盐酸罗匹尼罗片

本品活性成份为盐酸罗匹尼罗。化学名称：4-[2-(正二丙基氨基)乙基]-1，3-二氢-2 H-吲哚-2-酮盐酸盐

3 mg(罗匹尼罗)；500 μg(罗匹尼罗)

本品适用于与左旋多巴联用，治疗原发性帕金森病的症状和体征。

口服，可与食物同时服用，以减少恶心的发生。采用剂量递增给药，以获得最佳治疗效果并减少不良反应。推荐起始剂量为 0.25 mg/次，每天 3 次。根据患者的疗效，按照表 1 所示每周增加一级剂量。如果需要，4 周后每周增加的剂量可以调整为 1.5 mg/天，直到每天总量为 9 mg/天，然后每周增加 3 mg/天，直到每日总量 24 mg/天。超过 24 mg/天的剂量尚未进行临床研究。表 1.盐酸罗匹尼罗治疗帕金森病的剂量递增表<tableclass = "dmptableborder">周剂量每天总剂量第一周0.25 mg/次，每天 3 次0.75 mg第二周0.5 mg/次，每天 3 次1.5 mg第三周0.75 mg/次，每天 3 次2.25 mg第四周1 mg/次，每天 3 次3 mg当盐酸罗匹尼罗辅助左旋多巴治疗时，左旋多巴的剂量应酌情逐渐减少。如果在晚期帕金森病患者治疗期间出现运动障碍或其他多巴胺能反应，应减少左旋多巴的剂量。帕金森病患者使用盐酸罗匹尼罗治疗时如需停药，应当在 7 天内逐渐停药。前 4 天给药频率应当由每天 3 次减少到每天 2 次；后 3 天应减少到每天 1 次，直到完全停用。如果出现治疗中断，再次使用盐酸罗匹尼罗治疗时，仍需采用剂量递增疗法。老年人用药：药物代谢动力学研究显示老年人使用罗匹尼罗时，清除率减少。由于盐酸罗匹尼罗是根据临床疗效进行剂量递增治疗，因此，不必进行剂量调整。肾功能损伤患者用药：中度肾功能损伤的患者无需进行剂量调整(肌酐清除率为 30-50 mL/min)。终末期肾病透析患者推荐本品的起始剂量为每次 0.25 mg，每天 3 次。进一步需要根据耐受性和有效性递增剂量。对于接受常规透析的患者，推荐最大日服剂量为 18 mg/天。透析后不需要补充给药。对没有进行常规透析的严重肾功能损伤患者未进行过罗匹尼罗的研究。肝功能损伤患者用药：尚未对肝功能损伤患者进行盐酸罗匹尼罗的药代动力学研究。由于肝功能损伤患者可能具有较高的血浆水平和较低的清除率，因此这些患者应慎用。

未进行儿童人群的安全性及有效性研究。

以下数据根据国外文献报道。早期帕金森病患者(未使用左旋多巴)：在双盲、安慰剂对照的早期帕金森病患者的临床试验中，最常见的与本品相关的不良事件(＞5%)按其发生率由高到低排列为：恶心、头晕、嗜睡、头痛、呕吐、晕厥、疲劳、消化不良、病毒感染、便秘、疼痛、多汗、无力、腿浮肿、直立症状、腹痛、咽炎、意识错乱、幻觉、泌尿道感染及视觉异常；而安慰剂对照组出现上述不良事件频率低于盐酸罗匹尼罗组。使用盐酸罗匹尼罗进行的早期帕金森氏患者(未使用左旋多巴)的双盲，安慰剂对照研究中，有 24% 因不良事件而中断治疗，而安慰剂组只有 13%。患者使用盐酸罗匹尼罗引起中断治疗的的常见不良事件有：恶心(6.4%)、头晕(3.8%)、加重病情(1.3%)、幻觉(1.3%)、嗜睡(1.3%)、呕吐(1.3%)、头痛(1.3%)。在这些不良事件中，幻觉呈现剂量依赖关系。临床对照研究中不良事件的发生率：采用双盲、安慰剂对照临床研究的早期帕金森病患者(未使用左旋多巴)，使用罗匹尼罗治疗，表 2 列出了 ≥ 2% 受试患者均突发的不良事件。表 2.早期帕金森病患者(未使用左旋多巴)双盲、安慰剂对照试验治疗中突现不良事件的发生率( ≥ 2% 使用盐酸罗匹尼罗患者发生的不良事件和数据上多于安慰剂对照组的事件)<tableclass = "dmptableborder">不良事件盐酸罗匹尼罗组(n = 157)(%)安慰剂组(n = 147)(%)自主神经系统：面红口干多汗35613

