盐酸氯米帕明片

活性成份： 盐酸氯米帕明化学名称：N，N-二甲基-10，11-二氢-3-氯-5 H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐

分子式：C19H23ClN2·HCl分子量：351.32

25mg

内源性、反应性、神经症性、器质性、隐匿性及更年期性抑郁。与精神分裂症和人格障碍伴随的抑郁。由于早老、衰老、慢性疼痛状态、慢性躯体疾病引起的抑郁综合征。反应性、神经症性及精神病性的抑郁性心境障碍，包括其相应的躯体表现，也见于儿童患者。强迫综合征(强迫症)其它适应症：恐怖症和惊恐发作，伴有发作性睡病的猝倒症，慢性疼痛状态、夜间遗尿( 5 岁以上，应首先排除可能的器质性病因 )。

在开始使用安拿芬尼进行治疗之前，应首先治疗可能存在的低钾血症( 参见注意事项 )应根据不同的个体及患者的情况确定给药剂量和给药方式。原则上应尽可能用最小剂量达到最佳疗效，且慎重地增加剂量，特别是在治疗老年及青春期患者时，因其对安拿芬尼的反应比中间年龄的患者更强。为了预防可能出现的 QT 间期延长和 5-羟色胺中毒，建议依照推荐的剂量使用安拿芬尼，当同时服用可能导致 QT 间期延长的药物或其它 5-羟色胺激活药物时，应慎重增加安拿芬尼的剂量。在使用本品治疗期间，应严密地监视患者的疗效及药物耐受性。抑郁症、强迫症和恐怖症：治疗初期：每次一片，每日 2－3 次。以后的剂量视患者对药物的耐受性逐渐增加，如在治疗第一周每隔二、三天增加 25 毫克,直到每日 4－6 片。在病情严重时，每日最大剂量可增加到 250 毫克。一旦病情显著改善，则将剂量调整到维持量，即平均每日 25 毫克片剂 2－4 片。惊恐发作，广场恐怖：初期，每日服用 10 毫克，根据对药物的耐受程度来增加剂量以达理想疗效。每日所需量因病人而异，差距很大，从 25 毫克至 100 毫克不等，如病情需要,可增至 150 毫克。一般认为，治疗应至少持续 6 个月，在此期间可逐渐减少维持量。伴有发作性睡病的猝倒症：每日口服本品 25－75 毫克。慢性疼痛状态：剂量应个体化（每日 10－150 毫克），因考虑患者可能合并用止痛药（或可能减少止痛药的用量）。老年患者：开始采用每日 10 毫克治疗，以后逐步增加剂量到每日 30－50 毫克的合适剂量，通常约需 10 日左右，以后维持此量直到治疗结束。

强迫症：开始用 10 毫克片剂每日 1 片治疗，在 10 日内，5－7 岁的儿童用量增至每日 20 毫克，8－14 岁儿童增至每日 20－50 毫克，14 岁以上的儿童增至 50 毫克或更多。夜间遗尿( 限 5 岁及 5 岁以上，且除外器质性原因；用药前需认真比较可能出现的风险与收益；应考虑到可能需要的替换治疗)：

5－8 岁－－10 毫克片剂，2－3 片；9－12 岁－－25 毫克片剂，1－2 片；12 岁以上－－25 毫克片剂，1－3 片。在用药一周内无充分疗效时，应给以更高剂量。一般应在晚饭后一次性给药，但对入睡不久便遗尿的儿童要预先( 下午 4 时 ) 给予部分剂量。获得预期疗效后，应逐渐减少维持量，并继续治疗 1－3 个月。尚无对 5 岁以下儿童的用药经验。对于患有抑郁状态( 可有不同原因及表现)、恐怖症、惊恐发作、发作性睡病伴发猝倒、慢性疼痛状态的少年儿童患者，没有足够的关于安拿芬尼安全性和有效性的证据。因此，对于患有这些疾病的 0-17 岁的患者，不推荐使用安拿芬尼。

