盐酸来罗西利片

1 / 18核准日期：XXXX年XX月XX日

盐酸来罗西利片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：盐酸来罗西利片商品名称：汝佳宁®英文名称：Lerociclib Hydrochloride Tablets汉语拼音：Yansuan Lailuoxili Pian

本品活性成份为盐酸来罗西利。化学名称：2'-({5-[4-异丙基哌嗪-1-基]吡啶-2-基}氨基)-7',8'-二氢-6'H-螺[环己烷-1,9'-吡嗪并[1',2':1,5]吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'-酮二盐酸盐三水合物

分子式：C26H34N8O • 2HCl • 3H2O分子量：601.57辅料：微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、薄膜包衣预混剂（胃溶型） 。

本品为薄膜包衣片，除去包衣后显类白色至黄色。2 / 18

本品适用于激素受体（ HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性（HR+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌成人患者：⚫ 与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；⚫ 与氟维司群联合用于既往接受内分泌治疗后疾病进展的患者。

50 mg（按 C26H34N8O 计）

本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量和给药方法来罗西利推荐剂量为 150 mg， 每日2 次， 与餐同服， 建议间隔大约12 小时，并在每天大致相同的时间服用。 连续服用28 天为一个治疗周期。 如果漏服一次，无需补服，按计划服用下一次药物即可。与来罗西利联用的芳香化酶抑制剂的推荐剂量，请参见相关药物的说明书。氟维司群的推荐剂量为每次 500 mg， 分别在第1 个周期的第 1 天和第 15 天以及之后每个周期的第 1 天通过肌肉注射给药，28 天为一个治疗周期。有关氟维司群用药的详细信息，请参见氟维司群的药品说明书。治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的不良反应。接受来罗西利联合芳香化酶抑制剂 或联合氟维司群治疗的绝经前/围绝经期女性或男性患者 应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。剂量调整药物不良反应所致的剂量调整对于可能需要暂停给药和 /或降低剂量的不良反应的管理建议参见 表 1。针对来罗西利常见不良反应的管理可参考

。3 / 18表 1 针对不良反应推荐的来罗西利剂量调整方案不良反应 CTCAE级别 给药方案调整血液学毒性1级或2级 无需剂量调整3级（3级中性粒细胞减少伴发热除外）暂停服用来罗西利，直至恢复至≤2级。当首次出现的3级不良反应在恢复至≤2级时，以相同剂量开始下一治疗周期。当3级不良反应多次发生时，恢复后可以考虑下调一个剂量重新开始治疗*。4级；3级中性粒细胞减少伴发热暂停服用来罗西利，直至恢复至≤2级。恢复后需要下调一个剂量重新开始治疗*。非血液学毒性1级或2级 无需剂量调整3级及以上 暂停服用来罗西利，直至恢复至≤2级。恢复后需要下调一个剂量重新开始治疗*。按照CTCAE版本5.0分级。CTCAE = 不良事件通用术语标准。*剂量下调方法参考表2。表 2 来罗西利剂量调整方法剂量推荐初始剂量 150 mg，每日 2 次第一次剂量下调 100 mg，每日 2 次第二次剂量下调 50 mg，每日 2 次如需进一步降低剂量至 50 mg 每日 2 次以下，则终止治疗。特殊人群的使用儿童或青少年尚缺乏来罗西利在18 岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。不推荐 18 岁以下患者使用。老年人无需根据年龄调整剂量（参见

和

）。4 / 18肝功能不全根据群体药代动力学分析，轻度肝功能损伤患者无需调整剂量，不建议中度或重度肝功能损伤患者使用来罗西利。肾功能不全基于群体药代动力学分析结果，轻度或中度肾功能损伤患者无需调整剂量。不建议重度肾功能损伤患者使用来罗西利。

