盐酸纳呋拉啡口崩片

盐酸纳呋拉啡口崩片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：盐酸纳呋拉啡口崩片商品名称：丽美治/REMITCH英文名称：Nalfurafine Hydrochloride Orally Disintegrating Tablets汉语拼音：Yansuan Nafulafei Koubengpian

本品活性成份为盐酸纳呋拉啡。化学名称：(2E)-N-[(5R,6R)-17-(环丙基甲基)-4,5-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-基]-3-(呋喃-3-基)-N-甲基丙-2-烯酰胺单盐酸盐

分子式：C28H32N2O5・HCl分子量：513.03辅料： 硫代硫酸钠水合物、D-甘露醇、 交联聚维酮、 硬脂酸镁、 聚乙烯醇 （部分水解） 、乳糖水合物、聚乙二醇400、二氧化钛、红氧化铁。

本品为淡紫红色至暗红色的薄膜包衣片，除去包衣后显白色。

用于改善血液透析患者的瘙痒症(仅限现有治疗疗效不理想的情况)。

2.5μg

通常，成人每日 1 次 2.5μg（以盐酸纳呋拉啡计） ，晚饭后或睡前口服。可根据症状增加剂量，最高剂量不超过每日 1 次 5μg。给药方法本品在口腔内崩解， 但预期并非通过口腔粘膜吸收起效， 所以需用唾液或水将其咽下。 服用时可将本品放置于舌头上， 让唾液浸润并用舌头轻轻压碎， 待崩解后可以仅用唾液吞服。也可用水送服。从本品服用后至血液透析开始， 应留出足够的时间间隔。 由于本品会通过血液透析除去， 因此， 如果从本品服用后至血液透析开始的时间较短， 可能会降低本品的血药浓度。 （见

）

在临床试验期间和上市后观察到下述不良反应， 因此， 服用本品时需密切观察，如发现异常应采取停药等适当处置。(1) 严重不良反应肝功能异常、黄疸（发生率均不明）可能会出现伴有 AST、ALT、ALP、γ-GTP 显著升高等的肝功能异常、 黄疸。(2) 其他不良反应≥5% 1～＜5% ＜1% 发生率不明各类神经系统疾病嗜睡注1）、头晕、头痛 构音不良、不安腿综合征、震颤、感觉减退

精神病类 失眠注1）烦躁不安注4）焦躁感、幻觉、焦虑注4）躁动、 谵妄、易怒胃肠系统疾病便秘注1）恶心、 腹泻、 腹部不适注2）

呕吐、胃炎、口腔黏膜炎代谢及营养类疾病食欲不振皮肤及皮下组织类疾病瘙痒加重、湿疹、皮疹 荨麻疹、红斑、丘疹 色素沉着心脏器官疾病心悸生殖系统及乳腺疾病男性乳腺发育、乳房疼痛注4）

血液及淋巴系统疾病潮热、贫血全身性疾病及给药部位各种反应口渴、不适 胸部不适、乏力、感受异常、水肿

耳及迷路类疾病眩晕各种肌肉骨骼及结缔组织疾病肌肉抽搐注4）

各类检查 血催乳素升高总胆汁酸升高、LDH 升高注3）、睾酮降低、促甲状腺激素降低、促甲状腺激素升高、抗利尿激素升高血压升高、AST 升高、ALT升高、ALP 升高、γ-GTP 升高、 胆红素升高、 游离甲状腺素降低注 4）、嗜酸性粒细胞增多、白细胞计数升高注4）、 血小板计数降低注4）、中性粒细胞计数升高注 4）、血磷降低

注 1）血液透析患者用药时，用药开始 2 周内出现较多。注 2）在中国的 III 期临床试验中发生率为 1～＜5%，既往日本临床试验中的发生率＜1%，表中按发生率高者计。注 3）在中国的 III 期临床试验中发生率为 1～＜5%，既往日本临床试验中的发生率不明，表中按发生率高者计。注 4）在中国的 III 期临床试验中发生的日本说明书无记载的不良反应，大多数无症状或症状轻微，严重程度均为 1-2 级。

禁用于对本品任何成份过敏的患者。

1. 特殊人群用药重度（Child-Pugh 分级 C 级）肝损伤患者未开展以患有重度（Child-Pugh 分级 C 级）肝损伤的患者为对象的临床试验（见

） 。患有重度（Child-Pugh 分级 C 级）肝损伤的患者用药时，应评估风险获益比，并在用药过程中密切观察患者的状态。中度（Child-Pugh 分级 B 级）肝损伤患者可能会使血药浓度升高（见

