盐酸沙格雷酯片

主要成份：本品每片含有效成份盐酸沙格雷酯 100 mg。化学名称：(±)-2-(dimethylamino)-1-[o-(m-methoxyphenethyl)phenoxy]methyl]ethyl hydrogen succinate hydrochloride

分子式：C24H31NO6·HCl分子量：465.97

100 mg/片

改善慢性动脉闭塞症所引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状。

通常成人每天 3 次，每次 100 mg，饭后口服。但应根据年龄、症状的不同适当增减药量。

尚未确立对小儿等用药的安全性。（没有用药经验）

在 4807 例用药病人中，发现有不良反应的为 107 例（2.23%）共 151 件。主要不良反应为恶心 12 件（0.25%），烧心 10 件（0.21%），腹痛 9 件（0.19%）等。（再审查结束时）1. 严重不良反应1）脑出血、消化道出血（均为 0.1% 以下）：曾发现有脑出血、吐血和便血等消化道出血的不良反应，因此使用本品时需要进行充分观察，发现异常情况时，应停止用药并进行适当处置。2）血小板减少（发生率不详）：曾发现有血小板减少的不良反应，因此使用本品时需要进行充分观察，发现异常情况时，应停止用药并进行适当处置。3）肝功能障碍、黄疸（两者均为发生率不详）；曾发现有伴随 AST（GOT）、ALT（GPT）、Al-P、γ-GTP、LDH 升高的肝功能障碍、黄疸等不良反应，因此在使用本品时需要进行充分观察，发现异常情况时，应停止用药并进行适当处置。4）粒细胞缺乏症（发生率不详）：由于发生过粒细胞缺乏症，需要充分进行观察，发现异常时应停止用药并进行适当处置。2. 其他不良反应注 1）出现此种症状时，应停止用药。注 2）对患者进行充分观察，当发现有异常情况时，应采取停止用药等适当措施。

1. 出血性患者（血友病、毛细血管脆弱症、消化道溃疡、尿道出血、咯血、玻璃体出血等）；2. 孕妇或已有可能怀孕的妇女（参见

项）。

1. 慎重用药（下列患者慎用）1）月经期患者（有加剧出血的可能）；2）有出血倾向及出血因素的患者（有加剧出血的可能）；3）正在使用抗凝剂（华法林等）或者具有抑制血小板凝聚作用的药物（阿司匹林、盐酸噻氯匹定、西洛他唑等）的患者（有加剧出血的可能）；4）严重肾功能障碍的患者（有影响排泄的可能）。2. 重要基本注意事项在使用本品期间，应定期进行血液检查。3. 使用方法注意事项（向患者交付药物时）应指导患者在服用 PTP 包装的药剂时，从药座中取出后服用。（据报告表明，由于误饮 PTP 药座，坚硬的锐角刺人食管粘膜，引起穿孔，并发纵隔窦道炎等严重合并症）

盐酸沙格雷酯对血小板以及血管平滑肌的 5-HT2受体具有特异性拮抗作用。试验结果显示，盐酸沙格雷酯可抑制体内给予 5-羟色胺和胶原蛋白所导致的血小板的凝聚、体外胶原蛋白所导致的血小板凝聚以及 ADP 或肾上腺素所导致的继发性凝聚，可抑制血管内皮损伤导致的小鼠动脉血栓模型、聚乙烯管置换大鼠动脉血栓模型的血栓形成。体外试验显示盐酸沙格雷酯可抑制 5-羟色胺导致的大鼠血管平滑肌收缩。此外，盐酸沙格雷酯可使慢性动脉闭塞症患者的透皮性组织氧分压以及皮肤表面温度升高，可改善在大鼠侧支血行循环障碍模型的循环障碍。

1. 吸收健康成年男性（n = 30）单次空腹口服本品 50 mg 和 100 mg 时的血浆原型药物浓度和药代动力学参数如下。（平均值±SD，n = 30）2. 代谢·排泄健康成人单次口服本品 100 mg 时，给药后 24 小时内在尿和粪便中未发现药物原型。另外，尿和粪便的累积排泄率分别为 44.5% 和 4.2%。有关动物的吸收、分布、代谢、排泄情况（参考）：大鼠口服给予14C-盐酸沙格雷酯后，大部分组织内放射源浓度在 15-30 分钟达到最高值，肝脏、肾脏和肺的放射源分布高于血浆。从各组织的消失也很迅速。给药后 96 小时内，经尿排泄 30-40%，经粪便排泄 60-70%。3. 代谢酶本品脱脂后的代谢物经多种细胞色素 P450 酶的同功酶（CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）进行代谢。

在以 194 例慢性动脉闭塞症为观察对象的临床试验（包括双盲对照试验）中，发现周围循环衰竭所伴随的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状得到改善。有用度如下表：

盐酸沙格雷酯 Ames 试验、CHL 细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

大鼠经口给予盐酸沙格雷酯 20、80、320 mg/kg，320 mg/kg 组动物一过性流涎、部分提前处死，80、320 mg/kg 组雌性动物体重和摄食量减少；320 mg/kg 组雌性动物动情周期异常，未见对生育力、子代存活率、生长发育指标的明显影响。对母体动物影响的未见不良影响剂量（NOAEL）为 20 mg/kg，对母体动物生育力的 NOAEL 为 80 mg/kg，对子代生长发育的 NOAEL 为 320 mg/kg。妊娠大鼠经口给予盐酸沙格雷酯 40、160、640 mg/kg，可见 160、640 mg/kg 组母体动物体重增量降低、摄食量减少、胚胎着床后死亡率增加，640 mg/kg 组母体动物流产率增加、早产胎仔数增加，胎仔出生体重增量降低，未见对胎仔生长发育的明显影响。对母体动物影响的 NOAEL 为 40 mg/kg，对母体动物生殖功能影响的 NOAEL 为 160 mg/kg，对子代生长发育影响的 NOAEL 为 40 mg/kg。大鼠围产期经口给予盐酸沙格雷酯 25、80、240 mg/kg，可见 240 mg/kg 组母体动物体重增量降低、摄食量减少，幼仔体重增量降低、摄食量减少，80、240 mg/kg 组幼仔出生后 4 天内存活率降低，未见对子代行为、生殖功能的明显影响。对母体动物影响的 NOAEL 为 80 mg/kg，对母体动物生殖功能影响的 NOAEL 为 240 mg/kg，对子代生长发育影响的 NOAEL 为 25 mg/kg。

小鼠掺食法给予盐酸沙格雷酯 10、30、100 mg/kg/日，连续 78 周，未见药物相关的肿瘤发生率明显增加。大鼠掺食法给予盐酸沙格雷酯 10、30、100 mg/kg/日，连续 104 周，各剂量组雌性动物子宫内膜间质及上皮局灶性增生发生率增加，部分进展为子宫肿瘤，30 mg/kg 组雌性动物子宫腺瘤/腺癌发生率略高。

田边三菱制药株式会社