盐酸曲美他嗪片

本品活性成份为盐酸曲美他嗪，其化学名称：1-(2,3,4-三甲氧基苯甲基)哌嗪二盐酸盐

分子式：C14H22N2O3·2HCl分子量：339.3

20mg

作为添加药物，本品用于对一线抗心绞痛治疗控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛成年患者的对症治疗。

口服，每日 3 次，每次 1 片，三餐时服用。三个月后评价治疗效果，若无治疗作用可停药。特殊人群

对于中度肾功能损害（肌酐清除率[30-60]mL/min）患者（参见[注意事项]和[药代动力学]），推荐剂量为每次服用一片 20 mg 片剂，一日两次，即早、晚用餐期间各服用一片。

尚未确定曲美他嗪在 18 岁以下人群中的安全性和疗效。无可用数据。

与使用盐酸曲美他嗪相关的不良反应，参见[注意事项]。下表中的不良反应来自于自发报告和科学文献。很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；不常见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；极罕见（<1/10000）；未知（无法根据现有数据估算）。系统器官分类频率首选术语神经系统疾病常见头晕，头痛不常见异常感觉未知帕金森综合征（震颤，运动不能、张力亢进），步态不稳，不宁腿综合征，其它相关运动障碍，通常在停药后可逆。未知睡眠障碍（失眠，嗜睡）耳和内耳迷路疾病未知眩晕心脏疾病罕见心悸，期外收缩，心动过速血管疾病罕见低动脉压，直立性低血压（可能与全身乏力、头晕或跌倒有关，尤其是在服用抗高血压药物治疗的患者中），潮红胃肠疾病常见腹痛，腹泻，消化不良，恶心和呕吐未知便秘皮肤及皮下组织疾病常见皮疹，瘙痒，荨麻疹未知药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）、急性全身发疹性脓疱病（AGEP）（参见

），血管性水肿全身疾病和给药部位情况常见虚弱血液和淋巴系统疾病未知粒细胞缺乏症，血小板减少症，血小板减少性紫癜肝胆疾病未知肝炎全屏查看表格

报告药品上市后不良反应非常重要，可以此持续监测药品的获益/风险平衡。医疗专业人士应遵照当地监管部门的要求，上报疑似不良反应。

- 对盐酸曲美他嗪或任一辅料过敏者禁用。- 帕金森病，帕金森综合征，震颤，不宁腿综合征，以及其它相关的运动障碍。- 严重肾功能损害（肌酐清除率<30 mL/min）。

此药不作为心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于对不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗。此药不应用于入院前或入院后最初几天的治疗。心绞痛发作时，对冠心病病情应重新评估，并考虑治疗的调整（药物治疗和可能的血运重建）。曲美他嗪可引起或加重帕金森症状（震颤、运动不能、张力亢进），应定期进行检查，尤其针对老年患者。出现可疑情况时，应由神经科医生进行适当检查。发生运动障碍时，如帕金森症状、不宁腿综合征、震颤、或步态不稳，应彻底停用曲美他嗪。这些事件发生率低，且停药后通常是可逆的。多数患者停用曲美他嗪后 4 个月内恢复。如果停药后帕金森症状持续 4 个月以上，则应征询神经科医生的意见。严重皮肤不良反应（SCAR）已报告与曲美他嗪治疗相关的严重皮肤不良反应（SCAR），包括药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）以及急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP），可能危及生命或致命。在开具处方时，应告知患者关注体征和症状，并密切监测皮肤反应。如果出现表明这些反应的体征和症状，应立即停用曲美他嗪并考虑替代治疗（视情况而定）。可能会出现与步态不稳或低血压相关的跌倒，特别是对于服用抗高血压药物的患者（参见[不良反应]）。对于预期暴露量会增加的患者，开具曲美他嗪处方时应谨慎：- 中度肾功能损害（参见[用法用量]和[药代动力学]）- 超过 75 岁以上的老年患者（参见[用法用量]）。一般不推荐哺乳期妇女使用本品（参见[孕妇及哺乳期妇女用药]）。本品含有日落黄 FCF（E110）及胭脂红 A（E124），可能会引起过敏反应。对驾驶和使用机器能力的影响临床研究显示曲美他嗪对血液动力学没有影响，然而上市后已观察到头晕和嗜睡病例（参见[不良反应]），这可能会影响驾驶和操作机器的能力。运动员本品含有可导致反兴奋剂检查结果阳性的活性物质。运动员慎用。