限于 5 岁及 5 岁以上儿童使用。青少年患者对本品治疗所显示出的反应一般比中年组患者更强,因而青少年患者使用本品应当心,并应谨慎增加剂量。详见

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安全性特性总结不良反应常常是轻微的且呈一过性，继续治疗或减少用量时会消失。不良反应并不总是与血浆药物水平或剂量相关。常常难以将某些不良反应与抑郁症状（如：疲劳、睡眠障碍、激越、焦虑、便秘和口干）相区别。如果出现了严重的神经病学或精神病学反应，应停用本品。不良反应按发生频率分类，按照从高到低的顺序排列；采用如下规定：很常见 ≥ 10％；1％ ≤ 常见 ＜ 10％；0.1％ ≤ 不常见 ＜ 1％；0.01％ ≤ 罕见 ＜ 0.1％；极罕见 ＜ 0.01％，包括个案报道。下表 1 所列不良反应是基于临床试验结果和上市后报告。上市后自发报告中其他的药物不良反应以下的不良反应是根据上市后自发报告获得有关本品口服或肌注/静注剂型的不良反应。这些反应为不太确定数量的人群自愿报告的不良反应，因而不太可能对其发生频率进行可靠的评估。神经系统异常频率未知：5-羟色胺综合征、锥体外系症状（包括静坐不能和迟发性运动障碍）。骨骼肌和结缔组织异常频率未知：横纹肌溶解（为神经阻滞剂恶性综合征的并发症）生殖系统及乳腺疾病频率未知：射精失败，射精延迟研究频率未知：血催乳素升高停药症状突然停药或减量后常出现下列症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、失眠、头痛、神经质及焦虑（参见[注意事项]）。骨折主要在年龄 50 岁及 50 岁以上的患者中进行的流行病学调查显示，接受选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和三环类抗抑郁药的患者发生骨折的风险增加。导致该风险的机制尚不知。老年患者老年患者对本品的抗胆碱能作用、神经病学及精神病学效应或其对心血管的影响特别敏感。他们对药物的代谢和清除能力可能有所下降，因而在治疗剂量下就存在血浆浓度升高的危险性。

对于氯米帕明或该药中任何一种赋形剂过敏者、有与二苯扎西平组的三环类抗抑郁药交叉过敏者均禁用。本品严禁与 MAO（单胺氧化酶）抑制剂合用，包括使用本品的前后 14 天，禁止与选择性可逆的 MAO-A 抑制剂，如吗氯贝胺合用。新近发生心肌梗塞者禁用。先天性 QT 延长综合征者禁用。