）。2. 服用本品后可能会出现催乳素水平升高等内分泌指标异常， 因此建议用药期间对相关指标进行适当监测。3. 本品非临床研究显示， 在动物实验 （犬静脉注射给药、 剂量为0.1μg/kg 以上）中，在全身麻醉下会出现血压降低；在动物实验（大鼠肌肉注射给药、剂量为 40μg/kg/day 以上）中会出现受孕率降低。4. 服用本品后，如果未出现效果，请勿随意长期服用。建议遵医嘱用药。5. 本品可能会引起嗜睡、头晕等症状，因此建议正在服用本品的患者不要从事汽车驾驶及机械操作等需集中精力的活动。6. 应指导患者将药品从 PTP 板中取出后服用。由于误食 PTP 板，坚硬的锐角部刺入食道粘膜，甚至会引起穿孔，引发纵隔炎等严重的并发症。7. 未使用时，应保持铝塑枕式包装（内有脱氧剂）保存。从 PTP 板中取出本品后进行保存时，应避湿保存并尽快使用。

孕妇不建议用于孕妇或有可能妊娠的妇女。在动物实验（大鼠）中，报告显示有胎盘转运、存活胎儿数减少、分娩率降低以及出生儿体重减少等现象。哺乳期妇女应考虑治疗获益以及母乳营养的获益，评估继续或中止哺乳。在动物实验（大鼠）中，报告显示本品会向乳汁转移。

本品尚未在儿童患者中开展临床试验。

通常老年人生理功能有所下降，建议在观察患者状态的同时，谨慎用药。

本品主要通过肝代谢酶CYP3A4 所代谢（见

） 。合并用药注意事项药品名称等 临床症状·处置方法 机制·危险因素具有 CYP3A4 抑制作用的药物等唑类抗真菌药（伊曲康唑等） 、麦迪霉素、利托那韦、环孢素、硝苯地平、西咪替丁、葡萄柚汁等由于本品的血药浓度可能会升高，因此在联用的开始、用量的变更和停止时，应注意密切观察患者的状态等。与具有 CYP3A4 抑制作用的药物等的联用， 会抑制本品的代谢，血药浓度可能会升高。催眠药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、抗癫痫药由于与本品的联用，可能会出现失眠、 幻觉、 嗜睡、 头晕、 震颤、 谵妄等， 因此在联用的开始、 用量的变更和停止时， 应注意不良反应的发生。本品可能会增强中枢神经系统不良反应。阿片类药物 可能会增强或减弱本品的作用。 认为两种药物具有药理学相互作用（增强或拮抗） 。

