盐酸普萘洛尔片

本品主要成份为盐酸普萘洛尔。化学名称：1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐

分子式：C16H21NO2·HCl分子量：295.81辅料为甘露醇。胶囊用明胶、硬脂酸镁、硬脂酸。

10mg

1. 作为二级预防，降低心肌梗死死亡率。2.高血压（单独或与其它抗高血压药合用）。3. 劳力型心绞痛。4. 控制室上性快速心律失常、室性心律失常。特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制，也可用于顽固性期前收缩，改善患者的症状。5. 减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。6. 配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速。7. 用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快，也可用于治疗甲状腺危象。

1. 高血压：口服。初始剂量 10 mg（1 片），每日 3-4 次，可单独使用或与利尿剂合用。剂量应逐渐增加，日最大剂量 200 mg（20 片）。2. 心绞痛：开始时 5-10 mg（半片-1 片），每日 3-4 次；每 3 日可增加 10-20 mg（1 片-2 片），可渐增至每日 200 mg（20 片），分次服。3. 心律失常：每次 10-30 mg（1 片-3 片），日服 3-4 次。饭前、睡前服用。4. 心肌梗死：每日 30-240 mg（3 片-24 片），日服 2-3 次。5. 肥厚型心肌病：10-20 mg（1 片-2 片），每日 3-4 次。按需要及耐受程度调整剂量。6. 嗜铬细胞瘤：10-20 mg（1 片-2 片），每日 3-4 次。术前用三天，一般应先用α受体阻滞剂，待药效稳定后加用普萘洛尔。

本品在儿童人群中使用的安全有效性尚未确立。

在 11303 例高血压患者人群中，共报告 403 例（3.6%）不良反应。主要不良反应包括：循环系统不良反应 1.4% （156 例），其中包括心动过缓 0.8% （87 例） ，和包括眩晕在内的精神神经系统不良反应 1.3% （142 例） 。1. 严重不良反应①充血性心力衰竭（或病情悪化）、心动过缓、外周性缺血（雷诺氏样症状等） 、房室传导阻滞（0.1-<5%） ，伴有神志昏迷的直立性低血压（<0.1%）；出现此类症状时应减量或停药，并给予适宜治疗。②粒细胞缺乏症、血小板减少症、紫癜（<0.1%）；出现此类症状时，应减量或停药，并给予适宜治疗。③支气管痉挛（0.1-<5%）：呼吸困难、咄鸣（<0.1%） ；出现此类症状时，应减量或停药，根据需要可使用β2 受体激动剂等进行适宜治疗。2. 其他不良反应注 1：出现此类症状时应中止给药。注 2：出现此类症状时应中止给药（为防止角膜溃疡等严重合并症）。

1. 对本品任一成份过敏者。2. 支气管哮喘或有支气管痉挛危险的患者（本品可收缩支气管，从而有可能会诱发或加重哮喘症状）。3. 糖尿病性酮酸中毒、代谢性酸中毒患者（可能会增强酸中毒引起的心肌收缩力抑制）。4. 重度或有症状的心动过缓、房室传导阻滞（II、III 度）、窦房传导阻滞、病态窦房结综合征的患者（可能会加重这些症状）。5. 心源性休克患者（本品有心脏功能抑制作用，可能会加重症状）。6. 肺动脉高压引起右心功能不全的患者（本品有心脏功能抑制作用，可能会加重症状）。7. 充血性心力衰竭患者（本品有心脏功能抑制作用，可能会加重症状） 。8. 低血压患者（本品有心脏功能抑制作用，可能会加重症状） 。9. 长期禁食状态的患者（易引起低血糖症状，且会掩盖此症状，从而导致发现延后）。10. 重度外周循环衰竭的患者（坏疽等） （可能会加重症状）11. 未经治疗的嗜铬细胞瘤患者（参见‘’用法用量相关注意事项”）。12. 变异型心绞痛患者（可能会加重症状）。13. 苯甲酸利扎曲坦给药中的患者（参见“相互作用”项）。

