盐酸米托蒽醌脂质体注射液

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盐酸米托蒽醌脂质体注射液说明书本品为附条件批准上市，请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。警示语 缺少本品累积剂量超过 120 mg/m2时的安全性数据。 本品严禁皮下注射、 肌肉注射给药。 本品严禁鞘内给药； 鞘内给药可能会导致严重损伤和永久性后遗症（参见

）。本品只可缓慢静脉滴注。 本品严禁在以下人群中使用（参见

既往米托蒽醌累积剂量达到 160 mg/m2者；重度肝、肾功能不全者；对盐酸米托蒽醌或本品其他成分过敏者；妊娠期妇女。 本品为蒽环类药物，蒽环类药物可引起心肌损伤或充血性心力衰竭(CHF)。既往有严重的心脏疾病病史、纵隔/心包区域放射治疗史、蒽环类累积剂量＞550mg ( 换算成阿霉素)、使用过米托蒽醌、左室射血分数(LVEF)<50%或有其他心脏毒性药物用药史可增加此风险， 建议谨慎使用。 在接受本品治疗前， 医生应综合评估患者的心脏基础状态， 包括： 详细了解患者的病史， 行心脏相关体格检查和心电图检查， 使用适当的方法如超声心动图、 放射性核素多门控血管造影(MUGA)、 磁共振成像等评价左心室收缩功能等（参见

）。 本品可引起严重的骨髓抑制。 首次应用本品时， 在输注过程中可能会发生输液相关反应， 一旦出现应暂停或减慢输注速度。 若出现严重或危及生命的输液相关反应则需要永久停药 （参见

） 。

通用名称：盐酸米托蒽醌脂质体注射液英文名称：Mitoxantrone Hydrochloride Liposome Injection汉语拼音：Yansuan Mituo’enkun Zhizhiti Zhusheye第 2 页 / 共 19 页

本品主要成份为盐酸米托蒽醌。化学名称：1，4-二羟基-5，8-双[[2-[（2-羟乙基）氨基]乙基]氨基]-9，10-蒽醌二盐酸盐。

分子式：C22H28N4O6· 2HCl分子量：517.41辅料：氢化大豆磷脂酰胆碱、培化磷脂酰乙醇胺、胆固醇、蔗糖、组氨酸、盐酸、氢氧化钠、注射用水。

本品为深蓝色混悬液。

本品适用于既往至少经过一线标准治疗的复发或难治的外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)成人患者。基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。 本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗相对于其他治疗的显著临床获益。

10ml:10mg（按 C22H28N4O6 计） 。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量本品按 20mg/m2，每 4 周一次静脉滴注给药，持续治疗 6 个周期。根据患者体表面积计算本品的给药剂量(mg)， 折算所需的药液体积 (每 1mg药物对应药液体积为 1mL)。体表面积计算：BSA(m2)=0.0061×身高(cm)+0.0128×体重(kg)-0.1529。

第 3 页 / 共 19 页用法本品只可用于缓慢静脉滴注。整体静脉滴注时间应不少于 60 分钟，为降低输液相关反应风险，建议开始的 15 分钟缓慢滴注。本品严禁肌肉注射和皮下注射。本品严禁鞘内给药，鞘内给药可能会导致严重损伤和永久性后遗症。药液稀释本品需用 250ml 的 5%葡萄糖注射液稀释，禁止未经稀释直接原液注射。输注时间至少为 60 分钟。稀释方法：使用灭菌注射器吸取所需体积的药液，加入 250ml 的 5%葡萄糖注射液中稀释，并轻轻混匀待用。稀释后的溶液建议冷藏在 2~8℃环境下，并在24 小时内使用。使用注意事项1. 在每次接受本品治疗前一周内， 需对患者进行以下评估， 必须满足以下条

 血常规：中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L，血红蛋白≥90g/L（骨髓受累患者中性粒细胞计数≥1.0×109/L，血小板计数≥50×109/L，血红蛋白≥75g/L）。 血生化：血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN） （如果胆红素水平升高系淋巴瘤侵犯肝脏导致， 允许其总胆红素≤3×ULN） ； 天冬氨酸转氨酶（AST） 、丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5×ULN；如果 AST、ALT 升高系淋巴瘤侵犯肝脏导致， 允许其AST、ALT 均需≤5×ULN） ； 肌酐< 1.5×ULN。 其他治疗期间出现的不良反应：心脏不良反应、间质性肺炎须恢复到≤1级或基线水平。2. 注意避免药液外溢， 如发现外溢应立即停止， 并对局部进行处理 （发生外溢后的处理原则参见