由于每项临床试验开展的条件各不相同， 在一项临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的发生率直接比较， 也可能不能反映临床实践中的实际的发生率。安全性概述来罗西利 （150 mg， 每日2 次） 的安全性数据来自四项研究的来罗西利（150mg，每日 2 次）联合内分泌治疗的共计 307 例患者的汇总数据：包括一项 I/II 期临床试验（G1T38-02 研究， 来罗西利联合氟维司群） 、 一项Ib 期临床试验 （GB491-005 研究，来罗西利联合来曲唑）以及两项Ⅲ期临床试验（GB491-004 研究，来罗西利联合氟维司群；GB491-008 研究，来罗西利联合来曲唑）。在以上四项研究中，接受了来罗西利（150 mg，每日 2 次）联合内分泌治疗组的 307 例患者的中位暴露时间为 11.04 个月，在安慰剂联合内分泌治疗组的280 例患者中位暴露时间为 9.33 个月。在来罗西利 （150 mg， 每日2 次） 联合内分泌治疗用于局部晚期或转移性乳腺癌治疗中最常见的不良反应（发生率≥10%）包括：中性粒细胞减少症（91.5%）、白细胞减少症（88.3%）、贫血（45.0%）、COVID-19（38.1%）、ALT 升高（30.9%）、AST 升高（27%）、腹泻（25.4%）、血小板减少症（24.1%）、恶心（18.2%）、呕吐（16.9%）、淋巴细胞减少症（16.6%）、γ-谷氨酰转移酶升高（13.7%）、血肌酐升高（12.4%）、高甘油三酯血症（12.1%）、上呼吸道感染（11.7%）、低钾血症（10.7）、乏力（10.7%）。发生率≥2%的严重程度在 3 级及以上的不良反应包括中性粒细胞减少症（48.9%）、白细胞减少症（26.4%）、贫血（4.6%）、淋巴细胞5 / 18减少症（4.5%）、血小板减少症（3.6%）、高甘油三酯血症（3.6%）、ALT 升高（2.9%）。不良反应列表在以下表格中，不良反应按 MedDRA 系统器官分类和频率的顺序列出。频率分级包括并按照 SOC/PT/及最重 CTCAE 分级呈现，发生频率将根据 CIOMS分类进行呈现：频率分级包括：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100 至＜1/10）、偶见 （≥1/1,000 至＜1/100） 、 罕见 （≥1/10,000 至＜1/1,000） 、 十分罕见 （＜1/10,000）和未知（不能根据现有数据估计频率） 。表 3 来罗西利联合内分泌的临床研究中报告的不良反应

150 mg BID 联合内分泌治疗(N = 307)系统器官分类 所有级别 3 级 4 级频率分级 n (%) n (%) n (%)首选术语血液及淋巴系统疾病十分常见中性粒细胞减少症* 91.5% 44.0% 4.9%白细胞减少症* 88.3% 25.7% 0.7%贫血* 45.0% 4.6% 0血小板减少症* 24.1% 2.6% 1.0%淋巴细胞减少症* 16.6% 4.2% 0.3%偶见发热性中性粒细胞减少症 0.7% 0.7% 0感染及侵染类疾病十分常见上呼吸道感染* 11.7% 0.3% 0常见下呼吸道感染* 7.5% 1.6% 0各类检查十分常见丙氨酸氨基转移酶升高* 30.9% 2.9% 0天门冬氨酸氨基转移酶升高* 27.0% 1.3% 0.3%γ-谷氨酰转移酶升高 13.7% 1.3% 0血肌酐升高 12.4% 0 0常见血乳酸脱氢酶升高 6.8% 0 0胃肠系统疾病十分常见6 / 18