无力胸痛坠积性水肿腿浮肿疲劳不适疼痛64671138123141

高血压低血压直立症状晕厥52612305

头晕痉挛感觉迟钝眩晕402422212

腹痛食欲减退消化不良胃气胀恶心呕吐641036012315122

期前收缩心房颤动心悸心动过速2232102

碱性磷酸酶升高3

健忘注意力不集中神智不清幻觉嗜睡呵欠325540310116

阳萎3

病毒感染11

支气管炎呼吸困难咽炎鼻炎鼻窦炎336441043

尿道感染5

外周局部缺血3

眼异常视觉异常干眼症362130早期帕金森氏患者(未使用左旋多巴)用盐酸罗匹尼罗治疗，还有其他不良事件的发生率为 1% 或更多，但与安慰剂组的相当或少于安慰剂组，这些不良事件为：头痛、上呼吸道感染、失眠、关节痛、震颤、背痛、焦虑、运动障碍、帕金森病情加重、抑郁、跌落、肌痛、腿痛性痉��、感觉异常、神经过敏、腹泻、关节炎、热潮红、体重减轻、皮疹、咳嗽、高血糖、肌肉痉挛、关节病、做梦异常、张力障碍、流涎、心动过缓、痛风、基底细胞癌、牙龈炎、血尿症及寒颤。盐酸罗匹尼罗治疗患者突发的不良事件中，幻觉呈剂量依赖关系。男性与女性不良事件发生率无实质差异。

在双盲、安慰剂对照的晚期帕金森病患者(使用左旋多巴)的临床试验中，盐酸罗匹尼罗组(联合左旋多巴给药)最常见的(＞5%)、且比安慰剂组发生率更高的不良事件按其发生率由高到低排列为：运动障碍、恶心、头晕、加重帕金森病情、嗜眠、头痛、失眠、伤痛、幻觉、跌落、腹痛、上呼吸道感染、神智不清、多汗、呕吐、病毒感染、增加药物用量、关节痛、震颤、焦虑、尿道感染、便秘、口干、疼痛、运动功能减退及感觉异常。使用盐酸罗匹尼罗进行的双盲、安慰剂对照研究的晚期帕金森病患者(使用左旋多巴)中，有大约 24% 因不良事件而中断治疗，而安慰剂组 120 例患者只有 18%。患者使用盐酸罗匹尼罗引起中断治疗的常见不良事件( ≥ 1%)有：眩晕(2.9%)、运动障碍(2.4%)、呕吐(2.4%)、神智不清(2.4%)、恶心(1.9%)、幻觉(1.9%)、焦虑(1.9%)及多汗(1.4%)。在这些不良事件中，幻觉和运动障碍呈剂量依赖关系。临床对照研究中不良事件的发生率：采用双盲、安慰剂对照临床研究的晚期帕金森病患者(使用左旋多巴)，使用罗匹尼罗治疗，表 3 列出了 ≥ 2% 受试患者均突发的不良事件，而罗匹尼罗治疗组内，患者的不良事件在数据上很一致。在这些研究中，使用左旋多巴治疗时，需辅以罗匹尼罗或安慰剂。通常出现轻度到中度不良事件。表 3.晚期帕金森病患者(使用左旋多巴)双盲，安慰剂对照试验治疗中突现不良事件的发生率( ≥ 2% 使用盐酸罗匹尼罗患者发生的不良事件和数据上多于安慰剂对照组的事件)<tableclass = "dmptableborder">不良反应盐酸罗匹尼罗组(n = 208)(%)安慰剂组(n = 120)(%)自主神经系统:口干多汗571