） ，再从另一静脉通道重新进行输注。3. 接触本品时需戴手套谨慎操作。 如果药液与皮肤或粘膜发生接触， 应立即用肥皂水清洗。4. 禁止使用有沉淀物或其他杂质的器材。5. 用灭菌注射器吸取适量本品。第 4 页 / 共 19 页6. 本品中未加防腐剂或抑菌剂，必须严格遵守无菌操作。7. 不得使用 5%葡萄糖注射液外的其他稀释剂；不得与其他药物混合使用。

剂量调整本品在使用过程中应密切监测不良反应， 并根据不良反应情况降低剂量或停用本品。针对血液学和非血液学不良反应的剂量调整建议见下：不良反应 剂量调整4 级非血液学不良反应  首次发生：后续周期*需由医生根据临床风险获益比，决定患者是否继续接受本品治疗，若继续治疗，则剂量需降至 16mg/m2 再次发生 3 级及以上非血液学不良反应，应终止本品治疗4 级血液学不良反应3 级非血液学不良反应 首次发生：后续周期*剂量降至 16mg/m2 第二次发生：后续周期*剂量降至 12mg/m2 第三次发生：终止本品治疗。3 级血液学不良反应  首次发生：后续周期*可维持原剂量 20mg/m2 第二次发生：后续周期*剂量需降至 16mg/m2 第三次发生：后续周期*剂量需降至 12mg/m2 第四次发生：终止本品治疗。*后续周期用药前，患者需满足用药前的评估要求（参见

中使用注意事项）若患者在后续周期治疗前，不良反应尚未恢复至满足接受本品治疗的条件，则可最多延迟 14 天给药； 超过14 天， 需由医生根据临床风险获益比， 决定患者是否继续接受本品治疗。特殊人群肝功能不全轻度肝功能损害患者无需调整剂量。中度肝功能不全患者需在医师指导下慎用本品并严密监测肝功能。重度肝功能损害患者禁用（参见

