盐酸贝那普利片

活性成份：盐酸贝那普利化学名称：3-{[(1-乙氧羰基)-3-苯基-(1 s)-丙基]氨}-2,3,4,5-四氢-2-氧-1-氢-1-(3 s)-苯并氮卓-1-乙酸单盐酸盐

分子式：C24H28N2O5·HCl分子量：460.96

5 mg；10mg

用于治疗高血压。充血性心力衰竭。作为对洋地黄和/或利尿剂反应不佳的充血性心力衰竭病人（NYHA 分级 II-IV）的辅助治疗。

未用利尿剂者开始治疗时每日推荐剂量为 10 mg，每天一次，若疗效不佳，可加至每日 20 mg。必须根据血压的反应来对使用剂量进行调整，通常应该每隔 1 至 2 周调整一次。对某些患者，在给药间隔末期，降压作用可能减弱，此类病人，每日总的剂量应均分成两次服用，或加用利尿剂。本品治疗高血压的每日最大推荐剂量为 40 mg，一次或均分为两次服用。若单独服用本品血压下降幅度不满意，可加用另一种降压药，如：噻嗪类利尿剂、钙拮抗剂或 β-阻滞剂（先从小剂量开始）。对于先前一直在使用利尿剂治疗的患者，特别是钠丢失和/或体液丢失过多的患者，开始使用本品时，应慎重考虑给药时间安排或将药物减量。包括在洛汀新®治疗开始之前减量或暂停利尿剂一段时间（如 2-3 天），或者将洛汀新的起始剂量降至 5 mg，以避免血压过低（见

）。开始使用本品治疗前，应对体液和/或钠盐丢失的状况进行纠正。肌酐清除率大于等于 30 mL/min 患者服常用剂量即可。而小于 30 mL/min 患者，最初每日剂量为 5 mg，必要时，剂量可加至 10 mg/日。若仍需进一步降低血压，可加用利尿剂或另一种降压药。

本品适用于充血性心力衰竭病人的辅助治疗。推荐的初始剂量为 2.5 mg（5 mg，半片），一天一次。由于会出现首剂后血压急剧下降的危险，当病人第一次服用本品时需严密监视（见

）。只要病人未出现症状性的低血压及其它不可接受的副反应，如果心衰的症状未能有效缓解可在 2-4 周后将剂量调整为 5 mg 一天一次。根据病人的临床反应，可以在适当的时间间隔内将剂量调整为 10 mg 一天一次甚至 20 mg 一天一次。本品一天一次即有效。对有些病人但若将一天的剂量分为二次服用，反应可能更好。对照临床研究表明严重心衰病人（NYHA 分级 IV）较轻、中度心衰病人（NYHA 分级 II-III）需更小的剂量。对于前期正在使用利尿剂治疗的患者，特别是钠丢失和/或体液丢失过多的患者，在加用本品时，建议给药时应特别谨慎，并应进行专门监测。根据临床情况，在本品初始治疗之前，可能需要考虑利尿治疗药物减量或暂时停用。开始本品治疗之前，先对血容量和/或钠盐丢失进行纠正。当心衰病人肌酐清除率小于 30 mL/min 时，日剂量最高可增加至 10 mg，但较低的初始剂量[如 2.5 mg（5 mg，半片）]可能更理想。进行性慢性肾功能不全（CRI）对于同时患有/不患有高血压的进行性慢性肾功能不全病人，建议的长期使用剂量为每天一次 10 mg。如果还需要其它的治疗来进一步降低血压，可以和其它的抗高血压药物合并使用。

尚确定本品在儿童中的安全性和有效性研究资料。

本品的耐受性良好。以下列出的是与贝那普利以及其它 ACE 抑制剂相关的不良反应：儿童用药的不良反应与成年人相似。没有关于儿童长期给药和其对生长、青春期发育和一般发育的影响的资料。多种来源报告的不良反应（表 1）按照发生频率排列，先是最常发生的，使用以下规定：极常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100，＜1/10）；少见（ ≥ 1/1000，＜1/100）；罕见（ ≥ 1/10000，＜1/1000）和极罕见（＜1/10000），包括个例报告。在每个频率组内。不良反应按降序排列。表 1贝那普利上市后报告的药物不良反应根据上市后经验，已经发现了以下药物不良反应（表 2）。因为这些反应是由样本量不确定的群体自愿报告，因此并不总是能可靠估计其频率。表 2实验室检查

与其它 ACE 抑制剂类似，单用本品治疗，某些原发性高血压患者（小于 0.1%）血中尿素氮和血清肌酐会轻度升高，停药后可恢复。与利尿剂合用时或在肾动脉狭窄的患者中，上述指标升高的可能性增加（见