药物过量可能会引起幻觉、焦虑、严重的嗜睡、失眠等。应停止用药， 并根据需要进行适当的对症治疗。 已经证实本品可以通过血液透析去除（见

） 。

作用机制根据采用表达人阿片受体的细胞的 in vitro 受体结合试验以及受体激动性试验的结果，本品是一种选择性阿片 κ 受体激动剂。

人阿片受体结合试验以及激动性试验结果（平均值±标准差）试验项目 κ μ δ κ:μ:δ 比结合试验 Ki 值 (nmol/L) 0.244±0.0256 2.21±0.214 484±59.6 1:9:1980激动性试验 EC50 (nmol/L) 0.00816±0.00138 1.66±0.09 21.3±1.0 1:203:2610在 in vitro 试验中，除包括组胺受体在内的阿片受体以外，本品未结合到其他各种受体、 转运体以及离子通道上， 对肥大细胞的脱颗粒反应也未表现出抑制作用。P 物质皮内给药诱发的小鼠搔抓行为的抑制作用在阿片 κ 受体拮抗剂 nor-binaltorphimine（nor-BNI）的脑室内给药后完全被拮抗。药效学本品抑制了抗组胺药有效的组胺皮内给药诱发的小鼠搔抓行为以及抗组胺药很难有效的 P 物质皮内给药诱发的小鼠搔抓行为， 以及抗组胺药无效的中枢性瘙痒模型，即吗啡脑池内给药诱发的小鼠搔抓行为。在大鼠戒断症状观察中基本未表现出使用吗啡时出现的戒断症状， 因此认为本品的躯体依赖性较弱。 在猴自身给药试验中未出现增强效果， 因此认为没有精神依赖性。药代动力学单次给药血液透析患者：对血液透析患者（16 例）进行盐酸纳呋拉啡（胶囊）2.5μg或 5μg 单次口服给药时，药物原形的药代动力学参数如下。药代动力学参数（平均值±标准偏差）给药组(μg) Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-∞(pg·hr/mL) t1/2(hr)2.5 3.15±0.82 4.25±1.58 66.26±15.54 14.21±4.935 6.51±2.76 3.00±0.93 120.59±71.90 14.03±7.44肝功能异常患者：对 轻 度（Child-Pugh 分级 A 级） 的代偿性肝硬化患者 （12例）进行盐酸纳呋拉啡（胶囊）2.5μg 或 5μg 单次口服给药时，与健康成年男性相比，Cmax 和 AUC 未出现升高倾向。对中度（Child-Pugh 分级 B 级）的慢性肝病患者（总计 30 例）进行盐酸纳呋拉啡（胶囊）2.5μg 或 5μg 单次口服给药时，与轻度 （Child-Pugh 分级 A 级） 的肝损伤患者相比，Cmax 和 AUC 出现升高倾向。尚未研究重度（Child-Pugh 分级 C 级）的肝损伤患者的药代动力学。多次给药（血液透析患者）中国 III 期临床试验对血液透析患者（99 例）进行盐酸纳呋拉啡（口崩片）2.5μg 或 5μg 多次口服给药时，药物原形的血药浓度变化如下所示。血药浓度（平均值±标准偏差）给药组(μg) 血药浓度(pg/mL)首次给药※后第 10 或 11 天 首次给药后第 12 或 13 天 首次给药后第 15 天2.5 2.51±0.895 2.61±0.878 2.42±0.9915 4.85±1.85 4.68±1.86 4.99±2.13※首次给药当天为第 1 天对血液透析患者 （14-16 例） 进行盐酸纳呋拉啡 （胶囊）2.5μg 或 5μg 多次口服给药时，药物原形的药代动力学参数如下所示。药代动力学参数（平均值±标准偏差）给药组(μg) Cmax(pg/mL) Tmax(hr) AUC0-∞(pg·hr/mL) t1/2(hr)2.5 5.70±3.85 4.14±1.35 210.25±144.28 25.33±10.525 10.25±1.74 3.86±1.21 358.86±179.24 28.34±8.55

与未透析时相比， 透析时t1/2 有所缩短， 透析时及未透析时的t1/2 分别为 7.60± 2.02（hr）、32.06 ± 15.50（hr）。口崩片与胶囊制剂的生物等效性对健康成年男性 （30例） 进行盐酸纳呋拉啡 （口崩片或胶囊）5μg 单次口服给药时， 药物原形的血药浓度变化以及药代动力学参数如下所示。 本品用水送服或者不用水服用时，这两种情况下均确认了与胶囊具有生物等效性。

药代动力学参数（平均值±标准偏差）给药剂型(5 μg)Cmax(pg/mL)Tmax(hr)AUC0-∞(pg·hr/mL)t1/2(hr)本品（有水）5.65±1.152.43±1.0178.00±12.6610.61±3.90本品（无水）5.57±1.333.08±1.2578.61±16.119.88±1.60胶囊 6.60±1.442.15±0.7682.24±13.7910.00±1.81

健康中国成人受试者药代动力学数据对 30 例中国健康成人受试者进行盐酸纳呋拉啡（口崩片）5μg 单次和多次口服给药时，药物原形的血药浓度变化以及药代动力学参数如下所示。

药代动力学参数给药组(5μg)Cmax(pg/mL)Tmax※(hr)AUC0-∞(pg·hr/mL)t1/2(hr)05100 12 24 36 48 60 72血药浓度给药后时间本品（有水）（n=30）本品（无水）（n=30）胶囊（n=30）024680 12 24 36 48 60 72血药浓度给药后时间单次给药（n=30）多次给药（n=30）(pg/mL)（平均值±标准偏差）(hr)（平均值±标准偏差）(pg/mL)(hr)单次给药 4.54±0.9492.52(1.50,6.00)70.0±19.210.2±2.68多次给药 6.21±1.593.00(2.00,6.00)114±47.012.5±3.70※ Tmax 以中位值（最小值-最大值）表示，其余参数以平均值±标准偏差表示。