对本品或其中任何一种辅料有过敏史(包括荨麻疹、血管性水肿、发疹、瘙痒)的患者禁用。

警告在日常活动时可引起入睡：服用盐酸罗匹尼罗的患者，可能在从事驾驶作业等日常活动时入睡，导致事故发生。尽管许多报道称患者服用盐酸罗匹尼罗后出现嗜睡，但一些患者称服药后没有嗜睡的症状，而且在面对突发事件时是警觉的。部分出现嗜睡的报道是在开始治疗一年后才出现的。在临床对照试验中，患者服用盐酸罗匹尼罗后普遍感到嗜睡。即使患者之前没有嗜睡史，许多临床专家还是认为日常活动时，患者应该在预先感到疲倦后，才会入睡。因此，处方医师应该不断评估患者的嗜睡反应，尤其是在治疗开始后有此反应发生的情况下。处方医师应当意识到患者可能只有在具体活动中感到昏昏欲睡时才能确定自己有嗜睡反应。在使用盐酸罗匹尼罗之前，应当提醒患者服用该药可能导致嗜睡，明确询问可能增加该风险的因素，如是否同时服用镇静药，是否有睡眠障碍(多动腿综合征以外的其他症状)以及是否服用可增加罗匹尼罗血浆水平的药物(例如：环丙沙星)。如果患者在参与日常活动期间(例如：特别是对话，吃饭时)或白天感到严重嗜睡，通常应当停用盐酸罗匹尼罗。如果决定继续使用，应到建议患者不要从事驾驶及其他有潜在危险的活动。还没有足够的资料证明减少剂量可以缓解日常活动时的嗜睡反应。晕厥：使用罗匹尼罗在治疗帕金森病时可见晕厥，有时伴有心动过缓。在 2 项帕金森患者(未使用左旋多巴)的双盲、安慰剂对照临床研究中，11.5%(18/157)的患者服用盐酸罗匹尼罗后有晕厥现象，安慰剂组仅为 1.4%(2/147)。这些不良事件多数出现在使用本品治疗超过 4 周之后，通常在增加剂量时出现。研究盐酸罗匹尼罗时，排除了具有明显心血管疾病的患者，所以在临床实践中，由上述试验结果估计的发生率通用于此类伴有帕金森病的程度尚未知。因此，具有严重心血管疾病的患者应慎用。症状性低血压：临床研究和临床使用表明，多巴胺受体激动剂能损坏系统对血压的调节能力(导致体位性低血压)，尤其是剂量增加时更为严重。此外，帕金森病患者对体位的挑战能力降低。因此，帕金森病患者在使用多巴胺受体激动药治疗时，通常需要(1)要仔细监测体位性低血压症状，尤其是在增加盐酸罗匹尼罗剂量时；(2)应当告知患者存在这种风险。突然停药所致高热和意识混乱：尽管没有盐酸罗匹尼罗相关的直接报道，但已有报道称在使用多巴胺受体激动剂治疗帕金森病中，突然减小剂量、突然停药或改变剂量，可能出现类似神经阻滞剂恶性综合征的症状(以高热、肌肉僵硬、意识改变等为特征)。

盐酸罗匹尼罗是一种非麦角林结构的多巴胺受体激动剂，对 D2 和 D3 受体具有选择性和完全的内在活性，对 D3 受体的亲和力高于 D2 或 D4 受体。在体外，罗匹尼罗对阿片受体具有中等的亲和力，罗匹尼罗及其代谢产物对 D1 受体、5-HT1 受体、5-HT2 受体、苯二氮卓受体、毒蕈碱受体以及α1-、α2-、β-肾上腺素受体的亲和力微弱。