警告：若使用本品的心绞痛患者突然停药，有症状恶化，引起心肌梗死的病例报告。因此，需要停药时，必须逐步减量，停药时间一般需要 1 周以上，并充分观察。另外，应告诫患者注意，无医嘱情况下切勿停止服药。心绞痛以外的患者使用本品时，例如因心律失常用药时，特别是老年人也同样需要注意上述事项。1、下列情况慎用本品：（1）有充血性心力衰竭风险的患者（因可抑制心脏功能，并可能会出现充血性心力衰竭，故必须严密观察，谨慎用药。此外，β受体阻滞剂不会抵消洋地黄等药物的正性肌力作用）。倘若出现充血性心力衰竭，可用洋地黄甙类和（或）利尿剂纠正，并逐渐递减剂量，最后停用。（2）甲状腺中毒症患者（有可能会掩盖中毒症状）和甲状腺功能低下患者。（3）特发性低血糖、控制不佳的糖尿病、禁食状态（限手术期等）的患者（因易引起低血糖症状，且容易掩盖其症状、故应注意血糖值）。（4）有严重的肝、肾功能损伤的患者（药物代谢，排泄可能会受到影响）。（5）非重度的外周循环衰竭患者（雷诺氏综合征、间歇性跛行等） （可能会加重症状）。（6）心动过缓患者（参见“禁忌症"项） （可能会加重心动过缓）。（7）房室传导阻滞（1 度）患者（会延长房室传导时间，从而可能会加重症状） 。（8）老年人（参见"重要注意事项”及"老年人用药"项）。（9）儿童（可引起伴有痉挛和昏睡的重度低血糖）。国外同类药品说明书中有以下提示：①开始普萘洛尔治疗之前，必须进行普茶洛尔使用相关风险的筛查，分析病史并进行相应的临床检查。②如果出现下呼吸道感染并伴有呼吸困难和喘息，则应暂时停药并及时就医。③使用过程中在不定期进食或呕吐时，容易出现低血糖，低血糖可以癫痫发作、昏睡或昏迷的形式出现。如果有低血糖的临床症状，建议及时补充含糖液体，并暂时停药。④在第一次摄入和每次剂量增加后，建议监测血压和心率，尤其是小于 3 个月的婴儿。⑤ 母乳喂养的患儿，如果母亲正在服用普萘洛尔或与普萘洛尔合用有相互作用的药物，请告知医生。

（1）β受体阻滞剂的耐受量个体差异大，用量必须个体化。给药时应从低剂量开始。长期给药时应定期监测脉搏、血压、心电图、X 线检查和心功能等。当出现心动过缓及引起低血压时，应减量或停药，并根据需要使用阿托品等。另外，应注意肝功能、肾功能和血常规等。（2）除用于嗜铬细胞瘤手术之外，在手术前 24 小时最好不要使用本品。（3）因可出现眩晕、头晕等，因此应告诫正在服用本品的患者（特别是给药初期），进行驾驶汽车等伴有危险的机械操作时应注意。（4）本品口服可空腹或与食物共进，后者可延缓肝内代谢，提高生物利用度。（5）甲亢病人用本品也不可骤停，否则使甲亢症状加重。（6）对诊断的干扰：服用本品时，测定血尿素氮、脂蛋白、肌酐、钾、甘油三酯、尿酸等都有可能提高，而血糖降低，但糖尿病患者有时会增高，肾功能不全者本品的代谢产物可蓄积于血中，干扰测定血清胆红质的重氮反应，出现假阳性。（7） 运动员慎用。

普萘洛尔为非选择性β-肾上腺素受体阻滞剂。可竞争性结合肾上腺素受体的β1 和β2 两种亚型。对于高血压，普萘洛尔通过降低心输出量，抑制肾素释放以及减少血管舒缩中枢交感神经兴奋，发挥降血压作用。对于心绞痛，普萘洛尔可降低儿茶酚胺或运动诱发的心率，收缩压和心肌收缩程度的增加，减少心肌耗氧量。对于心律失常，普萘洛尔可发挥膜稳定作用，影响心肌动作电位。普萘洛尔对偏头痛和房颤的作用机制尚不明确。