对健康成年男性（12 例）进行盐酸纳呋拉啡（胶囊）10μg 餐后单次口服给药时，AUC0-48hr 以及 Cmax 与空腹时给药基本相同，未出现饮食产生的影响。人血浆蛋白结合率为 73.3-76.3%，未观察到性别差异（体外） 。根据对大鼠进行单次口服给药后的全身放射自显影图以及组织中放射性浓度测定结果， 给药后 15 分钟在食道、肝脏、消化道以及其内容物中有较高放射性的分布。给药后168 小时在肝脏、肾脏，甲状腺以及肠内容物中有放射性。通过体外代谢评估系统进行的研究表明，主要代谢酶为 CYP3A4。对健康成年男性（6 例）用氚标记的盐酸纳呋拉啡单次静脉注射给药后进行药代动力学的研究，结果表明在给药后 14 天内的粪便中排泄率为 56.0%，尿液中的排泄率为 36.2%，累积排泄率为 92.2%。在尿液中主要以药物原形的形式排泄， 在粪便中主要以去环丙基甲基体的形式排泄。 主要代谢产物为去环丙基甲基体，其他代谢产物为葡萄糖醛酸结合体。 （白种人数据）采用 4 种透析膜研究透析的清除效果，结果算出药物原形的透析膜面积1.5m2 换算清除率为 44.6-61.8mL/min， 虽然与健康成年男性的药物原形的肾清除率 170-210mL/min 相比较小， 但是认为药物原形可以通过透析清除， 且与膜的种类无关。 代谢产物 （去环丙基甲基体以及葡萄糖醛酸结合体） 也可以通过透析清除，且与膜的种类无关。药物相互作用采用体外代谢评估系统研究对盐酸纳呋拉啡的 AUC 产生的影响，结果显示与酮康唑联用时，其 AUC 最大为单用时的 5.5 倍，与麦迪霉素联用时最大为单用时的 2.5 倍，与环孢素联用时最大为单用时的 2.3 倍。采用人源 P 糖蛋白（MDR1）表达 LLC-PK1 细胞进行的体外试验显示，盐酸纳呋拉啡是 P 糖蛋白的底物，但是不影响 P 糖蛋白介导的地高辛的转运。另外， 显示介导盐酸纳呋拉啡的P 糖蛋白的转运受到酮康唑、 盐酸维拉帕米、 环孢素、他克莫司、盐酸西替利嗪的抑制。盐酸纳呋拉啡对高磷血症治疗药物盐酸司维拉姆（阴离子交换树脂类药物）的吸附率为 11.9-14.7%， 对高钾血症治疗药物聚苯乙烯磺酸钠 （阳离子交换树脂类药物）的吸附率为 62.4-72.7%、对聚苯乙烯磺酸钙（阳离子交换树脂类药物）的吸附率为 98.8-98.9%。血液透析的影响通过模拟研究盐酸纳呋拉啡（胶囊）给药时透析次数（每周 1、2、3 次 ）、透析时间（2、4、6 小时） 、透析的实施时间（上午、下午、夜间） 、给药至透析的间隔 （4、8、12 小时） 对血药浓度的影响， 结果显示给药至透析的间隔为4 小时以内的血液透析时血药浓度会降低， 但是间隔为8 小时以上的血液透析则没有影响。关于其他项目，认为对血药浓度无影响。

日本 III 期临床试验在日本开展了一项多中心、随机、双盲对照 III 期临床试验，验证盐酸纳呋拉啡胶囊推荐剂量 （5μg） 的有效性 （对瘙痒基础治疗的增效作用） 。 研究纳入了337 例患有现有治疗抵抗性瘙痒症的血液透析患者，按 1:1:1 的比例随机接受盐酸纳呋拉啡胶囊 5μg、2.5μg 或安慰剂每日 1 次、连续 14 天多次口服给药。主要终点为 VA S变化量（给药期间后 7 天的早晚测量中较大 VA S值的变化量） 。研

2.5μg 给药时的临床结果

例数平均 VA S值±标准偏差协方差分析（单侧 2.5%检验）给药前（mm）给药后（mm）与安慰剂组之间的差※(mm)[95%置信区间]p 値安慰剂组 111 73.78±11.4758.55±22.06 9.13[3.78,14.49] p=0.00052.5 μg 给药组 112 76.71±11.7952.19±23.71

5μg 给药时的临床结果

例数平均 VA S值±标准偏差协方差分析（单侧 2.5%检验）给药前（mm）给药后（mm）与安慰剂组之间的差※(mm)[95%置信区间]p 値安慰剂组 111 73.78±11.4758.55±22.06 8.26[3.05,13.47] p=0.00105 μg 给药组 114 73.03±11.5449.63±22.30※以给药前的平均 VA S值作为协变量，通过协方差分析进行调整后的点估计值

日本长期给药试验采用 VA S， 通过开放试验对患有现有治疗抵抗性瘙痒症的血液透析患者211例，进行（盐酸纳呋拉啡胶囊）每日 1 次 5μg，连续 52 周多次口服给药时的有效性研究。其结果，通过给药前后的 VA S变化量，确认了本品的有效性。

