盐酸昂丹司琼注射液

本品主要成份为盐酸昂丹司琼。化学名称：2,3-二氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4(1 H)-咔唑酮盐酸盐二水合物。

分子式：C18H19N3O•HCl•2 H2O分子量：365.86辅料：枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钠和注射用水。

按 C18H19N3O 计 2 mL：4 mg；4 mL：8 mg

本品用于控制癌症化疗和放射治疗引起的恶心呕吐；亦适用于预防和治疗手术后的恶心呕吐。

4 岁以上儿童：控制癌症化疗和放疗引起的恶心和呕吐。4 岁以下儿童：控制癌症化疗引起的恶心和呕吐。2 岁以上儿童：预防和治疗手术后的恶心和呕吐。

由化疗和放射治疗引起的恶心呕吐本品可肌内注射和静脉注射。当与其它药物合用时，注射用本品不可与其它活性成份置于同一注射器或输注液中。注射用本品仅可与推荐的输注液合用（参见

）。

起始治疗通常放疗和化疗前使用剂量为 8 mg，使用如下：注射溶液：治疗前立即（不少于 30 s）静注或肌注本品 8 mg。某些病例（使用高致吐性细胞毒药物和/或极高处方剂量；存在病人个体相关因素，如先前进行细胞毒药物治疗时出现呕吐的年轻病人、女性病人等）需用更高的初始剂量。对于高致吐性化疗，本品最大起始剂量为 16 mg，静脉输注时间 15 分钟。单次静脉给药剂量不应超过 16 mg。对于高致吐性化疗，在化疗前静脉输注单剂地塞米松磷酸钠 20 mg，可增强本品的疗效。本品剂量高于 8 mg 至 16 mg 时，静脉输注前使用 0.9% 生理盐水或 5% 葡萄糖溶液 50-100 mL 进行稀释，输注时间不少于 15 分钟。本品 8 mg 或以下剂量不需要稀释，可缓慢（不得少于 30 s）肌肉或静脉注射。在本品首次给药之后间隔 2 至 4 小时，可以附加 2 次静脉或肌肉给药 8 mg，或者恒速静脉输注 1 mg/小时，持续 24 小时。继续治疗（预防迟发性或延迟性呕吐）次日每 12 小时口服本品 8 mg 片剂等口服制剂 2-3 天，最长可能达 5 天。儿童和青少年（6 月-17 岁由化疗引起的恶心呕吐）：治疗化疗引起的恶心呕吐的用药剂量的计算可基于体表面积或者体重。在儿科临床研究中，本品静脉注射时，使用 25-50 mL 生理盐水或其它相容性溶液（见配伍部分）稀释，输注时间不小于 15 分钟。按照体表面积用药化疗前以每平方米（体表面积）5 mg 的剂量立即静脉注射单剂量本品，静脉注射的剂量不得超过 8 mg。口服制剂可以在 12 小时后开始使用，每次 4 mg，每日两次，最多可连服 5 天。不得超过成人的用药剂量。按照体重用药化疗前以每 kg（体重）0.15 mg 的剂量立即静脉注射单剂量本品，静脉注射的剂量不得超过 8 mg。在化疗后第一天，可再静脉用药 2 次，用药间隔 4 小时。口服制剂可以在 12 小时后开始使用，每次 4 mg，每日两次，最多可连服 5 天。不得超过成人的用药剂量。

65 岁或以上患者，所有静脉给药应该进行稀释并静脉输注 15 分钟，如果需要重复给药，间隔时间不少于 4 小时。65 至 74 岁患者，静脉给药本品起始剂量为 8 mg 或 16 mg，静脉输注时间 15 分钟，此后可以给予 2 次本品 8 mg 静脉输注 15 分钟，给药间隔不少于 4 小时。75 岁或以上患者，本品起始静脉剂量不得超过 8 mg，静脉输注时间 15 分钟，此后可以给予 2 次本品 8 mg 静脉输注 15 分钟，给药间隔不少于 4 小时。（见

