5-羟色胺递质系统的药物合用时（包括曲坦，SSRIs，SNRIs，苯丙胺，锂盐，西布曲明，圣约翰草，芬太尼及其类似物，曲马多，美沙芬，他喷他多，哌替啶，美沙酮，喷他佐辛，三环类抗抑郁药，色氨酸和丁螺环酮） ， 与损害5-羟色胺代谢的药物包括 MAOIs， 例如亚甲蓝合用时， 与5-羟色胺前体物质 （如： 色氨酸补充剂） 合用时， 与抗精神病药物或与其他多巴胺拮抗剂合用时。5-羟色胺综合征可能包括精神状态的改变 （例如， 激越、 幻觉、 谵妄、 昏迷） 、自主神经不稳定 （例如， 心动过速、 血压不稳、 体温过高、 发汗、 潮红和头晕） 、神经肌肉系统失调（例如，震颤、强直、肌阵挛、反射亢进、动作失调） 、癫痫发作和胃肠道症状（例如，恶心、呕吐、腹泻） 。最严重的5-羟色胺综合征与抗精神病药物恶性综合征的表现相似， 包括体温过高、 肌肉强直、 自主神经不稳定可能伴有生命体征的快速波动，以及精神状态的改变。禁止本品与 MAOIs（用于治疗精神疾病） 合用。 正在接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等 MAOI 治疗的患者也不应开始使用本品。所有报告中亚甲蓝的给药途径均为 1 mg/kg 至 8 mg/kg 剂量范围内的静脉给药。 没有报告采用其他途径 （例如口服片剂或局部组织注射） 或较低剂量给予亚甲蓝。 在某些情况下， 正在服用本品的患者可能必须接受利奈唑胺或静脉用亚甲蓝等 MAOI 治疗。在开始MAOI 治疗之前应先停用本品。如果临床上有合理需要， 要合并使用本品和某种SSRI、SNRI 或其他血清素能药物 （例如曲普坦类药物、 三环类抗抑郁药、 米氮平、 芬太尼、 锂盐、 曲马多、丁螺环酮、色氨酸和圣约翰草） ，建议密切观察患者情况，尤其在治疗初期和增加剂量时。不推荐合并使用本品和 5-羟色胺前体物质（如：色氨酸补充剂） 。当上述事件发生时， 必须立即停用本品及任何合并使用的血清素能药物， 并开始对症支持治疗。闭角型青光眼对于解剖结构中房角狭窄的、 未进行明确的虹膜切除术的患者， 使用多种抗抑郁药物后出现的瞳孔扩大可能会引起房角关闭所致的青光眼发作。血压升高在本品治疗抑郁症的Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，9 例患者（1.57%）报告血压升高（7 例轻度、2 例中度） ，2 例患者（0.35%）报告轻度的舒张压升高，1 例患者（0.17%）报告轻度的收缩压升高的不良反应。由于在临床研究中观察到血压升高， 因此接受本品治疗的患者应定期监测血压。 高血压患者， 在开始本品治疗前应控制血压。 伴随高血压、 心血管或脑血管疾病（可能受到血压升高的影响）的患者，使用本品时应谨慎。血压持续升高可能产生不良后果。 对于在接受本品治疗时出现血压持续升高的患者，应考虑减量或停药。

妊娠孕妇使用本品的安全性尚未建立。 如果在治疗期间发生怀孕或计划怀孕， 应告知医师。 仅当使用本品的益处确大于可能的风险时方可使用本品。 如果本品一直用至分娩或分娩前，应考虑到新生儿出现的停药反应。流行病学资料提示，妊娠期使用 SSRIs，尤其是在妊娠后期，可增加新生儿持续性肺高压(PPHN)的风险。尽管尚无研究探索 PPHN 与 SNRI 治疗的相关性，但是考虑到本品的相关作用机制（抑制 5-羟色胺的重吸收） ，不能排除该潜在风险。如果母亲在妊娠后期使用了 SSRI/SNRI，新生儿可发生下列症状：易激惹、震颤、 张力减低、 持续哭闹和吸吮及睡眠困难。 这些症状可能是因5-羟色胺能效应或暴露症状所致。 在大多数情况下， 这些并发症在分娩后立即出现或在分娩后24 小时内出现。致畸作用在孕妇中目前尚无适当和对照良好的研究。 除非必须， 否则本品不应用于孕妇。非致畸作用妊娠后 3 个月的胎儿暴露在 SNRIs（5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂）或 SSRIs 治疗的环境下， 分娩后住院时间延长、 呼吸支持和胃管喂养的并发症增多。 报告的临床表现还包括呼吸窘迫、 紫绀、 肌张力增高/降低、 体温不稳定、 喂养困难、 呕吐、 低血糖、 反射亢进、 震颤、 易激惹和哭泣不止等。 这些表现与SSRIs和 SNRIs 的直接毒性作用相似， 也可能是一种停药综合征。 需要注意的是部分患者的临床表现与 5-HT 综合征相似。当给孕期后 3 个月的孕妇使用本品时，医生应仔细权衡治疗的利弊。产程和分娩本品对于人类产程和分娩过程的作用不明。哺乳妇女本品对喂养的胎儿有潜在严重不良反应的可能， 必须考虑母亲用药的必要性，并在停止哺乳和停药之间作出选择。