长期给药时的临床结果给药前 第 2 周 第 4 周 第 12 周 第 24 周 第 36 周 第 52 周例数 211 208 198 184 163 155 145平均 VA S值±标准偏差（mm）75.22±12.4150.95±24.3847.17±25.3239.39±25.8333.60±27.7331.85±24.9130.87±25.92（平均值±标准偏差）关于盐酸纳呋拉啡的依赖性， 未出现精神依赖性以及躯体依赖性的病例。 另外，在 211 例中有 5 例出现了耐受性。不良反应发生率为 48.8%（103/211 例） 。 主要不良反应为， 失眠20.4%（43/211例） 、 便秘7.1%（15/211 例） 、 血催乳素升高3.3%（7/211 例） 、 嗜睡2.4%（5/211例 ）。

中国 III 期临床试验在中国开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床试验，纳入了患有现有治疗疗效不理想的瘙痒症的血液透析患者 141 例， 接受盐酸纳呋拉啡口崩片每日 1 次、连续 14 天多次口服给药，主要终点为 VA S变化量（给药期间后 7 天的早晚测量中较大 VA S值的变化量） 。研究疗效数据如下：2.5μg 给药时的临床结果01020304050607080900 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52平均VAS值给药期间5μg（平均值±标准偏差）(mm)（周）

例数平均 VA S值±标准偏差 协方差分析给药前（mm）给药后（mm）与安慰剂组之间的差※(mm)[95%置信区间]安慰剂组 27 82.29±8.46962.57±19.403 8.81[-2.03, 19.65] 2.5 μg 给药组 57 81.98±9.53653.64±25.097

5μg 给药时的临床结果

例数平均 VA S值±标准偏差 协方差分析给药前（mm）给药后（mm）与安慰剂组之间的差※(mm)[95%置信区间]安慰剂组 27 82.29±8.46962.57±19.403 11.37[0.50, 22.24] 5 μg 给药组 57 83.04±10.96151.76±26.518※以给药前的平均 VA S值作为协变量，通过协方差分析进行调整后的点估计值

药理作用盐酸纳呋拉啡是一种选择性阿片 κ 受体激动剂，对 κ 受体的亲和力较 μ 型和 δ 型受体分别强 9 倍及 1980 倍。盐酸纳呋拉啡对组胺、P 物质诱导的搔抓行为有抑制作用。毒理研究遗传毒性：盐酸纳呋拉啡的 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：在生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠从交配前 9 周开始至剖检前 1 天，雌性大鼠从交配前 2 周开始至妊娠第 7 天，经口给予盐酸纳呋拉啡 0.01、0.1 及 1 mg/kg/天，0.1 和 1 mg/kg/天组大鼠发情期次数减少、平均交配所需日数延长，但未见对交配能力以及生育力的影响。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，雌性大鼠妊娠第 7 天至第 17 天经口给予盐酸纳呋拉啡 0.04、0.2 及 1 mg/kg/天，1mg/kg/天组胎仔体重减少，0.2 及 1 mg/kg/天组胎仔胸椎椎体分离以及哑铃状锥体的骨骼变异发生率增加。雌兔在妊娠第6 天至第 18 天经口给予盐酸纳呋拉啡 0.001、0.01 及 0.1 mg/kg/天，0.1mg/kg/天组胎仔体重以及胎盘重量有降低趋势。大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性均未见致畸性。在围产期毒性试验中，雌性大鼠在妊娠第 7 天至离乳第 21 天经口给予盐酸纳呋拉啡 0.01、0.1 及 1 mg/kg/天，1mg/kg/天组母体动物给药初期时自发活动减少、流泪，抑制妊娠期间的体重增加、摄食量减少，可见异常分娩、流产或全胚胎吸收导致的出生率下降， 哺育行为下降。1mg/kg/天组胎仔哺乳期间体重值低、身体发育有延迟的倾向，因母体哺育行为下降而导致出生 4 天后的生存率下降；离乳时生存率、 离乳后体重、 成长发育、 情感行为、 学习和记忆能力等未见与给药相关的异常变化。致癌性：小鼠和大鼠 24 个月连续经口给予盐酸纳呋拉啡 0.04、0.2 及 0.5mg/kg/天，未见对小鼠和大鼠有致癌作用。

密封，不超过 25℃保存。

聚氯乙烯固体药用硬片及药用铝箔包装，14 片/盒。

48 个月

JX20230084

名称：Toray Industries, Inc.注册地址：1-1,Nihonbashi Muromachi 2-chome,Chuo-ku,Tokyo 103-8666,JAPAN

企业名称：Bushu Pharmaceuticals Ltd. Kawagoe Factory生产地址：1 Takeno, Kawagoe, Saitama,350-0801, Japan

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