150 mg BID 联合内分泌治疗(N = 307)系统器官分类 所有级别 3 级 4 级频率分级 n (%) n (%) n (%)腹泻* 25.4% 0.3% 0恶心 18.2% 0 0呕吐 16.9% 0.3% 0常见口腔黏膜炎* 6.2% 1.0% 0腹痛* 6.2% 0 0代谢及营养类疾病十分常见高甘油三酯血症* 12.1% 3.3% 0.3%低钾血症* 10.7% 1.0% 0常见低白蛋白血症 9.4% 0 0低钠血症 6.8% 0.3% 0.3%全身性疾病及给药部位各种反应十分常见乏力 10.7% 0.3% 0常见外周水肿* 5.2% 0 0呼吸系统、胸及纵隔疾病常见咳嗽 8.1% 0 0肾脏及泌尿系统疾病常见血尿症* 7.2% 0 0N = 各组受试者人数*中性粒细胞减少症包括中性粒细胞计数降低，中性粒细胞减少症。白细胞减少症包括白细胞减少症，白细胞计数降低。贫血包括红细胞计数下降， 血红蛋白降低， 贫血， 恶性疾病性贫血， 维生素B12 缺乏性贫血， 红细胞压积降低。血小板减少症包括血小板计数降低，血小板减少症。淋巴细胞减少症包括淋巴细胞减少症，淋巴细胞计数降低。上呼吸道感染包括上呼吸道感染，鼻咽炎，病毒性上呼吸道感染，鼻窦炎，流行性感冒，鼻炎，喉炎。下呼吸道感染包括感染性肺炎，支气管炎，下呼吸道感染，细菌性肺炎。丙氨酸氨基转移酶升高包括丙氨酸氨基转移酶升高，丙氨酸氨基转移酶异常。天门冬氨酸氨基转移酶升高包括天门冬氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶异常。腹泻包括非感染性腹泻。口腔黏膜炎包括口腔黏膜炎，口腔溃疡，阿弗他溃疡，口腔疼痛。7 / 18腹痛包括上腹痛，腹痛，胃肠痛，下腹痛。高甘油三酯血症包括血甘油三酯升高，高甘油三酯血症。低钾血症包括血钾降低，低钾血症。外周水肿包括外周水肿，外周肿胀。血尿症包括血尿症，尿潜血，尿潜血阳性。特定不良反应描述中性粒细胞减少症在接受来罗西利 150 mg BID 联合内分泌治疗组的 307 例受试者中，共 281例（91.5%）发生中性粒细胞计数降低。有 135 例（44.0%）患者发生 3 级中性粒细胞减少症、15 例（4.9%）患者发生 4 级中性粒细胞减少症。共 2 例（0.7%）受试者发生了发热性中性粒细胞减少症。 中性粒细胞细胞减少症首次发生的中位时间是 15 天。3 级及以上事件的中位持续时间为 7.0 天。无患者因中性粒细胞减少症而导致来罗西利永久停药。

已知对来罗西利或本品任何成份过敏者禁用。

中性粒细胞减少症建议在来罗西利治疗开始前、 每个治疗周期开始前、 前两个治疗周期的第15天以及出现临床指征时进行血常规检查。 在接受来罗西利治疗的患者中报告了中性粒细胞减少症 （参见

） 。 对于发生3 级或 4 级中性粒细胞减少症的患者，建议暂停给药或降低剂量，并进行密切监测（参见

） 。在接受来罗西利治疗的患者中，发热性中性粒细胞减少症的发生率很低（0.7%）。应指导患者向其医疗服务提供者报告任何一起发热事件。与 CYP3A4 诱导剂联合使用与 CYP3A4 强诱导剂同时使用可导致来罗西利暴露量降低， 有降低疗效的风险。因此，应避免来罗西利与 CYP3A4 强诱导剂合用。尚未开展来罗西利与CYP3A4 中等诱导剂的体内相互作用研究， 如合并使用CYP3A4 中等诱导剂， 可能会降低来罗西利的暴露量（参见

）。8 / 18

孕妇尚缺乏孕妇使用来罗西利的数据。 为避免对发育中的胚胎或胎儿造成任何危害风险，不建议孕妇使用来罗西利。哺乳期妇女尚未在人体或动物中进行相关研究以评价来罗西利对乳汁生成、 是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。 尚不清楚来罗西利是否会分泌至人乳汁中。 建议哺乳期妇女在接受来罗西利治疗期间停止母乳喂养。有生育能力的女性具有生育能力的女性患者必须在接受来罗西利治疗期间以及末次给药后至少 1 个月内采取有效的避孕措施。男性患者男性患者必须在接受来罗西利治疗期间以及末次给药后至少 4 个月内采取有效的避孕措施。

尚缺乏来罗西利在18 岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。 不推荐 18 岁以下患者使用。

在接受来罗西利（150 mg 每日两次）联合内分泌治疗的 307 例患者中，57例（18.6%）为65 岁及以上患者。 尚未发现老年患者与年轻患者在来罗西利的安全性或有效性方面存在明显差异，无需根据年龄调整剂量（参见