尚无 18 岁以下儿童和青少年患者使用本品的安全有效性数据。

尚无 65 岁以上老年患者使用本品的安全有效性数据。老年患者用药应谨慎， 剂量应个体化， 如果需要增加剂量， 应仔细监测患者情况。

基于体外研究结果， 盐酸托鲁地文拉法辛主要发生不依赖CYP450 酶的酯水解代谢，主要的 CYP 同工酶 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A 不参与托鲁地文拉法辛的代谢，因此抑制 CYP 同工酶 1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A 的药物预期不会对盐酸托鲁地文拉法辛的药代动力学特征产生显著影响。盐酸托鲁地文拉法辛不是 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4 酶的抑制剂。 大鼠体内酶诱导试验显示， 托鲁地文拉法辛对CYP1A2、2C9、2C19、2D6 和 3A 没有明显的诱导作用。ODV 体外研究结果提示，抑制 CYP 同工酶 1A1、1A2、2A6、2B6、2D6、2C8、2C9、2C19 和 2E1 的药物预期不会对 ODV 的药代动力学特征产生显著影响。此外，CYP3A4 虽然介导 ODV 的氧化代谢，但并不是 ODV 的主要消除途径。因此，抑制 CYP 同工酶 1A1、1A2、2A6、2B6、2D6、2C8、2C9、2C19、2E1 和 3A4 的药物预期不会对本品主要活性代谢产物 ODV 的药代动力学特征产生显著影响。ODV 不是 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4 酶的抑制剂。不是 CYP1A2、2B6 和 3A4 的诱导剂。托鲁地文拉法辛不是 P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1 和 MATE2-K 的底物。托鲁地文拉法辛对 OAT3、OCT2 和 MATE2-K 无抑制作用，且预期不会对P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1 和 MATE1 的底物药物的人体药代动力学特征产生有临床意义的影响。ODV 不是 P-gp、BCRP、OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3 和MATE1 的底物， 是MATE2-K 的底物。 目前尚未有ODV 与 MATE2-K 抑制剂相互作用的临床报道，提示临床实践中发生 ODV 与 MATE2-K 抑制剂药物相互作用的机率较小。ODV 对 P-gp、BCRP、OAT3、OCT2、OATP1B3 和 MATE1 无抑制作用，且预期不会对 OAT1、OATP1B1 和 MATE2-K 的底物药物的人体药代动力学特征产生有临床意义的影响。综上所述，本品及其主要代谢产物 ODV 在人体内发生代谢酶和转运体介导的药物相互作用的风险较小。本品在临床使用中亦需注意去甲文拉法辛已报道的药物相互作用：临床与去甲文拉法辛有重要相互作用的药物表 3 临床上与去甲文拉法辛有重要相互作用的药物单胺氧化酶抑制剂 (MAOIs)临床影响 SSRIs和SNRIs（包括去甲文拉法辛）与MAOIs合用会增加5-羟色胺综合征的风险

