盐酸昂丹司琼片

本品主要成份为：盐酸昂丹司琼。化学名称：2,3-二氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮盐酸盐二水合物

分子式：C18H19N3O·HCl·2 H2O分子量：365.86

4 mg（按 C18H19N3O 计）

止吐药。用于：细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶心呕吐；预防和治疗手术后的恶心呕吐。

对于高度致吐性化疗药引起的呕吐：化疗前 15 分钟、化疗后 4 小时、8 小时各静脉注射盐酸昂丹司琼注射液 8 mg，停止化疗以后每 8-12 小时口服盐酸昂丹司琼片 8 mg，连用 5 天。对中度致吐性化疗药引起的呕吐：化疗前 15 分钟静脉注射盐酸昂丹司琼注射液 8 mg，以后每 8-12 小时口服盐酸昂丹司琼片 8 mg，连用 5 天。对于放射治疗引起的呕吐：首剂须于放疗前 1-2 小时口服片剂 8 mg，以后每 8 小时口服 8 mg，疗程视放疗的疗程而定。对于预防手术后的恶心呕吐：在麻醉前 1 小时口服片剂 8 mg，随后每隔 8 小时口服片剂 8 mg 两次。老年人无须调整口服剂量及给药频率。肝功能损害的患者在中度或重度肝功能损害者中，盐酸昂丹司琼清除率显著降低，血清半衰期显著延长。在这些患者中，每天总剂量不得超过 8 mg。肾功能不全的患者无须调整口服剂量及给药频率。

尚不明确。

临床试验经验由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此，在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的发生率进行比较，而且可能不能反映临床实际观察到的不良反应率。以下不良反应已在昂丹司琼治疗患者的临床试验中有过报道。昂丹司琼是盐酸昂丹司琼片的活性成分。在许多情况下，不良事件与盐酸昂丹司琼治疗的因果关系尚不清楚。预防化疗引起的恶心呕吐两项在 300 名患者中开展的临床试验中，患者单次口服盐酸昂丹司琼片 24 mg 预防高度致吐性化疗（顺铂 ≥ 50 mg/m2）引起的恶心和呕吐，其中发生率 ≥ 4% 的最常见的不良反应是：头痛（11%）和腹泻（4%）。表 1 显示了在成年患者中开展的、预防中度致吐性化疗引起的恶心和呕吐的 4 项临床试验（主要是以环磷酰胺为基础的方案）中最常见的不良反应。表 1. 盐酸昂丹司琼在成人患者中用于预防中度致吐性化疗（主要是环磷酰胺方案）引起的恶心和呕吐时，最常见的不良反应a不良事件盐酸昂丹司琼 8 mg 每天两次（n = 242）安慰剂（n = 262）头痛58（24%）34（13%）乏力/疲劳32（13%）6（2%）便秘22（9%）1（<1%）腹泻15（6%）10（4%）全屏查看表格a这些不良反应发生在 ≥ 5% 的盐酸昂丹司琼治疗组患者，且发生率超过安慰剂组。