自杀的危险严重抑郁症的患者存在着自杀的危险，而且在疾病明显缓解前，该危险可能会持续存在。处于抑郁状态的成人或儿童患者，不论其是否正在使用抗抑郁药物，均可能出现抑郁加重和/或自杀倾向或其它精神症状。对存在抑郁状态及其它精神异常的儿童和青少年进行的短期研究显示，抗抑郁药物会增加出现自杀的想法和行为（自杀倾向）的危险。对针对任一适应症使用安拿芬尼进行治疗的患者，均应当密切观察是否出现临床症状的加重、自杀倾向和其它精神症状（参见[不良反应]），特别是在治疗的初始阶段或进行剂量调整的时候。对于这些患者应当考虑调整治疗方案，甚至可能需要停药，特别是当临床上的变化严重、出现突然、或者并非患者原有症状的一部分时（参见[注意事项]中”中断治疗”部分）。使用抗抑郁药物治疗精神疾病或非精神疾病适应症时，成人患者及儿童患者的家人和护理人员均应当知晓必须对患者进行密切观察以便发现其出现的其它精神症状或自杀倾向（参见[不良反应]），并且立即向医护人员报告这些症状。为了减小用药过量的危险，开具安拿芬尼处方时，应当使用最小剂量的片剂，以便对患者进行有效的管理。报道显示，同其它三环类抗抑郁药物相比，与安拿芬尼用药过量相关的死亡例数较少。其它精神病学作用许多患有惊恐障碍的患者在使用安拿芬尼进行治疗的初期会出现非常明显的焦虑（参见[用法用量]）。这种焦虑程度的增加看似矛盾，在治疗的最初几天最为明显，一般会在两周内缓解。观察显示，在患有精神分裂症且接受三环类抗抑郁药治疗的患者中使用安拿芬尼偶尔会诱发精神病。也有报道称处于抑郁相的双相情感障碍患者在接受三环类抗抑郁药治疗时会出现轻躁狂发作或躁狂发作。在这些病例中，可能需要减少安拿芬尼的用量或者停药，并且服用抗精神病药物。当这些发作缓解后，如果病情需要，则可以再次使用低剂量安拿芬尼进行治疗。在易感患者和老年患者中，三环类抗抑郁药可能会诱发药物源性（谵妄性）精神病，尤其是在夜间。这些症状会在停药后的几天内消失。心血管系统疾病安拿芬尼应慎用于心血管疾病患者，尤其是患有心血管功能不全、传导异常（例如：I 级至 III 级房室传导阻滞）或心律失常的患者。对于这些患者以及老年患者应监测心脏功能与心电图（ECG）。有发生经校正的 Q-T 间期（QTc）延长及尖端扭转型室性心动过速的危险，特别是用量超过治疗剂量或氯米帕明的血浆浓度超过治疗浓度时更易发生，或当同时服用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或 5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNaRI）时。因此，应避免同时使用能够导致氯米帕明蓄积的药物。同时也应避免同时使用能够导致 QTc 间期延长的药物（参见[药物相互作用]）。现已明确，低钾血症是发生 QTc 间期延长及尖端扭转型室性心动过速的危险因素。因此，应在开始服用安拿芬尼前治疗低钾血症，并且当同时服用 5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂或利尿剂时，使用安拿芬尼应十分谨慎（参见[药物相互作用]）。在开始使用安拿芬尼进行治疗之前，应测量血压，因为患有体位性低血压或循环不稳定的患者可能出现血压下降。5-羟色胺综合征由于存在着 5-羟色胺中毒的危险，因此，应当依照推荐的剂量用药，并且在同时服用其它 5-羟色胺能药物的情况下增加安拿芬尼的用量时应谨慎。若在服用安拿芬尼的同时使用其它 5-羟色胺能药物（SSRI、SNaRI、三环类抗抑郁药或锂盐），则可能发生 5-羟色胺综合征（症状有：高热、肌阵挛、激越、癫痫发作、谵妄和昏迷）。对于氟西汀而言，建议在使用氟西汀进行治疗之前和之后都要经过二至三周的洗脱期。惊厥已知三环类抗抑郁药物会降低惊厥阈，因此在患有癫痫的患者及具有其它诱因（例如：各种病因导致的脑损伤、同时使用神经安定药、戒酒或停止服用具有抗惊厥特性药物（例如：苯二氮卓类）的患者中使用安拿芬尼应极为谨慎。癫痫发作的发生似乎有剂量依赖性。因此使用安拿芬尼时不应超过推荐的每日总剂量。类似于其它三环类抗抑郁药，只有在小心的监护下方可将安拿芬尼与电惊厥治疗同时使用。抗胆碱能作用由于安拿芬尼的抗胆碱能特性，在具有眼内压增高史、患有窄角型青光眼或尿潴留（例如：前列腺疾病）的患者中使用安拿芬尼时应小心。由于三环类抗抑郁药的抗胆碱能作用，泪液分泌的减少和分泌粘液的积累有可能导致佩带隐形眼睛患者的角膜上皮受到损伤。特殊治疗人群在患有严重肝病和肾上腺髓质肿瘤（例如：嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤）的患者中使用三环类抗抑郁药时应小心，因为在这些患者中有可能诱发高血压危象。患有甲状腺功能亢进的患者或者正在接受甲状腺素制剂治疗的患者使用安拿芬尼时应谨慎，因为可能会出现心脏毒性。当患者患有肝脏疾病时，建议定期监测肝酶水平。在患有慢性便秘的患者中使用安拿芬尼时应小心。三环类抗抑郁药可能会导致麻痹性肠梗阻，特别是对于老年患者和卧床的患者。有报道称，长期使用三环类抗抑郁药进行治疗时，龋齿会加重。因此，建议在长期治疗中，应定期进行牙科检查。血白细胞计数虽然仅有个别案例报道在使用安拿芬尼时会出现白细胞数的改变，但是仍应定期监测血细胞计数并留意发热、咽痛等症状，特别是在治疗开始的几个月内或进行延长治疗期间。麻醉在进行全身麻醉或局部麻醉之前，应告知麻醉师患者正在服用安拿芬尼（参见[药物相互作用]）。中断治疗突然中断治疗有可能产生不良反应，因此应尽量避免。如果决定中断治疗，则应尽可能快速减少药物用量，但同时应了解突然中断治疗可能会产生某些症状（参见[不良反应]）。乳糖与蔗糖安拿芬尼糖衣片剂含有乳糖与蔗糖。患有下列罕见的遗传性疾病的患者不应服用安拿芬尼糖衣片剂：半乳糖不耐受、果糖不耐受、重度乳糖酶缺乏、蔗糖酶－异麦芽糖酶缺乏、或葡萄糖－半乳糖吸收不良。本品偶然引起患者嗜睡，偶而出现可能损害患者反应能力的其它中枢神经症状（参见[不良反应]）。因此，应警告病人不要从事那些需要快速反应的工作，如驾驶机动车、操作机械。本品应妥善存放, 防止儿童误取。

本品具有抗抑郁作用，且治疗范围广。它能改善抑郁综合征的各种表现, 特别是缺乏动力，情绪低落，同时对持续存在的焦虑也有作用。通常在治疗第一周便产生疗效。根据动物实验，本品的主要作用可能是抑制神经元对释放于突触间隙的去甲肾上腺素( NA )和 5－羟色胺( 5-HT )的再摄取，其中又以抑制 5－HT 的重摄取为主。本品的另一特点是具有广谱的药理作用，包括α1 抗肾上腺素、抗胆碱能、抗组胺和抗 5－羟色胺能（5－HT－受体阻滞）等作用。