） 。

肾功能不全轻、 中度肾功能损害患者需在医生指导下谨慎使用本品， 并严密监测肾功能。重度肾功能损害患者禁用（参见

） 。

老年人老年患者无需进行剂量调整（参见

） 。

第 5 页 / 共 19 页儿童尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能跟盐酸米托蒽醌脂质体注射液有关的不良反应及其发生率。 由于各项临床试验的实施条件不尽相同， 因此在一项药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率进行比较， 并且可能并不反映实践中观察到的不良反应发生率。安全性特征总结盐酸米托蒽醌脂质体注射液已经开展 13 项临床试验，共有 307 名患者至少接受 1 次盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗，其中 223 名患者接受的剂量≥20mg/m2。279 名(92.2%)患者发生过至少一次任何级别的不良反应， 常见不良反应包括白细胞计数降低(72.6%)、中性粒细胞计数降低(63.8%)、贫血(42.0%)、血小板计数降低(34.9%)、色素沉着障碍(28.3%)、恶心(11.4%)、肺炎(8.1%)、上呼吸道感染(6.5%)、天门冬氨酸氨基转移酶升高 (6.2%)、呕吐(6.2%)、便秘(5.9%)、心悸(5.5%)。162(52.8%)名患者发生过至少一次≥3 级的不良反应，常见的≥3 级不良反应包括中性粒细胞计数降低(38.8%)、白细胞计数降低(38.8%)、血小板计数降低(11.4%)、贫血(8.1%)和肺炎(6.2%)。16.3%的患者发生过至少一次严重不良反应，常见的严重不良反应包括肺炎(4.9%)、 、血小板计数降低(2.9%)、中性粒细胞计数降低 (2.3%)、骨髓功能衰竭(2.0%)。13.7%的患者发生过因不良反应导致的停药，常见的导致停药的不良反应包括血小板计数降低(4.6%)、 中性粒细胞计数降低(2.9%)、 白细胞计数降低(2.6%)、贫血(2.0%)。12.7%的患者发生过因不良反应导致的减量，常见的导致减量的不良反应包括中性粒细胞计数降低(7.5%)、白细胞计数降低(7.2%)。17.9%的患者发生过因不良反应导致的延迟用药，常见的导致延迟用药的不良反应包括中性粒细胞计数降低(5.9%)、血小板计数降低(5.2%)、白细胞计数降低(3.9%)。共有 8 名(2.6%)患者因不良反应死亡，3 名(0.9%)于末次治疗后 28 天内死亡(1 名肠梗阻/肺部感染/骨髓功能衰竭，1 名肝功能异常/骨髓功能衰竭，1 名中性第 6 页 / 共 19 页粒细胞计数降低)，5 名(1.6%)于末次治疗后 28 天后死亡(3 名肺部感染，1 名头部皮肤及软组织感染，1 名间质性肺炎)。临床试验中的不良反应外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)的安全性信息主要来源于一项在复发/难治的 PTCL 患者中进行的单药治疗的单臂、开放、多中心关键Ⅱ期临床试验(N=108)。盐酸米托蒽醌脂质体注射液剂量为 20mg/m2，4 周为一个给药周期， 每个周期第一天给药1 次， 最多给药6 个周期。 该项研究共入组 108 名复发/难治的 PTCL 患者，51 名(56.7%)患者接受了 6 周期给药，平均用药周期为 4.1 个周期，平均累积用药量为 129.47 mg。106 名(98.1%)患者发生过至少一次任何级别的不良反应， 常见的不良反应包括白细胞计数降低 (78.7%)、中性粒细胞计数降低 (74.1%)、血小板计数降低(46.3%)、 贫血(40.7%)、 色素沉着障碍(34.3%)、 肺炎(14.8%)、 上呼吸道感染(13.0%)、恶心(9.3%)、骨髓功能衰竭(6.5%)、便秘(6.5%)、呕吐(6.5%)、腹部不适(6.5%)、口腔溃疡(6.5%)。72 名(66.7%)患者发生过至少一次≥3 级的不良反应，常见的≥3级不良反应包括白细胞计数降低(50.0%)、中性粒细胞计数降低(45.4%)、血小板计数降低(15.7%)、贫血(9.3%)、肺炎(10.2%)。24.1%的患者发生过至少一次严重不良反应，常见的严重不良反应包括肺炎(8.3%)、血小板计数降低(3.7%)、发热(3.7%)。13.0%的患者发生过因不良反应导致的停药，常见导致停药的的不良反应包括血小板计数降低(2.8%)、 肺炎(2.8%)、 骨髓功能衰竭(1.9%)、 输液相关反应(1.9%)。33.3%的患者发生过因不良反应导致的减量，常见的导致减量的不良反应包括中性粒细胞计数降低 (20.4%)、白细胞计数降低 (19.4%)、淋巴细胞计数降低(4.6%)、 血小板计数降低(2.8%)、 白细胞减少症(2.8%)、 中性粒细胞减少症(2.8%)。25%的患者发生过因不良反应导致的延迟用药， 常见的导致延迟用药的不良反应包括血小板计数降低(7.4%)、 中性粒细胞计数降低(7.4%)、 肺炎(5.5%)、 白细胞计数降低(2.8%)。表 1 关键Ⅱ期临床试验中所有级别和≥3 级的不良反应(发生率≥1%)系统器官分类(SOC)首选术语(PT)所有级别 ≥3 级例数(%) 例数(%)血液及淋巴系统疾病 95 (88.0%) 65 (60.2%)白细胞计数降低†a 85 (78.7%) 54 (50.0%)第 7 页 / 共 19 页中性粒细胞计数降低†b 80 (74.1%) 49 (45.4%)血小板计数降低†c 50 (46.3%) 17 (15.7%)贫血†d 44 (40.7%) 10 (9.3%)骨髓功能衰竭†e 7 (6.5%) 5 (4.6%)感染及侵染类疾病 29 (26.9%) 14 (13.0%)肺炎†f 16 (14.8%) 11 (10.2%)上呼吸道感染†g 14 (13.0%) 2 (1.9%)带状疱疹†h 2 (1.9%) 0皮肤软组织感染†i 2 (1.9%) 2 (1.9%)胃肠道系统疾病 27 (25.0%) 3 (2.8%)恶心 10 (9.3%) 0便秘 7 (6.5%) 0腹部不适†j 7 (6.5%) 0口腔溃疡†k 7 (6.5%) 1 (0.9%)呕吐 7 (6.5%) 0腹泻 4 (3.7%) 1 (0.9%)心脏器官疾病 16 (14.8%) 4 (3.7%)心悸†l 4 (3.7%) 0血压升高†m 4 (3.7%) 3 (2.8%)室性心律失常†n 2 (1.9%) 0心电图 T 波改变†o 2 (1.9%) 0左心室功能障碍†p 2 (1.9%) 1 (0.9%)肝胆系统疾病 11 (10.2%) 0γ-谷氨酰转移酶升高 3 (2.8%) 0天门冬氨酸氨基转移酶升高 3 (2.8%) 0皮肤及皮下组织疾病 8 (7.4%) 1 (0.9%)色素沉着障碍†q 37 (34.3%) 0皮疹†r 4 (3.7%) 0皮肤病变 2 (1.9%) 1 (0.9%)各类损伤、中毒及手术并发症 6 (5.6%) 3 (2.8%)输液相关反应†s 6 (5.6%) 3（2.8%）†用多个首选术语表示反应的分组术语。a:白细胞计数降低包括首选术语：白细胞计数降低、白细胞减少症b:中性粒细胞计数降低包括首选术语：中性粒细胞计数降低、中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症、粒细胞减少症c:血小板计数降低包括首选术语：血小板计数降低、血小板减少症d:贫血包括首选术语： 贫血、红细胞计数下降、网织红细胞计数降低、血红蛋白降低、网织红细胞百分比降低、缺铁性贫血、血细胞减少症e:骨髓功能衰竭包括首选术语：血毒性、骨髓功能衰竭f:肺炎包括首选术语：肺部感染、肺部炎症、呼吸困难、呼吸衰竭、间质性肺疾病、耶氏肺孢子虫肺炎、真菌性肺炎g:上呼吸道感染包括首选术语：上呼吸道感染、Ludwig 咽峡炎、鼻咽炎、咳嗽、咳痰、喉部炎症、喉炎、上呼吸消化道感染、咽炎、支气管炎h:带状疱疹包括首选术语：带状疱疹、疱疹病毒感染第 8 页 / 共 19 页i:皮肤软组织感染包括首选术语：皮肤感染、软组织感染、术后伤口感染j:腹部不适包括首选术语：腹部不适、腹痛、腹胀、上腹痛k:口腔溃疡包括首选术语：舌溃疡、口腔溃疡l:心悸包括首选术语：窦性心动过速、房性心动过速、心动过速、心悸m:血压升高包括首选术语：高血压、血压升高n:室性心律失常包括首选术语：室性期外收缩、室性心律失常o:心电图 T 波改变包括首选术语：T 波异常和 ST-T 段改变、心电图 ST 段异常、心电图 ST-T 段变化、心电图 ST-T 段异常、心电图 T 波异常p:左心室功能障碍包括首选术语：射血分数降低、心室顺应性减低、左心室功能障碍q:色素沉着障碍包括首选术语：色素沉着障碍、 色素尿、舌色素沉着、指甲色素沉着r:皮疹包括首选术语：脓疱疹、皮疹s:输液相关反应包括首选术语：输液相关反应、超敏反应