 使用MAOIs治疗精神疾病或在停止去甲文拉法辛治疗后 7天内使用 停用用于治疗精神疾病的MAOIs后14天内 正在接受利奈唑胺或静脉注射亚甲蓝治疗的患者举例 司来吉兰、反苯环丙胺、异卡波肼、苯乙肼、利奈唑胺、亚甲蓝5-羟色胺能药物临床影响 去甲文拉法辛与其他5-羟色胺能药物合并使用，增加5-羟色胺综合征的风险干预 当去甲文拉法辛与可能影响5-羟色胺能神经递质系统的其他药物合并使用时，监测5-羟色胺综合征的症状。如果发生5-羟色胺综合征，考虑停用去甲文拉法辛和/或合并使用的5-羟色胺能药物举例 其他 SNRIs、SSRIs、曲坦类、三环类抗抑郁药、芬太尼、锂盐、曲马多、丁螺环酮、苯丙胺类药物、色氨酸和圣约翰草干扰止血的药物临床影响 同时使用去甲文拉法辛与抗血小板药物或抗凝药物可能会增加出血风险。这可能是由于去甲文拉法辛影响血小板5-羟色胺释放干预 去甲文拉法辛与抗血小板或抗凝药物合用时，应密切监测患者出血情况，尤其是开始或停用去甲文拉法辛时举例 非甾体抗炎药、阿司匹林、华法林经CYP2D6酶代谢的药物临床影响 与去甲文拉法辛合用，可增加经CYP2D6代谢的药物的Cmax和AUC，可能增加CYP2D6底物药物的毒性风险干预 当与去甲文拉法辛100mg或更低剂量联合给药时，经CYP2D6酶代谢的药物应使用初始剂量。若与400mg去甲文拉法辛合用，经CYP2D6酶代谢的药物应减半。举例 地昔帕明、托莫西汀、右美沙芬、美托洛尔、奈必洛尔、奋乃静、托特罗定

临床与去甲文拉法辛无重要相互作用的药物基于药代动力学研究，当与去甲文拉法辛合用时，主要由CYP3A4代谢的药物 （例如咪达唑仑） 或同时由CYP2D6和CYP3A4代谢的药物 （例如他莫昔芬、 阿立哌唑）不需要调整剂量。酒精一项临床研究表明，去甲文拉法辛不会增加乙醇对精神和运动技能的损害。但是， 与所有CNS活性药物一样， 应建议患者在服用去甲文拉法辛期间避免饮酒。药物-实验室检查相互作用有报道服用去甲文拉法辛的患者出现苯环己哌啶 （PCP） 和苯丙胺的尿免疫测定筛查试验假阳性。 这是由于筛查试验缺乏特异性。 去甲文拉法辛治疗停止后数天内可能出现假阳性结果。气相色谱法 /质谱分析法等确诊试验可以区分去甲文拉法辛与苯环己哌啶（PCP）和苯丙胺。

本品在动物试验中未发现滥用或依赖潜能。在临床研究中未见有觅药行为。 然而对于一个中枢神经系统 （CNS） 活性药物而言， 上市前临床研究的经验不能预示药物上市后有无误用和/或滥用的可能。故医生应仔细评估和密切随访有药物滥用史的患者， 以及时发现他们对本品的误用或滥用。

本品尚无过量用于人体的临床经验。医生在处方本品时应给予最小包装量（即盒数）的药物，同时对患者进行有效管理，以减少本品过量的危险。如发生过量， 一般处理措施与其它抗抑郁药过量相似， 保证气道通畅和适当的吸氧和换气，监测心率和生命体征， 采用一般性的支持和对症治疗。 如有吸入风险， 不推荐采用催吐， 对于出现症状或服药不久的患者可进行洗胃， 洗胃时保持呼吸道通畅。可考虑使用活性炭（可限制药物的吸收） 。因为药物有较大的分布容积， 强利尿、 透析、 血液灌注以及换血疗法可能疗效不大。 目前尚无特殊的解毒药。处理药物过量时，应考虑到同时服用多种药物的可能。