）。

体外研究表明， 来罗西利的主要代谢酶是CYP3A4 和 CYP2C8。 来罗西利对CYP1A2、CYP2B6 和 CYP3A4 无明显诱导作用。临床上达到的来罗西利血浆浓度对人体药物代谢酶主要的 CYP 亚型没有抑9 / 18制作用。与 CYP3A4 底物合用与咪达唑仑 2 mg 单独给药相比，健康受试者中来罗西利 200 mg 每日 2 次与咪达唑仑合并给药后， 血浆咪达唑仑的Cmax、AUC0-t 和 AUC0-∞分别增加 15.2%、26.2%和 27.7%。来罗西利与 CYP3A4 底物药物同服无需调整剂量，但与窄治疗窗的 CYP3A4 底物药物联用时需谨慎。与 CYP3A4 抑制剂合用来罗西利是 CYP3A4 的底物。 与来罗西利单独给药相比， 健康受试者中来罗西利联合伊曲康唑给药后，血浆中来罗西利 Cmax、AUC0-t 和 AUC0-∞分别增加大约 35.6%、40.4%和 40.0%，来罗西利应谨慎与 CYP3A4 强抑制剂合并使用。尚未开展来罗西利与 CYP3A4 中等抑制剂的体内相互作用研究，如合并使用 CYP3A4 中等抑制剂，可能会增加来罗西利的暴露量。与 CYP3A4 诱导剂合用来罗西利是 CYP3A4 的底物。 与单独给药相比， 健康受试者中来罗西利和利福平合并使用后，来罗西利的 Cmax、AUC0-24h、AUC0-t 和 AUC0-∞分别降低大约79.1%、80.3%、83.5%和 81.8%。故临床实践中应避免来罗西利与 CYP3A4 强诱导剂合并使用。尚未开展来罗西利与 CYP3A4 中等诱导剂的体内相互作用研究，如合并使用 CYP3A4 中等诱导剂，可能会降低来罗西利的暴露量。转运蛋白根据体外试验结果， 来罗西利是P-糖蛋白 （P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）外排转运蛋白的底物。 与单独给药相比， 健康受试者中来罗西利和地高辛合并使用后，地高辛的 Cmax、AUC0-t 和 AUC0-∞分别降低大约 3.6%、9.5%和 7.1%；与单独给药相比， 健康受试者中来罗西利和瑞舒伐他汀合并使用后， 瑞舒伐他汀的Cmax 和 AUC0-t 分别降低大约 1.9%和 0.1%，AUC0-∞增加大约 1.8%。来罗西利对地高辛或瑞舒伐他汀的药代动力学没有影响。10 / 18体外研究显示来罗西利是一种有机阳离子转运蛋白 （OCT）1、OCT2、多药及毒素外排转运蛋白（MA TE）1 和 MA TE2-K 膜摄取转运蛋白抑制剂，合并使用这些转运蛋白底物的药物时可能增加它们的暴露量。