）

无需调整剂量、用药次数和用药途径。

肝功能中度或重度损害患者体内本品的清除能力显著下降，血清半衰期也显著延长，因此，上述病人的用药剂量每日不应超过 8 mg。

对司巴丁及异喹胍代谢差的患者，对昂丹司琼的消除半衰期无影响。对这类患者重复给药后，药物的暴露水平与正常人体无差异，故用药剂量和用药次数无需改变。

手术后恶心和呕吐的适应症适用于医院使用。

对于预防手术后的恶心和呕吐，应在诱导麻醉时同时肌内注射或缓慢静脉注射单剂量 4 mg。另一种给药方式是在麻醉前 1 小时单次口服本品 16 mg。对于已出现的术后恶心呕吐的治疗，建议肌内注射或缓慢静脉注射单剂量 4 mg。

预防在诱导麻醉前、期间或之后，用昂丹司琼从 0.1 mg/kg 体重至最大剂量 4 mg，缓慢静脉注射（不小于 30 s）。治疗术后恶心、呕吐刚出现时，可用昂丹司琼从 0.1 mg/kg 至最大 4 mg 的剂量缓慢静脉注射。

用本品预防和治疗老年患者手术后恶心和呕吐的经验有限，然而，接受化疗的 65 岁以上的老年患者对本品的耐受较好。

无需调整剂量、用药次数和用药途径。

肝功能中度或重度损害患者体内本品的清除能力显著下降，血清半衰期也显著延长，因此，上述病人的用药剂量每日不应超过 8 mg。

对司巴丁及异喹胍代谢差的患者，对昂丹司琼的消除半衰期无影响。对这类患者重复给药后，药物的暴露水平与正常人体无差异，故用药剂量和用药次数无需改变。

详见

项的详细描述。

通过系统器官分类和频率列出下列不良事件。频率定义为：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100-<1/10）、偶见（ ≥ 1/1000-<1/100）、罕见（ ≥ 1/10000-<1/1000）、十分罕见（<1/10000）；十分罕见中包括个别病例报告。通常从临床试验的资料中确定十分常见、常见和偶见事件。安慰剂组的发生率作为参考。根据适应症和药物剂型，在推荐的标准剂量下，评估下列不良事件频率。儿童和青少年的不良反应情况与成人相当。神经系统疾病十分常见：头痛。偶见：癫痫发作。罕见：主要在快速静脉给药过程中出现的头晕。眼部异常十分罕见：主要发生在静脉给药过程中的一过性失明。报告的大多数失明病例均在 20 分钟之内恢复，多数患者接受过顺铂等化疗药物治疗。据报道，一些一过性失明病例起因于脑皮质。心脏异常偶见：心律不齐、伴或不伴 ST 段降低的胸痛、心动过缓。血管异常常见：温热或潮红的感觉。偶见：低血压。呼吸、胸部和纵隔异常偶见：呃逆。胃肠道疾病常见：便秘。肝胆疾病偶见：无症状性的肝功能检查指标升高。这些事件常见于接受顺铂化疗的患者。皮肤和皮下组织异常十分罕见：中毒性皮疹，包括中毒性表皮坏死松解症。一般异常和给药部位情况常见：静脉注射部位的局部反应。