药代动力学吸收单次口服本品 20 ~ 200 mg/天后，主要代谢产物 ODV 的中位达峰时间为 6 ~8 小时，ODV 的 Cmax 和 AUC 随剂量的增加近似成比例地增大。多次口服本品40 ~ 160 mg/天， 连续给药3 天后血浆中 ODV 可达稳态血药浓度， 中位达峰时间为 3 ~ 6 小时，稳态下 ODV 的 Cmax 和 AUC 呈剂量比例关系。多次口服本品 40 ~ 160 mg/天后，ODV 的系统暴露轻度增加， 蓄积因子约为1.20，表明本品在体内无明显蓄积。健康受试者单次空腹和餐后 （高脂餐， 约含有800 ~ 1000 卡路里热量） 口服本品 120 mg 后，餐后 ODV 的达峰时间延长约 4 小时，峰浓度升高约 65%，相对生物利用度约为 106%。本品规格分为 80mg/片和 40mg/片。在空腹条件下，口服本品 80 mg/ 片和2×40 mg/片的平均血药浓度变化趋势相近， 主要药代动力学行为基本一致，80 mg/片和 2×40 mg/ 片相比，Cmax、AUC0-t 和 AUC0-∞均略有降低，其几何最小二乘均数比值分别为 85.29%、82.68%和 82.95%。分布盐酸托鲁地文拉法辛与人血浆蛋白结合率为 90.5%，主要代谢物 ODV 的血浆蛋白结合率为 27.5%。本品口服稳态时 ODV 的平均表观分布容积（Vz/F）约为 197 ~ 256 L。本品未在人体中开展进入乳汁、透过胎盘屏障及血脑屏障试验。消除本品多次口服稳态时 ODV 的平均半衰期约为 9 ~ 10 小时， 清除率 （CLss/F）约为 15 ~ 18 L/h。代谢体外代谢稳定性试验表明托鲁地文拉法辛在人肝 S9 和人肠 S9 中易发生酯水解代谢，主要由 CES2 酶催化，CES1 和胆碱酯酶部分参与。托鲁地文拉法辛在 Caco-2 细胞和全血中也可部分发生水解代谢。在人肝微粒体和肝细胞中代谢研究证实， 托鲁地文拉法辛主要通过酯水解代谢为 ODV， 再由ODV 进一步代谢为 N-去甲基 ODV 和 ODV 的葡萄糖醛酸结合物， 未发现其它与托鲁地文拉法辛有关的代谢物。多种 UGT 酶均能催化 ODV 的葡萄糖醛酸结合代谢过程，其中 UGT2B15 孵育体系生成量最多。ODV 主要通过 UGT 酶及氧化酶代谢，CYP3A4 酶可氧化代谢为 N-去甲基文拉法辛，CYP2D6 基本不参与 ODV 的氧化代谢，对弱和强 CYP2D6 基因分型的受试者药时曲线的行为是相似的。排泄单次口服本品 72 小时后，约 50%的口服药物经肾脏以 ODV 形式排泄。

在一项为期 8 周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量（80 mg 或160 mg 每日一次）的Ⅲ期临床研究中，确证了本品治疗抑郁症的有效性和安全性。该研究共纳入 552 例符合 DSM-5 诊断标准的成人抑郁症患者，分别接受 80mg（n=184）或 160 mg （n=184）本品或安慰剂（n=184）治疗。该项研究中采用蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表 （MADRS）10 项评分总分较基线的变化为主要疗效指标，次要疗效指标为治疗终点时 17 项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D17）总分较基线的变化、 临床总体印象量表－总体进步 （CGI-I） 评分、 临床总体印象量表－疾病严重程度（CGI-S）评分的变化、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分的变化、HAM-D17 因子分的变化、MADRS 有效率和缓解率、HAM-D17 有效率和缓解率、席汉残疾量表（SDS）评分变化。该项研究结果表明，治疗 8 周后 MADRS 总分较基线的变化，80 mg 组和160 mg 组相对安慰剂组的 LSM 的差值分别为-5.46 和-5.06，差异均具有统计学意义 （p＜0.0001） 。 治疗8 周后 HAM-D17 总分较基线的变化，80 mg 组和 160 mg组相对安慰剂组的 LSM 的差值分别为-3.57 和-3.24，差异均具有统计学意义（p＜0.0001） 。治疗8 周后 80 mg 组和 160 mg 组的 MADRS 有效率分别为 79.89%和 73.91%，均优于安慰剂组（42.39%） ；治疗8 周后 80 mg 组和 160 mg 组的MADRS 缓解率分别为 51.63%和 52.17%， 均优于安慰剂组 （30.98%） 。 治疗8 周后 80 mg 组和 160 mg 组的 HAM-D17 有效率分别为 72.28%和 63.59%，均优于安慰剂组（38.59%） 。治疗8 周后 80 mg 组和 160 mg 组的 HAM-D17 缓解率分别为41.85%和 39.13%，均优于安慰剂组（25.54%） 。同时显示本品对HAM-D17 量表中一些特定因子如焦虑/躯体化因子、认知障碍因子、阻滞因子的改善明显优于安慰剂。 本品治疗组中汉密尔顿焦虑量表 （HAMA） 总分及因子、 临床总体印象量表－总体进步 （CGI-I） 、 临床总体印象量表－疾病严重程度 （CGI-S） 、 以及席汉残疾量表（SDS）总分的改善均显著优于安慰剂组，进一步验证了本品的有效性。表 4 治疗 8 周时 MADRS 和 HAM-D17 总分较基线的变化值（FAS）疗效指标 治疗组别 基线 Mean (SD) LS Mean (SE)相对安慰剂组的 LSM 的差值及 95%CIMADRS80mg 31.6 (3.94) -20.05 (0.89) -5.46(-7.14, -3.77)160mg 31.2 (3.59) -19.65 (0.90) -5.06(-6.75, -3.37)安慰剂 31.3 (4.22) -14.59 (0.86) -HAM-D1780mg 22.4 (4.31) -13.22 (0.64) -3.57(-4.87, -2.27)160mg 21.9 (4.43) -12.89 (0.65) -3.24(-4.54, -1.94)安慰剂 21.7 (4.20) -9.65 (0.62) -