较不常见的不良反应中枢神经系统：锥体外系反应（小于 1% 的患者）肝脏：在美国开展的临床试验显示，在接受盐酸昂丹司琼片和环磷酰胺基础化疗的 723 例患者中，有大约 1% 至 2% 的患者的天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）值超过了正常上限的两倍。这种增加是一次性的，似乎与治疗的剂量或持续时间无关。重复暴露时，转氨酶在某些过程中出现类似的一过性升高，但没有出现症状性肝病。肿瘤化疗在这些生化变化中的作用尚不清楚。在合并使用其他药物包括潜在的细胞毒化疗药物和抗生素的患者，有肝衰竭和死亡的报道。肝衰竭的病因尚不清楚。皮肤：皮疹（约 1% 的患者）。其他（2% 以下）：过敏反应、支气管痉挛、心动过速、心绞痛、低钾血症、心电图改变、血管闭塞事件和癫痫大发作。除支气管痉挛和过敏外，与盐酸昂丹司琼的关系尚不清楚。预防放疗引起的恶心和呕吐在同时接受盐酸昂丹司琼片和放疗的患者中，最常见的不良反应（发生率 ≥ 2%）与同时接受盐酸昂丹司琼和化疗的患者相似，主要是头痛、便秘和腹泻。术后恶心呕吐的预防表 2 显示了在预防术后恶心和呕吐的成年患者中开展的临床试验，最常见的不良反应。在这些试验中，两组患者都接受了多项围期手术期和术后药物治疗。表 2. 盐酸昂丹司琼预防成人患者术后恶心呕吐最常见的不良反应a不良反应盐酸昂丹司琼 16 mg 单剂量给药（n = 550）安慰剂Placebo（n = 531）头痛49（9%）27（5%）组织缺氧49（9%）35（7%）发热45（8%）34（6%）头昏36（7%）34（6%）内分泌失调36（7%）33（6%）焦虑/兴奋33（6%）29（5%）尿潴留28（5%）18（3%）搔痒症27（5%）20（4%）全屏查看表格a盐酸昂丹司琼组发生率 ≥ 5% 的不良反应，这些不良反应发生率超过安慰剂组。一项在 25 例受试者中开展的交叉研究显示，6 例（24%）给水服用盐酸昂丹司琼的受试者和 2 例（8%）不给水服用盐酸昂丹司琼的受试者出现头痛。上市后经验昂丹司琼上市后发现以下不良反应。由于这些不良反应是由不确定人群自愿报告的，因此并不总能可靠的估计其发生率或确定与药物暴露的因果关系。心血管心律失常（包括室性和室上性心动过速、室性早搏和心房颤动）、心动过缓、心电图改变（包括二度心脏传导阻滞、QT/QTc 间期延长和 ST 段压低）、心悸和晕厥。一般状况潮红。有报道会出现罕见的超敏反应，有时严重（如过敏反应，血管水肿，支气管痉挛，呼吸短促，低血压，喉水肿，喘鸣）。肝胆肝酶异常下呼吸道打嗝神经学动眼神经危象，与其他的肌张力障碍一样可单独出现。皮肤荨麻疹、史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症眼科疾病据报道，短暂性眼盲病例主要发生在静脉注射过程中。据报道，短暂性眼盲可在几分钟到 48 小时消退。

