盐酸西那卡塞片

本品主要成份为盐酸西那卡塞。化学名称：N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-丙胺盐酸盐

分子式：C22H22F3N·HCl分子量：393.87

25 mg（以 C22H22F3N 计）；75 mg（以 C22H22F3N 计）

本品用于治疗慢性肾脏病（CKD）维持性透析患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。

本品应口服，初始剂量为成人 25 mg，每日 1 次。药品应随餐服用，或餐后立即服用。药品需整片吞服，不建议切分后服用。在充分观察患者的全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone， iPTH）及血清钙浓度、血清磷浓度的基础上，可逐渐将剂量由 25 mg 递增至 75 mg 每日 1 次，如甲状旁腺功能亢进仍未能得到纠正，每日可给予最大剂量为 100 mg。增量时，增量调整幅度为每次 25 mg，增量调整间隔不少于 3 周。

对低出生体重儿，新生儿，婴幼儿及儿童用药的安全性尚未确立（无使用经验）。

在日本完成的临床试验结果表明，在 573 例患者中，发现 393 例（68.6%）不良反应（包括临床检查值异常）。其中主要的不良反应为恶心呕吐 124 例（21.6%）、胃部不适 107 例（18.7%）、食欲不振 56 例（9.8%）、腹胀 34 例（5.9%）等消化系统症状，低钙血症（血清钙降低）84 例（14.7%）、QT 间期延长 33 例（5.8%）。1. 严重不良反应（1）低钙血症（血清钙降低）（13.7%）由于发生低钙血症时会导致 QT 间期延长、麻痹、肌肉痉挛、情绪低落、心律不齐、血压下降、癫痫等临床症状，因此需在本品的给药初期阶段及剂量调整阶段每周测定 1 次血清钙浓度，在维持期至少每 2 周测定 1 次血清钙浓度。出现低钙血症等症状时，应立即检测血清钙浓度，并酌情使用钙剂或维生素 D 制剂。且根据情况可减少给药剂量或停用本品（参照《用法用量方面的注意事项》）。（2）QT 间期延长（5.3%）如出现 QT 间期延长，应检测血清钙浓度，考虑使用钙剂及维生素 D 制剂。且根据情况可减少给药剂量或停用本品。（3）消化道出血、消化道溃疡（发生率不明）需密切观察如出现消化道出血、消化道溃疡等症状时，应立即停用本品并采取适当措施。（4）意识水平降低（0.2%）、短暂性意识丧失（0.2%）如出现意识水平降低、短暂性意识丧失等情况时，应立即停用本品并采取适当措施。（5）猝死（0.3%）在服用本品的病例报告中有原因不明的猝死。2. 其他不良反应出现以下症状时应采取减量或停药等适当措施。*发生率不明

对本品及其中成份过敏者禁用。

（1）低钙血症患者（可能会导致低钙血症的恶化）。（2）有癫痫发作风险或有癫痫既往史的患者（有报道在国外临床试验中，在有癫痫既往病史患者中可见癫痫发作的病例）（3）肝功能异常患者（本品通过肝脏代谢，因此肝功能异常患者的药物暴露量会增加）（4）消化道出血或有消化道溃疡既往史的患者（有症状恶化或复发的可能）。2. 重要注意事项（1）在使用本品治疗期间应定期测量血清钙值，密切注意避免低钙血症。在发生低钙血症或有可能发生低钙血症时，应在考虑减少本品的使用剂量的同时，酌情使用钙剂或维生素 D 制剂。在本品使用过程中如中止钙剂或维生素 D 制剂的使用，须注意低钙血症的发生。作为可能与低钙血症相关的症状，在本品的临床试验中有 QT 间期延长、麻痹、肌肉痉挛、心情不佳、心律不齐、血压下降及癫痫等的报告。（2）在本品给药初期阶段及剂量调整阶段应密切观察患者的症状，注意不良反应等的发生。3. 用法用量方面注意事项（1）本品具有降低血钙浓度的作用，因此应在确定患者无血清钙降低（通常为 9.0 mg/dL 以上）后再开始使用。（2）在本品的给药初期阶段及剂量调整阶段需至少每周测定 1 次，维持期至少每 2 周测定 1 次血清钙浓度。血清钙浓度低于 8.4 mg/dL 时，应采取如下措施：为了正确判断本品的有效性及安全性，建议在服药前检查血清钙。当存在低白蛋白血症（血清白蛋白值低于 4.0 g/dL）时，推荐采用校正血清钙作为观察指标。

校正钙浓度（mg/dL） = 血清钙（mg/dL）-血清白蛋白（g/dL） + 4.0（3）为了将 iPTH 维持在管理目标值，需定期测定 iPTH 水平。在本品的给药初期阶段及剂量调整阶段（目标为开始给药后约 3 个月），每两周测定 1 次 iPTH 浓度，iPTH 水平基本稳定后，每月测定 1 次。为了正确判断本品的有效性及安全性，建议在服药前测定 iPTH。4. 其他注意事项（1）有国外文献报道，在国外临床试验中，与透析中的患者相比，透析诱导前伴有继发性甲状旁腺功能亢进症的慢性肾功能不全患者使用本品后，更容易发生低钙血症（血清钙浓度低于 8.4 mg/dL），且在透析诱导前使用本品的适应症未获得批准。（2）有国外文献报道，在国外由于服用本品导致 iPTH 过度下降，从而出现了非动力性骨病。（3）有国外文献报道，在国外由于用药后导致 iPTH 急剧下降，出现了伴有低钙血症和低磷血症的饥饿骨骼综合症（hungry bone syndrome）。