吸收普萘洛尔脂溶性高，口服后几乎完全吸收。具有较高的肝首过代谢，约 25%-30% 的普萘洛尔到达体循环。口服后约 1-4 小时血浆浓度达峰。高蛋白饮食使普萘洛尔的生物利用度提高约 50%，对峰浓度、血浆蛋白结合、半衰期或尿液中原形药物的量没有影响。分布血浆蛋白（白蛋白和α1 酸性糖蛋白）结合率约为 90%，且具有对映异构体选择性。 S （-）-异构体主要与α1 糖蛋白结合，R（ + ）-异构体主要与白蛋白结合。普萘洛尔的分布容积约为 41L/kg。普萘洛尔可透过血脑屏障和胎盘，并分泌到乳汁中。代谢和消除普萘洛尔主要通过三种途径广泛代谢：芳香羟基化（主要是 4-羟基化）、N-脱烷基化后进一步侧链氧化和直接葡糖醛酸化，这三种途径约占总代谢的 42%、41% 和 17%，个体间变异较大。主要代谢物分别是普萘洛尔葡糖苷酸、萘氧基乳酸和葡糖醛酸以及 4-羟基硫酸盐结合物。体外研究表明芳香羟基化普萘洛尔主要由 CYP2D6 酶介导，侧链氧化主要由 CYP1A2 介导，在某种程度上由 CYP2D6 介导，4-羟基普萘洛尔是 CYP2D6 的弱抑制剂。普萘洛尔也是 CYP2C19 和外排蛋白 p-糖蛋白（p-gp）的底物，研究表明，在治疗剂量范围内， p-gp 对普萘洛尔的肠道吸收没有剂量限制。在健康受试者中， CYP2D6 广泛代谢人群（EMs）和弱代谢人群（PMs）口服后清除率和消除半衰期未观察到差异。广泛代谢人群中 4-羟基普萘洛尔的清除率显著高于萘氧基乙酸，而萘氧基乙酸的部分清除率明显低于弱代谢人群。普萘洛尔的半衰期约为 3-6 h，尿液中可检测到多数代谢物。对映异构体普萘洛尔是 R （ + ）和 S （-）两种对映异构体的外消旋混合物. S （-）-异构体阻断β肾上腺素能受体的效力约为 R （ + ）-异构体的 100 倍。健康受试者口服外消旋普萘洛尔，由于肝脏立体选择性代谢，S （-）-对映体浓度超过 R （ + ）-异构体浓度的 40%-90%。静脉内给药和口服给药后， S （-）异构体的清除率低于 R （ + ）异构体。特殊人群老年人一项包括 12 名老年受试者（62-79 岁）和 12 名年轻（25-33 岁）健康受试者的研究显示，老年人普萘洛尔 S （-）-异构体的清除率降低。另外，与年轻人相比，老年人 R （ + ）-和 S （-）-异构体的半衰期均增加（11 小时和 5 小时）。由于氧化能力下降（环氧化和侧链氧化） ，普萘洛尔的清除率随年龄增加而降低，共轭能力保持不变。一项采用 32 例 30 岁-84 岁患者进行的研究中，单次给予 20 mg 普萘洛尔，显示年龄与 4-羟基普萘洛尔（4OHP-环氧化）和萘氧基乳酸（NLA-侧链氧化）的代谢清除率呈负相关，与葡萄糖醛酸苷（PPLG-结合）的代谢清除率无相关性。性别在一项包括 9 名健康女性和 12 名健康男性的研究中，给予睾酮和月经周期均不影响普萘洛尔对映异构体的血浆结合。相反，给予快雌二醇后，普萘洛尔的血浆结合非对映选择性地显著降低。另一研究中，服用睾酮环丙酸脂显示激素刺激普萘洛尔代谢并得出结论男性中普萘洛尔的清除率依赖于睾酮的血浆浓度。女性中，普萘洛尔的清除率与雌二醇或睾酮均无显著相关性。两项研究结果存在一定差异。种族差异12 名高加索人和 13 名非裔美国男性受试者服用普萘洛尔的研究表明，稳态下，非裔美国人的 R （ + ）-和 tS （-）-普萘洛尔的清除率比高加索人分别高 76% 和 53%.与高加索人相比，中国受试者血浆中未结合的普萘洛尔比例更高（约高 18% 至 45%）。这与血浆中α1 酸性糖蛋白的浓度较低有关。肾功能不全一项在 5 名慢性肾功能衰竭患者，6 名常规透析患者和 5 名健康受试者中开展的研究结果显示，单次口服 40 mg 普萘洛尔.慢性肾功能衰竭患者组的 Cmax （161±41 ng/mL）比透析患者（47±9 ng/mL）及健康受试者（26±1 ng/mL）高 2-3 倍。慢性肾功能衰竭患者的普萘洛尔血浆清除率降低，研究表明，肾功能衰竭程度不同的患者，普萘洛尔吸收速率延迟，半衰期缩短。尽管肾功能衰竭患者与肾功能正常受试者相比，血浆半衰期缩短，但普萘洛尔血浆峰浓度高 3-4 倍，总血浆代谢物水平增加 3 倍。慢性肾功能衰竭患者药物代谢减少与下调肝脏细胞色素 P450 酶活性导致较低的“首过”清除率有关。普萘洛尔不能通过透析清除。肝功能不全普萘洛尔经肝脏广泛代谢。在一项 7 名肝硬化患者和 9 名健康受试者中开展的研究结果表明，每 8 小时口服 80 mg 普萘洛尔，服用 7 次，稳态时，肝硬化患者未结合的普萘洛尔浓度增加 3 倍。在肝硬化患者中，半衰期由 4 小时增加到 11 小时（见注意事项）。

遗传毒性盐酸普萘洛尔在 S. typhimurium strain TA 1538 系统中 Ames 试验结果可疑.。生殖毒性大鼠妊娠期和哺乳期经口给予盐酸普萘洛尔 150 mg/kg/天，根据体表面积换算，相当于人口服最大推荐剂量（maximum recommended human dose， MRHD） 240 mg 的 6 倍（成人体重按 60 kg 计） ，可见窝大小减少，吸收胎增加等胚胎毒性和新生鼠死亡等现象。兔妊娠期和哺乳期经口给予盐酸普萘洛尔 150 mg/kg/天，根据体表面积换算，相当于 MRHD 的 12 倍，未见对胚胎或新生兔的影响。大鼠掺食法给予盐酸普萘洛尔，给药浓度为 0.05% （剂量与 MRHD 大致相当），给药期限从交配前 60 天开始，包括妊娠期和哺乳期，未见对生殖力的影响。致癌性小鼠和大鼠 18 个月致癌性试验，盐酸普萘洛尔的剂量达到 150 mg/kg/天，按体表面积换算，相当于 MRHD 的 3 倍或 6 倍未见给药相关的肿瘤发生。

常州康普药业有限公司

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