已知对制剂中任意成分过敏患者禁用本品。由于昂丹司琼与盐酸阿扑吗啡联合用药时有严重低血压和意识丧失的报道，故本品禁止与阿扑吗啡联合使用。

超敏反应超敏反应，包括过敏反应和支气管痉挛，在对其他选择性 5-HT3受体拮抗剂表现出超敏反应的患者中有报道。如果发生超敏反应，停止使用盐酸昂丹司琼；根据护理标准及时治疗，并进行监测，直至超敏反应的症状和体征消失。QT 间期延长昂丹司琼可延长 QT 间期，并具有剂量依赖性。接受盐酸昂丹司琼治疗的患者，出现了心电图（ECG）的改变包括 QT 间期延长。上市后已有接受昂丹司琼治疗的患者发生尖端扭转型室性心动过速的个例报告。先天性 QT 间期延长综合征患者应避免使用昂丹司琼。出现或可能出现 QT 间期延长的患者应慎用昂丹司琼，主要包括电解质紊乱、充血性心力衰竭、缓慢性心律失常或正在服用其他可能导致 QT 间期延长药物的患者。建议对电解质异常（如低钾血症或低镁血症）、充血性心力衰竭、缓慢心律失常或服用其他导致 QT 延长的药物的患者进行心电图监测。血清素综合征5-羟色胺受体拮抗剂的使用过程中，有发生血清素综合征的报道。大多数报道都与血清素类药物（例如，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、芬太尼、锂、曲马多和静脉注射亚甲基蓝）的伴随使用有关。 部分报告的病例是致命性的，仅因盐酸昂丹司琼过量而引起的血清素综合征也有报道。大多数 5-羟色胺受体拮抗剂相关的血清综合征发生在麻醉后监护病房或输液中心。本品联合应用其他血清素类药物时有血清素综合征的报告。症状主要表现为：精神状态改变（如焦虑、激动、幻觉、谵妄、神志错乱和昏迷），自主神经失调或不稳定（例如心动过速、血压不稳、头晕、发汗、出汗、脸红、潮红、高热），神经肌肉症状（例如，震颤、强直、僵直、肌阵挛、反射亢进、不协调、共济失调），癫痫，伴随或不伴随胃肠道症状（例如恶心、呕吐、腹泻）。如果需要与其他血清素药物合并用药，建议对患者进行观察，监测患者血清素综合征的出现，如果出现血清素综合征的症状，停止盐酸昂丹司琼并开始支持性治疗。应告知患者 5-羟色胺综合征的风险增加，特别是如果盐酸昂丹司琼与其他血清素药物同时服用。掩盖进行性肠梗阻和胃扩张已知昂丹司琼可延长大肠运送时间，因此在腹部手术后患者或化疗引起的恶心和呕吐患者中使用本品可能掩盖进行性肠梗阻和/或胃扩张。要监测肠道活动减少，特别是有胃肠梗阻危险因素的患者。盐酸昂丹司琼不是一种能刺激胃或肠蠕动的药物，不能用于代替鼻胃管抽吸。对驾驶和操作机器的能力的影响精神运动性试验证明，昂丹司琼不影响行为效力，也没有镇静作用。昂丹司琼的药理学研究显示本品对此类活动不会产生有害的影响。其他在接受腺扁桃体炎手术的患者中，使用昂丹司琼预防恶心和呕吐可掩盖隐匿性出血。因此，在使用昂丹司琼后应仔细随访这类患者。患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、乳糖酵素缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不得服用该药。

昂丹司琼是一种选择性的 5-HT3受体拮抗剂。虽然昂丹司琼的作用机制尚未完全明确，但其不是多巴胺受体拮抗剂。5-HT3受体主要分布于外周迷走神经末梢和中枢极后区的化学感觉器触发区。尚不能确定昂丹司琼的止吐作用是由中枢或外周或二者同时介导。然而，细胞毒化疗与小肠嗜铬细胞释放 5-HT 相关。顺铂引起人尿液中 5-HIAA（5-羟基吲哚乙酸）的排泄增加并引起呕吐。释放的 5-HT 经由 5-HT 受体激活迷走神经的传入支，触发呕吐反射。动物预先给予 5-HT 合成抑制剂，或切断双侧腹部迷走神经和内脏大神经，或预先给予 5-HT3受体拮抗剂可预防顺铂引起的呕吐。