吸收氯米帕明在胃肠道中被完全吸收。经过肝脏的首过代谢而生成活性代谢物 N-去甲氯米帕明后，氯米帕明原型的全身生物利用度降至 50%。进食对于氯米帕明的生物利用度并无明显影响。吸收开始的时间可能会略有延迟，从而延长达峰时间。每日以恒定的剂量口服本品，患者间氯米帕明稳态血浆浓度的变异很大。每日用量为 75 mg 时(25 mg 糖衣片剂，每日三次)，所获得的稳态血浆浓度的范围为 20 至 175 纳克/毫升。活性代谢物 N-去甲氯米帕明的稳态血浆浓度也有类似的特点。不过，当每日使用本品 75 mg 时，N-去甲氯米帕明的稳态血浆浓度比氯米帕明高 40%～85%。分布97.6% 的氯米帕明与血浆蛋白结合。氯米帕明在体内广泛地分布，表观分布容积约为 12～17 升/公斤体重。脑脊液的浓度相当于血浆浓度的约 2%。进入母乳的氯米帕明的浓度与血浆中的浓度及通过胎盘的浓度近似。代谢氯米帕明的主要代谢途径是通过去甲基化形成活性代谢物 N-去甲氯米帕明。N-去甲氯米帕明可由多种 P450 同功酶生成，主要是 CYP3A4，CYP2C19 和 CYP1A2。氯米帕明和 N-去甲氯米帕明经羟基化，形成 8-羟基氯米帕明或 8-羟基-N-去甲氯米帕明。8-羟基化代谢物在体内的活性并不明确。氯米帕明也可在 2 位发生羟基化，而 N-去甲氯米帕明还可以进一步去甲基化形成双去甲氯米帕明。2 位及 8 位羟基化的代谢物主要以葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。活性成份(氯米帕明和 N-去甲氯米帕明)以形成 2 位和 8 位羟基化氯米帕明的方式进行清除，此过程是由 CYP2D6 进行催化。消除氯米帕明在血液中清除的半衰期平均为 21 小时(范围：12～36 小时)，而去甲氯米帕明的平均半衰期为 36 小时。氯米帕明单次给药后，约 2/3 以水溶性结合物的形式从尿液中排出，约 1/3 从粪便中排出。从尿液中排出的氯米帕明原型和去甲氯米帕明的量分别占服用剂量的 2% 和 0.5%。食物的影响进食对氯米帕明的药代动力学特性无明显影响，当本品与食物同时服用时，吸收开始的时间可能会略有延迟。线性药代动力学特征本品在 25～150 mg 的剂量范围内，氯米帕明显示剂量比例性药代动力学特征。年龄的影响氯米帕明在老年患者中的清除率相对低于在年轻成年患者中的清除率。有报告称，氯米帕明在老年患者中可以以比中年患者更低的剂量达到治疗稳态。老年患者使用氯米帕明应谨慎。肾损伤无肾损伤患者中药物药代动力学特性的专门报告。虽然本品以无活性的代谢产物经尿液和粪便排泄，但是非活性代谢产物的蓄积可能导致母体药物以及其活性代谢产物的蓄积。在中度和重度肾损伤患者中，推荐在治疗期间对患者进行监测。肝损伤氯米帕明在肝脏中通过 CYP2D6，CYP3A4，CYP2C19 和 CYP1A2 被广泛地被代谢，肝损伤可能会影响其药代动力学特性。具有肝损伤的患者，服用氯米帕明应谨慎。种族敏感性虽然尚未广泛研究种族敏感性和人种对氯米帕明的药代动力学特性的影响，但是氯米帕明和其活性代谢产物的代谢受遗传因素的支配，从而导致强弱不等的药物代谢过程和代谢产物。氯米帕明在高加索人群中的代谢特性不可外推至亚洲人群，尤其是日本和中国人，因为，氯米帕明在这两类人种中的代谢具有显著差异。

盐酸氯米帕明以高于人体最大推荐日剂量 10 倍以上剂量给药,观察到三环类化合物常伴有的磷脂质病和睾丸变化。大鼠经口给药剂量至 24 mg/kg 时,未见对雄性大鼠和雌性大鼠生育力产生不良影响。小鼠、大鼠和家兔剂量分别达 100、50 和 60 mg/kg 时,未见致畸作用。盐酸氯米帕明的体外和体内遗传毒性试验结果均为阴性。小鼠和大鼠连续 104 周给予盐酸氯米帕明后,未见致癌性的任何证据。

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