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 既往接受盐酸米托蒽醌治疗累积剂量达到 160 mg/m2 者； 重度肝功能不全者； 重度肾功能不全者； 对盐酸米托蒽醌或本品其他成分过敏者； 妊娠期妇女。

血液学不良反应盐酸米托蒽醌属于细胞周期非特异性化疗药物。 血液学不良反应属于化疗药物非常常见的不良反应。在本品的临床试验中，82.7%的患者发生了血液学不良反应，发生率由高至低主要表现为中性粒细胞计数降低、血小板降低和贫血。在接受本品治疗过程中应密切关注血液学不良反应， 如发生血细胞减少， 应根据临床需求给予对症治疗， 必要时后续治疗周期应降低给药剂量 （参见

） ； 每次给药前应进行血常规检查。 只有患者接受治疗前血常规达到可接受治疗的标准时，方可接受治疗（参见

） 。心脏不良反应心脏毒性是蒽环类药物需特殊关注的不良反应， 大多发生在治疗后第一年内。按照毒性反应出现的时间来划分， 可以分为急性、 慢性和迟发性。 急性多发生在用药后几个小时或几天， 以心肌损伤为主， 临床多见心电图异常(心律失常， 缺血性改变等)、心肌损伤标志物升高等。慢性和迟发性则以左室射血分数 (LVEF)降低为主， 临床上可仅表现为亚临床心脏超声变化， 也可出现充血性心力衰竭的相关症状。目前尚未获取本品充分、 长期的心脏安全性数据， 已有的临床试验数据提示与普通米托蒽醌对比， 本品引起的肌钙蛋白T 升高事件发生率较低 （参见

） ；然而该研究样本量有限，结果需谨慎解读。目前尚缺乏既往接受盐酸米托蒽醌累积剂量达到 160 mg/m2 后继续应用本品的相关数据。既往米托蒽醌累积剂量达到 160 mg/m2 的患者禁用本品（参见