目前尚无已知的用于来罗西利药物过量的解毒剂。 对来罗西利药物过量的治疗应包括常规支持性疗法。

作用机制参见

相关内容。药效学心脏电生理学肿瘤患者在 150 mg 每日 2 次的推荐剂量下服用来罗西利后未观察到临床相关的 QT 间期延长。药代动力学在晚期乳腺癌患者中来罗西利联合氟维司群给药的药代动力学特征显示（Ib/II 期研究 G1T38-02），在 200~650 mg 每日 1 次以及 100~250 mg 每日 2 次的剂量范围内，来罗西利暴露量（Cmax 和 AUC）的增加与剂量大致成线性比例关系。吸收来罗西利 150 mg 每日 2 次给药达到稳态后，患者体内的达峰时间（Tmax）中位值（最小值-最大值）为 5 h（2~7 h），稳态峰浓度几何平均值（几何 CV）为 25.4 ng/mL（29.7%） ， 稳态谷浓度几何平均值 （CV%）为13.9 ng/mL（40.8%）。在每日 2 次给药情况下，来罗西利暴露量的蓄积比约为 2 倍。食物影响健康受试者高脂餐后单次给予来罗西利 200 mg 后， 来罗西利的Cmax、AUC0-t 和 AUC0-∞较空腹状态下分别升高了 39.0%、30.1%和 28.7%，结合来罗西利临11 / 18床用药的安全性和暴露量数据，推荐本品与餐同服给药。分布体外血浆蛋白结合率研究结果表明，来罗西利在 5 μM 浓度下与人血浆蛋白结合率为 87.2%。来罗西利在人的全血和血浆分配比为 0.83。代谢体外研究表明，CYP3A4 和 CYP2C8 是来罗西利人肝微粒体代谢产物生成的主要途径。6 例健康男性受试者单次口服 150 mg [ 14C]来罗西利后，除原形外，共发现 10 个主要代谢产物，其中 I 相代谢产物 9 个，II 相代谢产物 1 个。来罗西利在人体内的主要代谢途径为氧化、N-去异丙基和葡萄糖醛酸结合。消除乳腺癌患者单次口服 150 mg 来罗西利，在患者体内的消除半衰期几何平均值（CV%）为21.9 h（22.8%） ， 表观清除率几何平均值 （CV%）为622 L/h（32.5%）。排泄6 例健康男性受试者单次口服 150 mg [ 14C]来罗西利后，尿粪中放射性物质的平均总回收率约 100%，其中粪便排泄约占给药剂量的 95.0%，尿液排泄约占给药剂量的 6.3%。特殊人群药代动力学年龄、体重和种族群体药代动力学分析（年龄范围 25~83 岁；体重范围 36.5~157 kg；种族：283 例亚洲人、45 例白种人、1 例黑人）显示，年龄、体重和种族对来罗西利的暴露量无影响。肝功能不全群体药代动力学分析显示， 轻度肝功能损伤对来罗西利暴露量的影响无明显临床意义。中度或重度肝功能损伤患者使用来罗西利的安全性和有效性尚不明确。

12 / 18肾功能不全群体药代动力学分析（181 例肾功能正常，125 例轻度肾功能损伤，21 例中度肾功能损伤），肾功能相关指标（如肌酐、肌酐清除率）对来罗西利的暴露量没有明显影响。尚无本品在重度肾功能损伤患者相关研究及数据。遗传药理学尚未开展遗传药理学研究。

GB491-004 研究（LEONARDA-1）一项双盲、 随机、 对照、III 期临床试验 （GB491-004 研究） 评价了来罗西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往接受过内分泌治疗并出现疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的安全性和有效性。入组的患者符合以下条件：病理检测确诊为 HR 阳性、HER2 阴性的乳腺癌患者；既往接受过内分泌治疗并出现影像学疾病进展；患者在复发 /转移阶段允许接受不超过一线的化学治疗。研究共入组 275 例患者， 按照1:1 的比例随机接受来罗西利或安慰剂联合氟维司群治疗，其中来罗西利 150 mg，每日 2 次，口服，连续服用 28 天为一个治疗周期；氟维司群 500 mg，分别在第 1 个周期的第 1 天和第 15 天以及之后每个周期的第 1 天通过肌肉注射给药，28 天为一个治疗周期。随机分层因素为基线疾病性质（内脏转移 vs 骨病灶为唯一转移 vs 其他） 、绝经状态（绝经前/围绝经期女性或男性 vs 绝经后）以及既往内分泌治疗失败线数（一线 vs 二线） 。入组的绝经前/围绝经期女性或男性患者同时使用促黄体激素释放激素 （LHRH） 类似物进行治疗。 研究治疗直至出现疾病进展、 毒性不可耐受、 撤回知情同意书或研究者判断必须终止用药。研究的主要有效性终点为研究者评估的无进展生存期（PFS） ， 次要终点包括盲态独立中心阅片 （BICR） 评估的PFS、 总生存期 （OS）、客观缓解率（ORR） 、临床获益率（CBR）等。随机的 275 例患者全部纳入全分析集（FAS） 。基于FAS，患者的中位年龄为 54 岁（范围：29~80 岁） ，56.7%的患者为绝经后状态，43.3%的患者为绝经前13 / 18/围绝经期女性或男性，87.3%的患者有可测量病灶，63.3%的患者有内脏转移，36.7%的患者无内脏转移， 仅14.9%的患者有单纯骨转移，25.5%的患者存在原发内分泌治疗耐药 （在接受辅助内分泌治疗时间2 年内出现疾病进展， 或者在复发/转移期接受一线内分泌治疗的 6 个月内发生疾病进展） ， 大多数患者发生继发内分泌治疗耐药，29.1%的患者既往复发/转移期接受一线化疗。两组基线特征总体均衡可比。该研究达到了改善 PFS 的主要终点。来罗西利联合氟维司群显著延长了患者的 PFS（风险比[HR]为 0.451 [95% CI ：0.311，0.656]） ，中位PFS 为 11.07 个月， 安慰剂联合氟维司群的中位PFS 为 5.49 个月，p<0.0001。 这些结果显示， 与安慰剂联合氟维司群相比， 来罗西利联合氟维司群将患者疾病进展或死亡的风险降低 54.9%，且使中位 PFS 延长 5.58 个月。经盲态独立中心阅片（BICR）评估的 PFS 与研究者评估的 PFS 结论一致 （HR 为 0.353） 。 来罗西利联合氟维司群明显提高了 ORR 和 CBR；至数据截止时 OS 数据尚不成熟（详见表 4 和图 1）。表 4 GB491-004 研究的有效性结果（FAS）