昂丹司琼注射制剂上市后收到的不良反应报告主要如下。这些报告多来自于自发报告，无法准确估计用药人数，难以计算发生率。

速发过敏反应，有时为严重过敏反应（如：血管性水肿、支气管痉挛、心跳呼吸骤停、低血压、喉水肿、喉痉挛、休克、气短、喘鸣）。

心悸、QT 间期延长（包括尖端扭转型室性心动过速）。

视觉损害（主要为发生在静脉给药过程中的一过性视觉障碍，如：视力模糊）。

运动障碍（包括无明确持续性临床后遗症的锥体外系反应，如：肌张力障碍、动眼神经危象、运动障碍）。

寒战、发热、注射部位反应（如：发红、疼痛、灼热感）。

静脉炎。

由于昂丹司琼与盐酸阿扑吗啡联合应用时有严重的低血压和意识丧失的报告，故本品禁止与阿扑吗啡联合使用。对制剂中任何成份过敏者。孕妇和哺乳（详见

）

过敏反应的报道见于对其它选择性 5-HT3 受体拮抗剂产生过敏反应的患者。昂丹司琼可延长 QT 间期，并具有剂量依赖性。上市后已有接受昂丹司琼治疗的患者发生尖端扭转型室性心动过速的个例报告。先天性 QT 间期延长综合征患者应避免使用昂丹司琼。出现或可能出现 QT 间期延长的患者应慎用昂丹司琼，主要包括电解质紊乱、充血性心力衰竭、缓慢性心律失常或者正在服用其他可能导致 QT 间期延长药物的患者。在应用昂丹司琼之前应该纠正低钾血症和低镁血症。昂丹司琼联合应用其他血清素类药物时已经有血清素综合征的报告（见

）。症状主要表现为：精神状态改变（激动、幻觉、谵妄、昏迷），自主神经失调（心动过速、血压不稳、头晕、出汗、脸红、高热），神经肌肉症状（震颤、僵直、肌阵挛、反射亢进、不协调），癫痫，伴随或不伴随胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻）。如果临床上需要与其他血清素药物合并用药，建议对患者进行观察。因为已知本品可延长大肠运送时间，因此有亚急性肠梗阻的患者应在一定监护条件下使用本品。配伍

0.9%w/v 氯化钠静脉输注液；5%w/v 葡萄糖静脉输注液；10%w/v 甘露醇静脉输注液；林格氏静脉输注液；0.3%w/v 氯化钾与 0.9%w/v 氯化钠静脉输注液；0.3%w/v 氯化钾与 5%w/v 葡萄糖输注液。为保证药物效果良好，静脉输注的溶液应在使用前配制，室内自然光或日光照射条件下，稀释后的溶液在 2-8 ℃ 保存不超过 24 小时。此外，还对聚氯乙烯输液袋和聚氯乙烯给药装置作过相容性研究。认为用聚乙烯输液袋或用 I 型玻璃瓶，本药有足够的稳定性。在聚丙烯注射器中，以 0.9%w/v 氯化钠或 5%w/v 葡萄糖稀释的本品稀释液表现稳定。故此认为在聚丙烯注射器中，本品注射液与其他相容性输注液混合将是稳定的。注意：制备需储存一段时间的溶液时应在无菌条件下进行。

本品可用输液袋或注射泵静脉输注，每小时 1 mg。如果昂丹司琼浓度为每 mL16 至 160 μg（即分别为 8 mg/500 mL 和 8 mg/50 mL）时，下列药物可通过昂丹司琼给药装置的 Y-型管与本品同时给药：

给药时间可由 1 至 8 小时不等，浓度不超过 0.48 mg/mL（500 mL 中 240 mg）。

浓度 0.8 mg/mL（即 3L 中 2.4 g 或 500 mL 中 400 mg）以下，给药速度至少每小时 20 mL（即每 24 小时用 500 mL），高于该浓度的 5-氟尿嘧啶可导致昂丹司琼沉淀。除了其他相容的赋形剂之外，5-氟尿嘧啶输注液可含不超过 0.045%w/v 的氯化镁。

给药时间可由 10 分钟至 1 小时不等，浓度范围在 0.18 mg/mL 至 9.9 mg/mL（即 500 mL 中含 90 mg 至 100 mL 中含 990 mg）。

给药时间可由 30 分钟至 1 小时不等，浓度范围在 0.144 mg/mL 至 0.25 mg/mL（即 500 mL 中含 72 mg 至 1L 中含 250 mg）。

按照药厂推荐方法，用注射用水配制 250 mg 至 2000 mg 药物（即用 2.5 mL 配 250 mg 及用 10 mL 配 2 g 头孢他啶），采用大致 5 分钟以上的快速静脉注射。