） 。在本品的关键Ⅱ期临床试验中，患者接受本品的平均累积量为 129.5mg，最高累积量为 240 mg，约 35%的患者入组前蒽环类累积剂量超过上限(换算成阿霉素＞550mg)， 半数以上基线存在左室舒张功能减退， 此剂量范围内心脏毒性与累第 11 页 / 共 19 页积剂量未显现出相关性。既往蒽环类药物累积剂量＞550mg(换算成阿霉素)、基线超声提示左室舒张功能减退的患者， 心脏不良反应的发生率略高于无上述风险者。 因此， 对于既往有严重的心脏疾病病史、 纵隔/心包区域放射治疗史、 蒽环类药物累积剂量＞ 550mg ( 换算成阿霉素)、使用过米托蒽醌、基线左室射血分数(LVEF)<50%或有其他心脏毒性药物用药史的患者，建议谨慎使用。医生需对患者的基础心脏功能状态进行全面评估(包括： 心脏病史、 心脏相关体格检查、 心电图， 超声心动图、 放射性核素多门控血管造影(MUGA)、 磁共振成像等)， 确认风险和治疗获益后再决定是否使用本品进行治疗。在首次应用本品时可以预防性应用心脏保护剂， 如证据级别最高的右雷佐生(ⅠA 类证据)。接受本品治疗的患者需进行心脏功能监测，包括治疗前的基线心功能评估，治疗过程中的心功能监测及治疗后的心功能随访。 可通过心电图和超声心动图对心功能进行评估； 在用药期间建议增加心肌酶学的监测。 一旦发生心脏不良反应，应积极予以处理， 并调整治疗剂量 （参见

） 。 必要时请心脏病专科医生会诊， 共同评价风险与获益后决定能否继续用药。 若发生左室射血分数(LVEF)降低的心脏不良反应，应按照表 3 原则进行处理。表 3 心脏不良反应处理原则心脏不良反应严重程度 处理原则EF 值 50%~40%或较基线值降低 10~19%或心力衰竭2 级仅当治疗的潜在获益超过风险时，才能继续应用本品进行治疗EF 值<40%或较基线值降低>20%或心力衰竭≥3 级 停止用药，积极维护心功能治疗• 一旦患者出现心力衰竭的症状，建议参考相应的指南要求进行心功能维护治疗；• 用药过程若检出心肌酶学升高，建议予以依那普利治疗1 年，结束用药后 1 年内至少每 3 个月复测一次超声心动图。输液相关反应临床试验中， 应用本品的患者中观察到输液反应。 输液反应多发生在用药后5-30 分钟， 多发生于首次用药期间， 偶有患者在后续用药周期中出现。 通常表现为潮红、呼吸急促、面部肿胀、头痛、寒战、胸痛、背痛、胸部和咽喉发紧、发热、心动过速、瘙痒、皮疹、发绀、晕厥、支气管痉挛、哮喘、呼吸暂停和低血第 12 页 / 共 19 页压。用药期间应密切监测患者临床症状及生命体征 （包括心率、 血压、 血氧饱和度等）一旦出现输液相关反应，应积极予以处理。处理原则见表 4。表 4 输液相关反应处理原则输液相关反应严重程度 处理原则2-3 级 • 降低输注速率或暂停输注• 对症支持治疗，选择不同的物理/药物处理方式，如低热，采用擦浴等方式物理降温；高热时可给予解热镇痛药；给予糖皮质激素或抗组胺药物减轻过敏反应等若经过上述处理，患者仍无法耐受，需停用本品4 级 立即停止用药，积极抢救治疗感染临床试验中，接受本品治疗的患者中，共有29.6%发生了感染。最常见的上呼吸道感染和感染性肺炎。严重的感染可导致死亡。对于本品用药前有严重感染的患者， 需在感染得到有效控制后才能开始本品治疗。 在治疗期间应监测和评估患者是否出现发热或其他感染的症状和体征， 并给予相应治疗。肝功能损害临床试验中，接受本品治疗的患者中，共有 6.2%发生了转氨酶升高，4.6%发生了胆红素升高， 均为1~2 级。 由于肝功能不全会减少米托蒽醌的代谢， 建议肝功能不全患者在应用本品时， 密切监测肝功能 （用药最初2 个月内至少每两周监测一次） 。 一旦出现肝功能受损， 应积极予以保肝治疗， 每周监测一次肝功能，直至其恢复至基线水平，并在后续治疗中进行剂量调整（参见