盐酸西那卡塞作用于甲状旁腺细胞表面存在的钙受体，进而抑制甲状旁腺素（PTH）的分泌而降低血清 PTH 浓度。

1. 单次口服给药时的血药浓度血液透析患者（日本透析患者）空腹单次口服给予本品 25、50 及 100 mg 时，非透析日及透析日的血浆中西那卡塞浓度随剂量的增加而升高，呈二相性消除。药代动力学参数如下表所示，透析未对其造成影响。单次口服给药时血浆中那卡塞浓度随时间的变化对血液透析患者单次给予盐酸西那卡塞时的药代动力学参数Cmax、tmaxn = 8，其他 n = 7平均值±标准偏差2. 多次口服给药时的血药浓度以血液透析患者（日本透析患者）为对象，研究多次给药时血浆西那卡塞谷浓度的变化，该研究最长随访时间为 53 周。未发现多次用药后患者血浆西那卡塞谷浓度值出现波动，证实多次给药后血浆中西那卡塞浓度达到了稳定状态。3. 饮食的影响研究了以健康成人（日本人）为对象，单次口服给予本品 50 mg 时饮食对本品的药代动力学的影响。由于空腹及餐后给药时的药代动力学参数基本呈现同样的数值，因此，认为饮食对该药物药代动力学的影响很小。4. 血浆蛋白结合率健康成人（日本人）体外药物试验数据显示，西那卡塞（25-100 ng/mL）的血浆蛋白结合率较高，男性为 96.67%-97.67%，女性为 94.33%-97.67%，男女间无差异。此外，单次口服给予盐酸西那卡塞后，肝功能正常者及肝功能异常患者（非日本人）药物血浆蛋白结合率为 94.7%-97.1%；肾功能正常者及肾功能异常患者（非日本人）的药物血浆蛋白结合率为 92.7%-95.1%，数值基本相同。这表明西那卡塞主要与白蛋白结合，且与白蛋白上的结合位点 site II 具有较高结合性。5. 代谢以健康成人（非日本人）为对象，单次口服14C 标记的药物 75 mg，观察结果表明西那卡塞通过 N-脱烷基化或萘环的氧化而被迅速代谢。6. 排泄以健康成人（日本人）的药代动力学研究表明，药物原型在尿液中的排泄率非常低，多次给药对药物从尿液中的排泄率无影响。以健康成人（非日本人）为对象，单次口服14C 标记的药物 75 mg，结果表明本品主要以代谢产物的形式从尿液中排泄。

重复给药毒性动物重复给药毒性试验中，均出现了与盐酸西那卡塞药理作用相关的血浆钙离子（Ca2＋）浓度降低。大鼠重复给药 26 周试验：5 mg/kg 组病理组织学检查可见盲肠粘膜增生，无毒性反应剂量 ＜ 5 mg/kg。犬重复给药 4 周试验：盐酸西那卡塞给药剂量为 5、50、100 mg/kg。中高剂量组可见呕吐、尿量增加及尿中电解质浓度变化；高剂量组可见自发运动减少、震颤及红细胞数降低。该试验无毒性反应剂量为 5 mg/kg。猴重复给药毒性试验：13 周试验：盐酸西那卡塞 50、100 mg/kg 组可见摄食量减少引起的体重增加的抑制、呕吐和稀便或水样便；100 mg/kg 以上剂量组可见 QT 及 QTc 间期的延长、血液学值的变化（Hb 及 Ht 值的降低、PT 及 APTT 的延长）及血液生化值的变化（AST、ALT 及 TG 升高），该试验的无毒性反应剂量为 5 mg/kg。52 周试验：盐酸西那卡塞 50、100 mg/kg 组可见摄食量减少引起的体重增加的抑制、呕吐和稀便或水样便；50 mg/kg 组可见红细胞的降低，ALT、AST 及 TG 升高。所有盐酸西那卡塞给药组雄性动物睾丸激素浓度均下降，但未见与睾丸激素浓度下降有关的睾丸及副生殖器病理变化。该试验的无毒性反应剂量为 5 mg/kg。遗传毒性盐酸西那卡塞 Ames 试验、哺乳动物细胞基因突变试验及染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性盐酸西那卡塞对母体大鼠的生育力及早期胚胎发育未见明显影响。妊娠母体动物经口给予盐酸西那卡塞，大鼠（15 mg/kg 以上）和兔（12 mg/kg 以上）可见体重增加减少，25 mg/kg 以上出现罗音。兔在 200 mg/kg 时出现粪便减少、呼吸困难、罗音及死亡。大鼠及兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，25 mg/kg 以上组均出现胎仔体重减轻，未见致畸性。15 mg/kg 以上组大鼠子代（F1）在哺乳期出现体重增加减少。对母体动物及 F2 代未见影响。盐酸西那卡塞可从母体转移到胎儿。致癌性进行了小鼠及大鼠 104 周致癌试验，未见致癌性。大鼠可见甲状腺旁滤泡细胞（C 细胞）腺瘤发生率降低，雄性较明显。小鼠中可见睾丸血管及肾脏肾小管中矿物质沉着，大鼠中可见心脏、肾脏、肺、坐骨神经、附睾及睾丸血管及脊髓脊膜细胞、胃肌层中矿物质沉着。

仁合益康集团有限公司

河北仁合益康药业有限公司