按照药厂推荐方法，用注射用水配制 100 mg 至 1 g 的药物，用每 5 mL 配 100 mg 环磷酰胺，采用大致 5 分钟以上的快速静脉注射。

按照药厂推荐的方法，用注射用水配制 10 mg 至 100 mg 的药物，用每 5 mL 配 10 mg 多柔比星，采用大致 5 分钟以上的快速静脉注射。

当以 50-100 mL 可相容的输注液稀释 8 至 16 mg 昂丹司琼，给药时间约为 15 分钟，此时，用 Y-型管可缓慢给予 20 mg 地塞米松磷酸钠，在 2-5 分钟内完成。此外，地塞米松磷酸钠与昂丹司琼的相容性研究支持，以同一给药装置给药，地塞米松磷酸钠的浓度为 32 μg-2.5 mg/mL，昂丹司琼的浓度为 8 μg-1 mg/mL。首次开启的有效性由于本品中不含防腐剂，仅可使用一次。开启后立即注射或稀释。剩余物应立即弃置。本品不应高压灭菌。

昂丹司琼是一种选择性 5-HT3 受体拮抗剂，虽然昂丹司琼的作用机制尚未完全明确，但其不是多巴胺受体拮抗剂。

一次静脉给药 4 mg，在 5 分钟内给药，达到的血浆峰浓度约为 65 ng/mL。4 mg 肌内注射给药后，在注射后 10 分钟内达到血浆峰浓度（约为 25 ng/mL）。肌内注射 4 mg 和静脉注射 4 mg 后，其系统暴露是等同的。昂丹司琼口服、肌内注射或静脉注射后半衰期无明显差异，半衰期约为 3 小时，稳态分布容积约为 140L。昂丹司琼的蛋白结合率为 70-76%。昂丹司琼通过不同的代谢途径，主要为肝脏代谢后从循环中清除。从尿中排出的原形药量小于摄入剂量的 5%。缺乏酶 CYP2D6（异喹胍多态性）不影响昂丹司琼的药代动力学。重复给药其药代动力学也无改变。健康老年人早期 I 期研究显示，有轻微的年龄相关性昂丹司琼清除率降低和半衰期延长。但广泛的受试者间变异导致年轻受试者（<65 岁）与老年受试者（ ≥ 65 岁）之间药代动力学参数有相当部分的重叠，在 CINV 临床试验纳入的年轻癌症患者与老年癌症患者之间没有观察到明显的安全性和有效性差异，没有支持老年癌症患者应用不同剂量的证据。根据近期昂丹司琼血浆浓度和暴露-效应模型，与年轻成人相比较，在 ≥ 75 岁患者中预期有更大的 QTcF 效应。对 65 岁以上患者和 75 岁以上使用静脉注射的患者提供了特殊给药信息（见