） 。间质性肺疾病本品的临床试验中，观察到 2 例患者发生间质性肺炎，1 例发生在第 4 次用药后，1 例发生在第 6 次用药后。发生间质性肺疾病机制尚未明确。 在接受本品治疗过程中， 要仔细观察是否有发热、 咳嗽、 呼吸困难等症状， 当出现呼吸急促或呼吸困难等异常表现， 怀疑间质性肺疾病时， 应及时行胸部X 线等检查， 并停止用药， 酌情给予糖皮质激素及其他适当治疗措施。注射部位反应临床试验中， 接受本品治疗的患者中无注射部位静脉炎、 血栓性静脉炎或药物外渗等不良事件发生。 盐酸米托蒽醌注射液(NOV ANTRONE@)说明书提示， 在接受盐酸米托蒽醌注射液治疗过程中， 可能会出现输注部位皮肤红斑、 肿胀、 疼第 13 页 / 共 19 页痛、 灼烧、 变蓝和静脉炎等， 严重者可能会出现局部组织坏死， 需要进行清创术和植皮。在接受本品治疗过程中， 若有注射部位反应发生， 应停止输注， 并更换另一静脉通道继续治疗， 同时采取局部处理措施以改善症状。 冷敷可减轻蒽环类抗癌药物所致皮损程度， 可用冰袋间断冷敷。 若出现药物外渗时， 还可选择右丙亚胺、或右雷佐生进行解救治疗， 也可局部涂抹二甲亚砜。 定期进行外渗部位皮肤检查，直至皮损完全恢复。遗传毒性米托蒽醌具有遗传毒性， 可能造成潜在的致畸作用。 因此，有生育能力的女性在本品开始治疗前进行妊娠试验， 确保妊娠试验阴性。接受本品治疗的患者及其配偶必须采取有效避孕措施（参见

）。

特殊人群用药肝功能不全轻度肝功能损害患者无需调整剂量。 本品的临床试验中， 约15%的患者基线存在轻度肝功能异常， 治疗过程中并未调整剂量， 未发现与肝功能正常患者存在安全性差异。肝功能不全会减少米托蒽醌的代谢， 中度肝功能不全患者需在医师指导下慎用本品并严密监测肝功能。重度肝功能损害患者禁用（参见

） 。

肾功能不全目前尚无本品用于肾功能不全患者的临床研究资料。轻、中度肾功能损害患者需在医生指导下谨慎使用本品并严密监测肾功能。重度肾功能损害患者禁用（参见

） 。

对驾驶和使用机器能力的影响尚不确定本品对驾驶和使用机器能力的影响。 临床试验中， 接受本品治疗的患者中偶尔出现头晕(＜5%)，因此有上述反应的患者应避免驾驶或操作机器。

避孕建议有生育能力的女性在本品开始治疗前进行妊娠试验。 有生育能力的女性第 14 页 / 共 19 页在使用本品治疗期间以及末次给药后 4 个月内采取有效的避孕措施； 有生育能力的男性在使用本品治疗期间以及末次给药后 6 个月内采取有效避孕措施。孕妇尚无妊娠女性使用本品的数据。本品可能对动物胚胎的发育存在毒性作用。妊娠期间禁止使用本品， 医生应告知有生育能力的女性在接受本品治疗期间及停药 4 个月内避免怀孕。 若患者在妊娠期间使用本品， 医生应充分告知患者本品对胎儿的潜在风险。哺乳期妇女尚不确定本品及其代谢物是否会经人乳汁分泌。建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间停止哺乳。 根据盐酸米托蒽醌注射液(NOV ANTRONE@)说明书， 停止米托蒽醌治疗后 1 月乳汁中仍可测出药物残留，末次给药结束后不能立即恢复哺乳。

尚无本品用于 18 岁以下患者的临床研究资料。

本品尚未针对老年患者进行系统的安全性、有效性及药代动力学研究。在本品临床试验中，共纳入 55 名年龄≥65 岁的患者，尚未发现老年患者与年轻患者有明显安全性差异。

尚未进行相关研究评估其他药物与盐酸米托蒽醌脂质体注射液的药物相互作用。 尚未评估盐酸米托蒽醌脂质体在人体内的代谢和排泄情况。 联用其他药物时应当谨慎。同时给予盐酸米托蒽醌注射液 （非脂质体剂型） 和皮质类固醇后， 未观察到药物相互作用的证据。

目前尚不清楚接受过量盐酸米托蒽醌脂质体注射液可能产生的危害， 也没有针对本品用药过量的特异治疗方法。 如疑似药物过量， 应立即停用本品， 对患者进行密切观察，必要时采取最佳支持治疗。