吸收、分布、代谢、消除：罗匹尼罗口服给药后被快速吸收，大约 1～2 小时达血药峰浓度。放射性标记的临床研究显示，从尿液排出的量超过 88%，而绝对生物利用度仅为 55%，因此提示本品存在首过效应。尽管与高脂善食同时服用后，其 Tmax增加 2.5 小时及 Cmax降低约 25%，但饮食并不影响罗匹尼罗的吸收程度。口服给药后，罗匹尼罗的清除率是 47L/hr(cv = 45%)，消除半衰期大约是 6 小时。罗匹尼罗被肝脏广泛代谢成无活性物，并在治疗剂量 1～8 mg(每天 3 次)范围内呈线性动力学关系。给药 2 天内可达稳态血药浓度。多次给药的累积作用可以从单剂量给药的结果来进行预测。罗匹尼罗广泛分布于全身，表观分布容积为 7.5L/kg(cv = 32%)。超过 40% 罗匹尼罗与血浆蛋白结合，血液-血浆浓度比为 1：1。罗匹尼罗主要通过 N 位去丙基化或羟基化途径代谢为无活性的 N 位去丙基化和羟基化代谢物。体外研究表明，参与罗匹尼罗代谢的主要 P450 异构酶为 CYP1A2(吸烟和奥美拉唑可激活该酶；氟伏沙明，美西律和其他老一代荧光喹诺酮类药物如环丙沙星，诺氟沙星等可抑制该酶活性)。N 位去丙基化代谢物转化为氨甲酰基葡糖苷酸、羧酸及 N 去丙基羟化物。罗匹尼罗的羟基化代谢物迅速葡糖醛酸化。不足给药剂量的 10% 以原型从尿液排泄。N 位去丙基化代谢物是在尿液中发现的主要代谢物(占 40%)，其次是羧酸代谢物(占 10%)和羟基化代谢物葡糖醛酸(占 10%)。P450 的相互作用：体外的代谢作用研究表明，CYP1A2 是罗匹尼罗的主要代谢酶。这种酶的抑制剂或激活剂与罗匹尼罗合用时可改变其清除率。因此，联合用药时，如果联用药物是 CYP1A2 抑制剂，则需根据联用药物使用与否，来调整罗匹尼罗的剂量。性别：女性和男性口服罗匹尼罗的清除率相似。种族：未进行种族对罗匹尼罗药物代谢动力学影响的评估。吸烟：吸烟能激活 CYP1A2 酶，因而可能增加罗匹尼罗的清除率。肾功能损伤：群体药物代谢动力学分析表明，罗匹尼罗在中度肾功能损伤患者(肌酐清除率在 30-50 mL/min)中的药物代谢动力学与肌酐清除率超过 50 mL/min 的同龄人群相比没有差别。因此对于中度肾功能损伤患者，没有必要进行剂量调整。尚未进行本品对严重肾功能损伤患者的给药研究。血液透析对该药清除率的影响未知，但由于罗匹尼罗的表观分布容积相对较高(525L)，通过血液透析清除该药不大可能。肝功能损伤:尚未进行罗匹尼罗在肝功能损伤患者的药代动力学研究。肝功能损伤患者服用罗匹尼罗可能比正常肝功能患者有更高的血浆水平和更低的药物清除率。该药在这些患者中应酌量增加，谨慎使用。其他疾病：群体药代动力学研究显示：伴有高血压、抑郁、骨质疏松症/关节炎或失眠的帕金森病患者口服罗匹尼罗的清除率与仅有帕金森病患者相比没有变化。

遗传毒性罗匹尼罗 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠淋巴瘤(L1578Y 细胞)试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雌性大鼠交配前、交配过程中直至整个妊娠期间给予罗匹尼罗，在 20 mg/kg(按 mg/m2计算，相当于最大推荐人用剂量(MRHD)24 mg/日的 8 倍)及更高剂量时可见着床异常，这可能与罗匹尼罗降低大鼠催乳素水平有关，而人体胚胎着床与绒毛膜促性腺激素有关而非催乳素。在大鼠催乳素依赖的妊娠早期(妊娠第 0～8 天)以小剂量(5 mg/kg)进行试验，在剂量高达 100 mg/kg/日(按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 40 倍)时对雌性动物生育力无影响。雄性大鼠在剂量高达 125 mg/kg/日(按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 50 倍)时未见对生育力的影响。动物生殖毒性试验中可见对胚胎发育的不良影响，包括致畸作用。大鼠妊娠第 6～7 天给予罗匹尼罗 20 mg/kg，第 8–15 天给予 20、60、90、120 或 150 mg/kg。结果可见 60 mg/kg/日剂量下胎仔体重降低，90 mg/kg/日剂量组胎仔死亡率增加，150 mg/kg/日可见指畸形(按 mg/m2计算，分别相当于 MRHD 的 24、36、60 倍)。妊娠家兔器官形成期联合给予罗匹尼罗(10 mg/kg/日，按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 8 倍)和左旋多巴(250 mg/kg/日)，胎仔畸形(主要为指畸形)的发生率和严重程度均高于单独给予左旋多巴的家兔。家兔单独给予母体毒性剂量的罗匹尼罗(20 mg/kg/日，按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 16 倍)时未见对胎仔的影响。大鼠围产期试验中，罗匹尼罗 10 mg/kg/日剂量(按 mg/m2计算，相当于 MRHD 的 4 倍)时可见对哺乳期幼仔生长和发育损害，雌性幼仔神经发育改变。致癌性CD-1 小鼠与 SD 大鼠 2 年致癌性试验中，给药剂量分别为 5、15、50 mg/kg 和 1.5、15、50 mg/kg，按 mg/m2计算，上述最高剂量分别相当于 MRHD 的 10 倍和 20 倍。各给药组雄性大鼠可见睾丸莱迪希细胞腺瘤发生率增加(按 mg/m2计算，最低剂量 1.5 mg/kg 相当于 MRHD 的 0.6 倍)，但由于大鼠中莱迪希细胞增生/腺瘤的产生与内分泌机制有关，因此该结果的意义值得怀疑，可能与人体无相关性。50 mg/kg 剂量下雌性小鼠中可见良性子宫内膜息肉发生率增加。

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