曲美他嗪通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内 ATP 水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。曲美他嗪通过阻断长链 3-酮酯酰 CoA 硫解酶抑制脂肪酸的β-氧化，从而促进葡萄糖氧化。在缺血细胞中，相比于β-氧化过程，通过葡萄糖氧化获得能量需要较低的耗氧量。增强葡萄糖氧化可以优化细胞的能量过程，从而维持缺血过程中适当的能量代谢。在缺血性心脏病患者中，曲美他嗪作为一种代谢剂，可保持心肌细胞内高能磷酸盐水平。实现抗心肌缺血作用的同时未影响血液动力学。

吸收口服给药后，曲美他嗪吸收迅速，2 小时内即达到血浆峰浓度。口服单剂曲美他嗪 20 mg 后，血浆峰浓度约为 55 ng/mL。重复给药后，24-36 小时达到稳态浓度，在整个治疗过程中非常稳定。分布表观分布容积为 4.8L/kg，表明组织分布良好。蛋白结合率低：体外测量显示蛋白结合率为 16%。排泄曲美他嗪主要通过尿液大部分以原型清除。平均清除半衰期为 6 小时。线性单剂量给药最高达 100 mg 之后，曲美他嗪药代动力学参数与剂量呈线性关系。多次给药后，曲美他嗪药代动力学参数与时间呈线性关系。特殊人群

老年受试者因发生年龄相关性肾功能下降，可能增加曲美他嗪暴露。在 75-84 岁老年或极高龄老年（ ≥ 85 岁）受试者进行的一项特殊药代动力学研究显示，中度肾功能不全（肌酐清除率为 30 至 60 mL/min）老年受试者的曲美他嗪暴露量是中度肾功能不全年轻受试者（30-65 岁）的 1.0 和 1.3 倍。

与肾功能正常的健康青年志愿者相比，中度肾功能损害患者（肌酐清除率在 30 到 60 mL/min 之间）的曲美他嗪暴露量平均增加至 1.7 倍，重度肾功能损害患者（肌酐清除率低于 30 mL/min）的曲美他嗪暴露量平均增加至 3.1 倍。与一般人群比较，本人群中未观察到新的安全性问题。

尚未在儿科人群（<18 岁）中进行曲美他嗪的药代动力学研究。

曲美他嗪单用或在控制不佳的患者中联用其它抗心绞痛药物治疗慢性心绞痛患者的疗效和安全性已经得到临床研究证实。在一项有 426 名患者参与的随机、双盲、安慰剂对照研究（TRIMPOL-II）中，与安慰剂相比，曲美他嗪（60 mg/天）联用美托洛尔 100 mg/天（50 mg/次，2 次/日）12 周，可显著提高运动试验参数和临床症状：总运动时间： + 20.1 s，p = 0.023，总工作量： + 0.54METs，p = 0.001，达到 ST 段压低 1-mm 的时间： + 33.4 s，p = 0.003，出现心绞痛发作时间： + 33.9 s，p<0.001，心绞痛发作次数/周：-0.73，p = 0.014，短效硝酸酯消耗量/周：-0.63，p = 0.032，无血液动力学变化。在一项 223 名患者参与的随机、双盲、安慰剂对照研究（Sellier）中，35 mg 曲美他嗪缓释片（2 次/日）联用 50 mg 阿替洛尔（o.d.）8 周，与安慰剂相比，在亚组患者中（n = 173），服药 12 小时后，运动试验中达到 ST 段压低 1-mm 的时间显著增加（ + 34.4 s，p = 0.03）。研究还发现出现心绞痛发作的时间有显著差异（p = 0.049）。在各组间未发现其他次要终点（总运动时间，总工作量和临床终点）的显著差异。在一项为期 3 个月、有 1962 名患者参与的随机、双盲研究（Vasco 研究）中，在服用阿替洛尔 50 mg/天的基础上，试验了两个曲美他嗪剂量（70 mg/天和 140 mg/天）组与安慰剂对照。在总人群中，包括无症状和有症状的患者，曲美他嗪未能证明在功能测试（总运动持续时间，出现 1 mm ST 时间，出现心绞痛发作时间）和临床终点方面的获益。然而，事后分析表明，在有症状的患者亚组（n = 1574）中，曲美他嗪（140 mg）显著改善总运动时间（ + 23.8 s 对比安慰剂 + 13.1 s；p = 0.001）和出现心绞痛发作的时间（ + 46.3 s 对比安慰剂 + 32.5 s；p = 0.005）

在体外和体内试验，对潜在遗传毒性进行评估，所有试验结果均为阴性。

小鼠和兔生殖毒性试验，未见明显胚胎-胎仔毒性和子代器官生长发育毒性。一项大鼠围产期生殖毒性试验结果未见明显异常。

施维雅（天津）制药有限公司

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