外周 T 细胞淋巴瘤本品在难治复发 PTCL 中的有效性数据主要来自于一项盐酸米托蒽醌脂质第 15 页 / 共 19 页体注射液单药治疗复发或难治性 PTCL 的关键、单臂、开放、多中心、Ⅱ期临床试验。在关键Ⅱ期临床试验中，共入组患者 108 名，其中纳入有效性分析集(FAS)为 78 名，FAS 集定义为中心病理确认诊断为 PTCL 且既往至少经过一线标准治疗的患者，如果既往治疗方案中包含蒽环类药物则应该对蒽环类药物治疗敏感。其中男性 54 名(69.2%)、 女性24 名(30.8%)； 中位年龄53(26～78)岁； 基线ECOG评分 0 分 42 名(53.8%)、1 分 36 名(46.2%)。主要的病理亚型为外周 T 细胞淋巴瘤非特指型 28 名(35.9%)、血管免疫母 T 细胞淋巴瘤 24 名(30.8%)、结外 NK/T细胞淋巴瘤鼻型 16 名(20.5%)。基线伴乳酸脱氢酶升高的 31 名(39.7%)，有骨髓侵犯的 5 名(6.4%)。78 名患者既往均接受过全身化疗治疗，20 名(25.6%)接受过放疗，4 名(5.1%)曾行自体造血干细胞移植。既往化疗方案中 66 名(84.6%)含蒽环类药物。中位化疗周期数为 7.5 个(2～48)，其中 22 名(28.2%)仅接受过一线治疗，36 名(46.2%)接受过二/三线治疗，20 名(25.6%)接受过四线及以上治疗。给药剂量为 20mg/m2，4 周为一个给药周期， 患者将最多接受6 个周期给药。主要疗效终点为由独立评估委员会 (IRC)依据恶性淋巴瘤疗效评价的修订标准(2007 版)进行评估的客观缓解率(ORR)，定义为最佳疗效为完全缓解和部分缓解的患者百分率， 次要疗效终点包括疾病控制率(DCR)、 疗效持续时间(DoR)、 无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。中位随访时间为 15.6 个月，最后 1 名入组患者至少随访 12 个月。关键Ⅱ期临床试验患者疗效结果汇总见表 5。表 5 关键Ⅱ期临床试验患者疗效结果全分析人群(N=78)

客观缓解率n(%，95%CI) 32（41.0%）(95%CI：30.0%，52.7%)疾病控制率n(%) 55（70.5%）（95%CI：）完全缓解，n(%) 17(21.8%)部分缓解，n(%) 15(19.2%)疾病稳定，n(%) 23(29.5%)无进展生存期(PFS)事件数 (%) 43(55.1%)中位数(月，95%CI) 7.5(5.5,11.8)缓解持续时间(DOR)事件数 (%) 11(34.4%)中位数(月，95%CI) 11.5(5.1,NE)总生存期(OS)第 16 页 / 共 19 页事件数(%) 33(42.3%)中位数(月，95%CI) 未达到(9.0,NE)6个月OS率(%) 72%12个月OS率(%) 55.4%基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间附条件批准上述适应症。 本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实盐酸米托蒽醌脂质体治疗相对于其他治疗的显著临床获益。

药理作用盐酸米托蒽醌脂质体注射液的活性成分为米托蒽醌。米托蒽醌是一种 DNA反应介质，通过氢键结合插入至 DNA 中导致交联和 DNA 链断裂。米托蒽醌还可干扰 RNA，同时也是具有解旋和修复受损 DNA 作用的拓扑异构酶 II 的抑制剂。 米托蒽醌对体外培养的增殖性和非增殖性人细胞均有杀细胞作用， 这提示其缺乏细胞周期特异性。米托蒽醌在体外试验中可抑制 B 细胞、T 细胞和巨噬细胞增殖，减少抗原递呈和 IFN-γ、TNFα 及 IL-2 的分泌。毒理研究遗传毒性未开展盐酸米托蒽醌脂质体注射液的遗传毒性研究。盐酸米托蒽醌注射液Ames 试验 （沙门氏菌和大肠埃希菌） 、 大鼠原代肝细胞试验和中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤试验、大鼠骨髓微核试验结果均为阳性。生殖毒性未开展盐酸米托蒽醌脂质体注射液的生殖毒性研究。 妊娠大鼠在器官生成期给予盐酸米托蒽醌注射液，在≥0.1 mg/kg/ 天（以 mg/m2 计，约为人推荐剂量的0.01 倍） 剂量下可见胎鼠生长延迟。 妊娠兔在器官生成期给予盐酸米托蒽醌注射液，在≥0.1 mg/kg/天（以 mg/m2 计，约为人推荐剂量的 0.01 倍）剂量下可见早产率增加。 在上述试验中未见致畸作用， 但其最高剂量远低于推荐人用剂量 （以mg/m2 计，大鼠和兔的最高剂量分别约为人推荐剂量的 0.02 倍和 0.05 倍） 。致癌性未开展盐酸米托蒽醌脂质体注射液的致癌性研究。小鼠每21天1次、连续24个月静脉注射盐酸米托蒽醌注射液，雄性小鼠在0.1mg/kg（以mg/m2计，约为人第 17 页 / 共 19 页推荐剂量的0.03倍） 剂量下可见肝细胞腺瘤发生率增加。 大鼠每21天1次、 连续24个月静脉注射盐酸米托蒽醌注射液， 在0.03mg/kg（以mg/m2计， 约为人推荐剂量的0.02倍） 剂量下可见纤维瘤和外耳道肿瘤发生率增加。 大鼠每21天1次、 连续12个月静脉注射盐酸米托蒽醌注射液，在0.3mg/kg（以mg/m2计，约为人推荐剂量的0.15倍）剂量下可见外耳道肿瘤发生率增加。