来罗西利联合氟维司群(N=137）安慰剂联合氟维司群(N=138）基于研究者评估的无进展生存期（PFS）事件数 (%) 48 (35.0%) 77 (55.8%)中位 PFS [月数(95%CI)] 11.07 (9.23，NR) 5.49 (3.81，7.36)风险比 [(95% CI)和 p 值] 0.451 (0.311，0.656)，p<0.0001基于盲态独立中心阅片评估的无进展生存期（PFS）事件数 (%) 32 (23.4%) 64 (46.4%)中位 PFS [月数(95% CI)] 11.93 (NR，NR) 5.75 (5.39，9.07)风险比 [(95% CI)和 p 值] 0.353 (0.228，0.547)，p<0.0001总生存期（OS）事件数（%） 9（6.6%） 13（9.4%）中位 OS [月数(95% CI)] NA（NA，NA） NA（NA，NA）风险比 [(95% CI)和 p 值] 0.630（0.267, 1.484），p=0.1432客观缓解率*(ORR), (95% CI) 23.4% (16.27%，30.44%) 8.7% (3.99%，13.40%)14 / 18

来罗西利联合氟维司群(N=137）安慰剂联合氟维司群(N=138）临床获益率*(CBR), (95% CI) 48.2% (39.81%，56.54%) 24.6% (17.45%，31.83%)N = 患者人数；CI = 置信区间；NR = 未达到。*完全缓解（CR）+部分缓解（PR） ，基于研究者参照 RECIST v1.1 标准评估，所有 CR 和PR 均经过疗效确认。图 1 研究者评估的无进展生存期 Kaplan-Meier 曲线（FAS）

GB491-008 研究（LEONARDA-2）一项双盲、 随机、 对照、III 期临床试验 （GB491-008 研究） 评价了来罗西利联合来曲唑对比安慰剂联合来曲唑治疗既往未经过系统性抗肿瘤治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。 入组的患者符合以下条件： ； 病理检测确诊为HR 阳性、HER2 阴性、不适合以治愈为目的的手术切除或放射治疗的局部晚期或转移性乳腺癌患者； 既往未曾接受过任何针对局部晚期或转移性乳腺癌的系统性抗肿瘤治疗。研究共入组 274 例患者， 按照1:1 的比例随机接受来罗西利或安慰剂联合来曲唑治疗， 其中来罗西利150 mg， 每日2 次， 口服； 来曲唑2.5 mg， 每日一次，口服，连续服用 28 天为一个治疗周期。随机分层因素为基线疾病性质（内脏转移 vs.骨病灶为唯一转移 vs.其他） ， 绝经状态 （绝经前/围绝经期女性或男性 vs.绝经后）及既往接受新辅助/辅助抗肿瘤治疗情况（接受过内分泌治疗 vs.未接受过内分泌治疗） 。 入组的绝经前/围绝经期女性或男性患者同时使用促黄体激素释放激素（LHRH）类似物进行治疗。研究治疗直至出现疾病进展、出现不可接受的