）。可观察到昂丹司琼的生物利用度具有性别差异，女性口服后吸收的速率和程度较高，全身清除和容积分布较低（经体重调整）。在一项临床试验中，月龄 1-4 个月的儿童（n = 19）接受外科手术后， 经体重标准化的药物清除率，比 5-24 个月的儿童（n = 22）慢约 30%，但是与 3-12 岁的儿童相似。药物半衰期，在月龄 1-4 个月的儿童中平均为 6.7 小时，在 5-24 个月的儿童和 3-12 岁的儿童中为 2.9 小时。对于月龄 1-4 个月儿童的药代动力学参数出现的差异性，可能是因为在婴幼儿中水分占总体重的百分比更高，所以水溶性药物，如昂丹司琼的分布容积更大。进行择期外科手术和全身麻醉的 3-12 岁儿童患者，其清除和分布容积的绝对值较成年人下降。两组数据随体重增加而呈线性增加，其数值在 12 岁接近年轻成年人水平。当用体重将消除率和分布容积标准化后，其数值在不同年龄群是相似的。按体重给药可弥补年龄相关性的改变，有效的使儿童患者系统暴露标准化。对 428 例受试者（包括癌症患者、手术患者以及健康志愿者）进行了群体药代动力学分析。受试者年龄为 1 个月到 44 岁，接受静脉注射昂丹司琼。分析结果显示，除了月龄为 1-4 个月的婴儿外，儿童和青少年口服或静脉注射昂丹司琼的药物系统暴露量（AUC）与成人相当。本品的药物的分布容积呈年龄相关性，成人的药物分布容积比婴儿和儿童低。除了月龄为 1-4 个月的婴儿外，本品的清除率与体重而非年龄呈相关性。由于进入 1-4 个月年龄组的受试者数量太少，不能肯定本品的清除率在婴儿中是否与年龄呈相关性降低，或仅是研究本身固有的变异。由于 6 个月以下的儿童进行手术后恶心呕吐的预防和治疗时只是单剂量给药，清除率的降低不具有临床相关性。中度肾功能受损的患者（肌酐清除率 15-60 mL/min），其系统清除率及分布容积降低。可造成消除半衰期（T1/25.4 小时）稍有增加，但无临床意义。对需定期血液透析的重症肾损害病人的研究显示，在血液透析间期测定的昂丹司琼的药代动力学基本无改变。在严重肝损害患者，昂丹司琼全身清除率明显降低，消除半衰期延长至 15-32 小时。QT 间期延长在克隆的人体心脏离子通道试验中，临床使用剂量的昂丹司琼可阻断 hERG 钾通道从而影响心脏复极化的潜在作用。在健康志愿者的全面 QT 研究中，也观察到剂量依赖性的 QT 延长。在 58 名健康男女性受试者参加的双盲、随机、安慰剂和阳性药物（莫西沙星）对照、交叉研究中，评估了昂丹司琼单次给药对 QTc 间期的影响。昂丹司琼的给药剂量为 8 mg 和 32 mg。静脉输注 15 分钟。在给予最高研究剂量 32 mg 后，基线校正后 QTcF 间期与安慰剂差异的最大平均值（95% CI 的上限）为 19.5（21.8）ms。在给予最低研究剂量 8 mg 后，基线校正后 QTcF 间期与安慰剂差异的最大平均值（95% CI 的上限）为 5.6（7.4）ms。在这项研究中，没有出现 QTcF 值大于 480ms，也没有出现 QTcF 延长大于 60ms。昂丹司琼浓度和ΔΔQTcF 之间存在确定的明显的暴露-效应关系。根据确立的暴露-效应关系，预测昂丹司琼 24 mg 静脉输注 15 min，ΔΔQTcF 平均值（95%CI 的上限）为 14.0（16.3）ms。反之，昂丹司琼 16 mg 静脉输注 15 min，ΔΔQTcF 平均值（95%CI 的上限）为 9.1（11.2）ms。

遗传毒性在常规致突变性试验中显示，未见昂丹司琼致突变性。生殖毒性雄性和雌性大鼠经口给予昂丹司琼，剂量最高达 15 mg/kg/天（约为人体推荐静脉注射剂量的 3.8 倍，按体表面积计），未见昂丹司琼对雄性和雌性大鼠生育力及一般生殖能力的影响。在大鼠和家兔的胚胎-胎仔发育研究中，在器官形成期妊娠动物分别经口给予昂丹司琼，剂量最高达 10 mg/kg/天和 4 mg/kg/天（分别约为人体最大推荐剂量 0.15 mg/kg、每天 3 次给药暴露量的 3.6 倍和 2.9 倍，以体表面积计），除高剂量组可见家兔母体体重短期下降及早期宫内死亡率略微增加外，未见昂丹司琼对母体动物或后代发育的显著影响。昂丹司琼未进行静脉注射给药途径的出生前或出生后发育毒性研究。在一项妊娠大鼠中进行的围产期发育毒性研究中，从妊娠第 17 天到产后第 21 天，经口给予昂丹司琼，剂量最高达 15 mg/kg/天，除母体体重增量略微下降外，未见昂丹司琼对妊娠大鼠及其后代发育（包括交配后 F1 代生殖力）的影响。致癌性在大鼠和小鼠 2 年试验研究中，经口给予昂丹司琼，剂量分别高达 10 和 30 mg/kg/天，分别相当于人体推荐静脉注射剂量（0.15 mg/kg，每天 3 次，按体表面积计）的 3.6 和 5.4 倍，未见致癌作用。

齐鲁制药有限公司

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