药理作用盐酸托鲁地文拉法辛在体内快速转化为活性代谢产物 O-去甲基文拉法辛（ODV） 。 盐酸托鲁地文拉法辛抗抑郁的确切作用机制尚不明确， 但被认为与通过抑制5-羟色胺 （5-HT） 、 去甲肾上腺素 （NE） 的再摄取而增强中枢神经系统的5-HT、NE效应有关。 体外试验显示，ODV是强和选择性的5-HT、NE再摄取抑制剂。毒理研究遗传毒性盐酸托鲁地文拉法辛 Ames 试验、体外中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞染色体畸变试验和小鼠骨髓细胞微核试验结果均为阴性。生殖毒性生育力与早期胚胎发育毒性试验中， 雄性和雌性大鼠经口给予盐酸托鲁地文拉法辛 30、100、300mg/kg/天，雌性大鼠于交配前 2 周给药持续至妊娠第 7 天，雄性大鼠于交配前 4 周和交配期间给药， 与给药雌性大鼠进行交配， 并继续给药至 9 周再与未给药雌性进行交配。300mg/kg 剂量下未给药及给药组雌鼠受孕率、着床腺数、 活胎数降低， 着床前丢失率、 总丢失数和总丢失率升高， 给药雌鼠与未给药雌鼠表现相似， 故认为受孕率及着床降低可能系盐酸托鲁地文拉法辛干扰雄鼠生育能力所致，母体毒性主要表现为孕鼠体重增重轻微降低。胚胎-胎仔发育毒性试验中， 大鼠于妊娠第6~17 天经口给予盐酸托鲁地文拉法辛剂量达 300mg/kg/天，兔于妊娠第 6~18 天经口给予盐酸托鲁地文拉法辛剂量达 156mg/kg/天（以 AUC 计，分别约为人最大推荐剂量 160mg/天的 7.5 倍、0.13 倍），均未见胚胎-胎仔毒性。大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠于妊娠第 6 天至哺乳期第 21 天经口给予盐酸托鲁地文拉法辛 30、100、300mg/kg/天，300mg/kg/天剂量下母体体重增重及摄食量一过性轻度降低，子代体重轻度下降，NOAEL 为 100mg/kg（以 AUC计，约为人最大推荐剂量 160mg/天的 1.2 倍）。盐酸托鲁地文拉法辛可透过胎盘及乳汁。致癌性未开展盐酸托鲁地文拉法辛的致癌性试验。盐酸托鲁地文拉法辛的体内代谢产物 ODV 的琥珀酸盐（琥珀酸去甲文拉法辛） 在小鼠和大鼠2 年经口给药致癌试验中未见肿瘤发生率增加。 小鼠给予琥珀酸去甲文拉法辛达 500/300mg/kg/天（给药 45 周后降低至 300mg/kg/天，剂量以游离碱计），以 mg/m2 计，小鼠 300mg/kg/天约相当于盐酸托鲁地文拉法辛人最大推荐剂量 160mg/天的 13 倍。 大鼠给予琥珀酸文拉法辛达300mg/kg/天 （雄性）或 500mg/kg/天（雌性）（剂量以游离碱计），以 mg/m2 计，分别约相当于盐酸托鲁地文拉法辛人最大推荐剂量 160mg/天的 26 倍（雄性）或 44 倍（雌性）。

密封，不超过 25℃保存。

聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片和药用铝箔。7 片/板，1 板/盒，2 板/盒。

24 个月。

YBH12292022

名称：山东绿叶制药有限公司注册地址：山东省烟台市高新区创业路 15 号邮政编码：264003联系方式： （0535）6717618传真： （0535）6717718网址：www.luye.cn

企业名称：山东绿叶制药有限公司生产地址：山东省烟台市莱山区宝源路 9 号邮政编码：264003联系方式： （0535）6717618传真： （0535）6717718网址：www.luye.cn