盐酸米托蒽醌脂质体注射液在复发 /难治性淋巴瘤患者单次给药后的药代动力学研究结果显示，在 12 mg/m 2～20 mg/m 2 剂量范围内，血浆总米托蒽醌的消除半衰期 （t1/2） 均值范围为67.69～84.00 小时。 总米托蒽醌与游离米托蒽醌的药代动力学参数见表 6。表 6 总米托蒽醌与游离米托蒽醌的药代动力学参数汇总表

药代动力学参数(单位)均值 ± 标准差(变异系数%)12 mg/m2(N=7) 16 mg/m2(N=8) 20 mg/m2(N=8)总米托蒽醌Cmax(ng/mL)8707.14± 1163.10(13.4)11615.00± 1859.74(16.0)12848.75± 2753.42(21.4)AUC0-∞(h*μg/mL)1045.90± 393.91(37.7)1185.00± 461.04(38.9)1573.26± 335.73(21.3)t1/2(h)81.95± 27.60(33.7)67.69± 28.58(42.2)84.00± 15.01(17.9)Vz(mL/m2)1392.22± 183.00(13.1)1287.10± 240.60(18.7)1569.73± 307.20(19.6)CLz(mL/h/m2)13.13± 5.38(41.0)16.14± 8.34(51.7)13.22± 2.90(21.9)游离米托蒽醌Cmax(ng/mL)51.76± 11.53(22.3)93.04± 36.32(39.0)96.10± 21.69(22.6)AUC0-∞(h*μg/mL)10.27± 3.97(38.7)14.70± 8.35(56.8)15.59± 5.41(34.7)t1/2(h)122.64± 57.27(46.7)70.74± 26.69(37.7)90.84± 26.42(29.1)Cmax：峰浓度AUC0-∞：0 时到无穷时间点的血药浓度曲线下面积t1/2：消除半衰期Vz：表观分布容积CLz：表观清除率分布第 18 页 / 共 19 页在 12 mg/m2、16 mg/m2 和 20 mg/m2 剂量下，游离与总米托蒽醌的 AUC0-∞的比值在 1%左右。在给药后 0~672 小时内，游离与总量药物浓度比值基本在0.50%～2.00%之间。表观分布容积（Vz）的平均值见表 6。代谢和消除尚未评估盐酸米托蒽醌脂质体在人体内的代谢和排泄情况。盐酸米托蒽醌注射液（非脂质体剂型） 研究数据显示， 米托蒽醌以原形或无活性代谢产物的形式经尿和粪排泄。在给药后 5 天内，分别有 11%和 25%的剂量在尿和粪中回收 （以原形或代谢产物的形式） 。 在尿中回收的物质中，65%为原形药物，其余 35%包括单羧酸和二羧酸衍生物，及其葡萄糖醛酸结合物。特殊人群药代动力学尚未在肝功能损害患者、肾功能损害患者、老年人和儿科人群中进行盐酸米托蒽醌脂质体注射液的药代动力学研究。盐酸米托蒽醌注射液（非脂质体剂型）研究数据显示，肝功能损害使米托蒽醌清除率降低。重度肝功能损害（胆红素>3.4 mg/dL）患者的 AUC 是接受相同剂量的肝功能正常患者的 3 倍以上。药代动力学相互作用尚未进行相关研究评估其他药物与盐酸米托蒽醌脂质体注射液的药物相互作用。盐酸米托蒽醌注射液（非脂质体剂型）的体外药物相互作用研究结果提示，米托蒽醌对 CYP450 1A2、2A6、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4 无抑制作用，可能是 CYP450 2E1 的弱诱导剂。

避光，密闭，2～8℃保存。避免冷冻。远离儿童放置。药液未用完的药瓶应丢弃。

中硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射制剂用氯化丁基橡胶塞包装，1 瓶/盒。

18 个月

YBH17182021第 19 页 / 共 19 页

本品为附条件批准上市

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