吸收盐酸昂丹司琼经胃肠道吸收，部分药物经过首过代谢。健康受试者服用单片 8 mg 片后的平均生物利用度约为 56%。盐酸昂丹司琼全身性暴露与剂量不成比例增加。16 mg 片的曲线下面积（AUC）比 8 mg 片剂量时的预测值高 24%。这可能反映了在较高的口服剂量时首过代谢的降低。食物效应：食物的存在也会略微提高生物利用度。分布在 10-500 ng/mL 浓度范围内，盐酸昂丹司琼体外测定血浆蛋白结合率为 70%-76%。循环药物也分布在红细胞中。代谢代谢和排泄：盐酸昂丹司琼在人体内被广泛代谢，大约 5% 的放射性剂量作为尿液中的母体化合物被回收。尿液中有代谢物。主要代谢途径是吲哚环上的羟基化，然后是随后的葡萄糖醛酸或硫酸盐结合。体外代谢研究表明，昂丹司琼是人肝细胞色素 P-450 酶的底物，包括 CYP1A2、CYP2D6 和 CYP3A4。在昂丹司琼的整体周转中，CYP3A4 起了主导作用。由于能代谢昂丹司琼的代谢酶的多样性，抑制或丢失一种酶（如 CYP2D6 基因缺陷）可能被其他所补偿，并可能导致昂丹司琼消除率的变化不大。虽然有些非共轭代谢物具有药理活性，但未发现血浆中这些代谢物具有能显著增强昂丹司琼药理学活性的浓度。特殊人群年龄：老年人群：与年轻受试者相比，年龄超过 75 岁的老年患者清除率降低，消除半衰期增加。性别：盐酸昂丹司琼单剂量给药的药代特征存在性别差异。女性的吸收程度和吸收速度大于男性。女性的清除速度较慢，表观分布容积（体重校正）较小，绝对生物利用度较高，导致血浆昂丹司琼浓度较高。更高的血浆浓度某种程度上可通过男性和女性体重差异来解释。目前尚不清楚这些性别差异是否具有临床意义。更详细的药物动力学信息见表 3 和表 4。表 3. 健康男性和女性受试者单次口服盐酸昂丹司琼 8 mg 的药代动力学年龄-组别（岁）性别（男/女）体重均值（kg）数量峰浓度（ng/mL）达峰时间（h）平均消除半衰期（h）全身血浆清除率L/h/kg绝对生物利用度18-40M69626.22.03.10.4030.483F62.7542.71.73.50.3540.66361-74M77.5624.12.14.10.3840.585F60.2652.41.94.90.2550.643≥ 75M78.0537.02.24.50.2770.619F67.6646.12.16.20.2490.747全屏查看表格表 4. 健康男性和女性受试者单次口服盐酸昂丹司琼 24 mg 的药代动力学年龄-组别（岁）性别（男/女）体重均值（kg）数量峰浓度（ng/mL）达峰时间（h）平均消除半衰期（h）18-43M84.18125.81.94.7F71.88194.41.65.8全屏查看表格肾损伤：肾损伤预计不会显著地影响昂丹司琼的总清除率，因为肾清除率仅占总清除率的 5%。但在严重肾功能损伤（肌酐清除率<30 mL/min）患者中，昂丹司琼的平均血浆清除率降低 50% 左右。清除量的减少是可变的，与半衰期的增加不一致。肝损害：和健康人比较，轻度至中度肝损害患者的清除率降低 2 倍，平均半衰期延长至 11.6 小时，而健康人中药物的平均半衰期为 5.7 小时。在严重肝损害患者（Child-Pugh 评分为 10 分或更高）中，清除率降低 2 倍至 3 倍，表观分布容积增加，半衰期延长至 20 小时。药物相互作用研究CYP3A4 诱导剂：细胞色素 P450 酶诱导剂可能会影响昂丹司琼的消除。在一项 16 名接受长期 CYP3A4 诱导剂（卡马西平或苯妥英）治疗的癫痫患者的试验中，观察到了昂丹司琼 AUC、Cmax和 t1/2的降低。这导致昂丹司琼的清除率显著升高。但这种升高并不被认为具有临床相关性。化疗药物：卡莫司汀、依托泊苷和顺铂不影响昂丹司琼的药代动力学。抗酸药：同时使用抗酸药不会改变昂丹司琼的吸收。

昂丹司琼标准遗传毒性试验结果为阴性。

大鼠经口给予昂丹司琼达 15 mg/kg/天（按体表面积计，约相当于人推荐剂量 16 mg/天的 8 倍），对雄性和雌性大鼠生育力或生殖行为未见影响。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和妊娠兔经口给予昂丹司琼分别达 15 mg/kg/天和 30 mg/kg/天（按体表面积计，约相当于人推荐剂量 16 mg/天的 8 和 30 倍），未见与昂丹司琼相关的生育力损伤或胎仔损伤。在围产期毒性试验中，妊娠大鼠于妊娠第 17 至胎仔出生后第 21 天经口给予昂丹司琼达 15 mg/kg/天（按体表面积计，约相当于人最大推荐剂量 24 mg/天的 6 倍），除母体体重增长轻微降低外，对妊娠大鼠及其子代的围产期发育（包括 F1 代的生殖功能）未见影响。

小鼠、大鼠经口给药 2 年的致癌试验中，昂丹司琼的剂量分别达 10 mg/kg/天、30 mg/kg/天（按体表面积计，约相当于人用剂量 16 mg/天的 5 倍、8 倍），未见致癌作用。

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