15 / 18毒性、 撤回知情同意或失访、 研究者要求终止治疗或研究结束， 以先发生者为准。研究的主要有效性终点为研究者评估的无进展生存期 （PFS） ， 次要终点包括盲态独立中心阅片（BICR）评估的 PFS、总生存期（OS） 、客观缓解率（ORR） 、临床获益率（CBR） 、疾病控制率（DCR）以及客观缓解持续时间（DOR）等。随机的 274 例患者全部纳入全分析集（FAS） 。基于FAS，患者的中位年龄为 56 岁（范围：25~84 岁） ，63.1%的患者为绝经后状态，36.9%的患者为绝经前/围绝经期女性或男性，94.5%的患者有可测量病灶，58.8%的患者有内脏转移，6.9%的患者有单纯骨转移， 既往接受过新辅助/辅助内分泌治疗的比例为 29.6%，De-novo 的比例为 43.8%，肿瘤病灶部位数目≥3 个的比例为 62.8%。两组基线特征总体均衡可比。该研究达到了改善 PFS 的主要终点。来罗西利联合来曲唑显著延长了患者的 PFS（风险比[HR]为 0.465 [95% CI：0.292，0.740]） ， 中位PFS 尚未达到 （95%CI：NR，NR） ，安慰剂联合来曲唑的中位PFS 为 16.56 个月（95% CI：12.94，NR），p=0.0005。这些结果显示，与安慰剂联合来曲唑相比，来罗西利联合来曲唑的疾病进展或死亡风险降低 53.5%。 经盲态独立中心阅片 （BICR） 评估的PFS与研究者评估的 PFS 结论一致 （HR 为 0.451） 。 来罗西利联合来曲唑明显提高了ORR 和 CBR（详见表 5 和图 2）；至数据截止时 OS 数据尚不成熟。表 5 GB491-008 研究的有效性结果（FAS）

药理作用盐酸来罗西利是一种细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4 和 CDK 6）的抑制剂。CDK4/6 通过与 D-周期蛋白结合被激活。周期蛋白 D1 和 CDK4/6 可促进视网膜母细胞瘤蛋白 （Rb） 磷酸化、 细胞周期进展和细胞增殖。 在体外， 来罗西利可抑制 CDK4/6 依赖性肿瘤细胞系（包括乳腺癌和黑色素瘤等）的 Rb 的磷酸化，阻滞 CDK4/6 依赖性细胞从 G1 期进入 S 期，抑制细胞增值。毒理研究遗传毒性盐酸来罗西利的 Ames 试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性，小鼠体内骨髓微核试验结果为阳性。生殖毒性

17 / 18盐酸来罗西利未进行生育力试验，在犬 13 周重复给药毒性试验中，本品经口给药可引起雄性动物睾丸萎缩和附睾精子数量减少。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第 6~17 天）经口给予盐酸来罗西利 1、10、30 mg/kg/天，未见母体毒性；≥10 mg/kg/天（按AUC 计， 约为人临床推荐剂量300 mg/天的 21 倍） 剂量下可见胎仔体重、 身长，骨骼发育迟缓 （胸骨数降低、 胸骨骨化率降低，30 mg/kg/天还可见骶尾骨数降低），30 mg/kg/天剂量可见子宫连胎重降低、 尾长降低、胎仔骨骼畸形率升高 （胸椎分裂） 、 骨骼变异率升高 （短肋、 胸椎哑铃型骨化/左侧单侧骨化/右侧单侧骨化）等。兔胚胎-胎仔发育毒性剂量探索试验中，妊娠兔于器官发生期（妊娠第 6~19天）经口给予盐酸来罗西利 30、60、130 mg/kg/天，130 mg/kg/天剂量下可见明显母体毒性和胚胎-胎仔发育毒性； 母体毒性包括死亡、 摄食量和体重降低； 胚胎-胎仔发育毒性包括活胎数和活胎率降低、着床后丢失率升高、 活胎仔减少、 吸收胎数和吸收胎率升高（总、着床前、着床后吸收胎数和吸收胎率均升高） ，并可见胸骨发育迟缓，未见对胎仔外观、 内脏等影响， 但由于该剂量下活胎仔数量较少，本品对胎仔外观、内脏和骨骼的观察结果仅供参考。60mg/kg 剂量下可见活胎仔体重降低、雌性胎仔身长降低。未开展兔正式胚胎-胎仔发育毒性试验。盐酸来罗西利可透过大鼠胎盘屏障。致癌性盐酸来罗西利尚未开展致癌性试验。

密封，不超过 30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

带防儿童开启密封盖的高密度聚乙烯（HDPE）瓶包装，42 片/瓶，1 瓶/盒。

24 个月18 / 18

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