）。

● 已知对贝那普利、相关化合物或本品的任何辅料过敏者。● 有血管紧张素转换酶抑制剂引起或非血管紧张素转换酶抑制剂引起的血管性水肿病史者。● 孕妇（见

）。● 在 II 型糖尿病患者，ACE 抑制剂（包括本品）或血管紧张素受体拮抗剂（ARBs）与阿利吉仑合并使用（参见

。● 合并使用 ACE 抑制剂（包括本品）与脑啡肽酶抑制剂（例如沙库巴曲）。本品不得在开始沙库巴曲缬沙坦钠片（一种含有脑啡肽酶抑制作用的药物）治疗前 36 小时以及停止沙库巴曲缬沙坦钠片治疗之后 36 小时内服用（参见

和

）。

过敏样反应和相关反应因为 ACE 抑制剂可以影响到类二十烷酸和多肽（包括了内生的缓激肽）的代谢反应，所以服用了 ACE 抑制剂（其中包括了洛汀新®）的病人可能会感到一些不良的反应，其中的部分可能相当严重。血管性水肿使用 ACE 抑制剂（包括洛汀新®）已经报告发现过面部、唇部、舌头、声门和喉头的水肿。如出现该症状，要立即停服本品，并谨慎地监护病人，直到肿胀消失。如果只是发生了面部和唇部的水肿，不经治疗或采用抗组胺剂治疗后，病情往往得到缓解。喉部血管性水肿可能有致命危险。如果累及舌、声门或喉部，则应立即给予适当的治疗，例如皮下注射 1：1000 肾上腺素注射液（03 mL-05 mL）和/或采取措施确保病人呼吸道畅通。在使用 ACE 抑制剂治疗过程中，源自非洲的黑色人种相比其他人种的病人更加容易发生水肿的不良反应。患者联合应用 ACE 抑制剂和 mTOR（哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白）抑制剂（例如替西罗莫司、西罗莫司、依维莫司）或脑啡肽酶抑制剂（例如沙库巴曲）时，可能增加血管性水肿的风险（参见

）。脱敏治疗中的过敏样反应两名服用 ACE 抑制剂同时接受针对膜翅目昆虫毒素（黄蜂鳌毒）的脱敏治疗的病人发生了致命的过敏样反应。在同样情况的另外一些病人中，及时中断 ACE 抑制剂的使用可以避免发生上述的反应，但是继续用药后反应重现。本品必须在脱敏治疗之前停药。透析中的过敏样反应使用高通透性膜透析的患者，在服用 ACE 抑制剂时有过敏样反应的报道。此外，对于通过葡聚糖硫酸酯吸附进行低密度脂蛋白分离术治疗的病人，同样也有过敏样反应的报告。症状性低血压和其它 ACE 抑制剂一样，罕见发生症状性的低血压。但是因为接受大量利尿剂.对饮食中钠摄入进行控制、接受透析治疗、发生腹泻或者呕吐而导致严重缺钠的或血容量不足时，接受 ACE 抑制剂治疗可能产生低血压。开始用本品治疗前数天停用利尿剂或采取其它措施补充体液，可减少低血压的危险。如果确实发生低血压，病人应采取卧位，必要时静注生理盐水。一过性低血压反应不是进一步治疗的禁忌证，经扩容血压回升后，一般认为可继续治疗。对于患有严重的充血性心衰的病人，ACE 抑制剂的治疗可能会导致血压过低，并有可能会引发尿少和/或进行性氮质血症，以及（较罕见）急性肾功能衰竭。对于这一类病人，在开始用药时应密切进行监测。在治疗开始的前两周、以及增加贝那普利或利尿剂用量时应该特别对病人予以关注。粒细胞缺乏症/中性粒细胞减少症另外一种 ACE 抑制剂卡托普利被发现可以导致粒细胞缺乏症及骨髓抑制。且较多发生于肾功能不全者，特别是伴有胶原血管病（例如红斑狼疮或硬皮病）的患者。因为没有足够的试验数据，所以无法判断贝那普利是否会同样导致粒细胞缺乏症。与用其它 ACE 抑制剂一样，患有血管胶原疾病的病人（特别是如果该疾病和肾功能受损相关时）应定期检查白细胞计数。肝炎和肝衰竭有报道在接受 ACE 抑制剂治疗的患者中，有极少数病例出现胆汁淤积性肝炎，个别病例发生肝衰竭（其中有些是致命的）。其机制尚不清楚。一旦出现黄疸或肝酶的明显升高，应停用 ACE 抑制剂并对患者进行监测。慎用肾功能受损在一些敏感病人中可能发生肾功能变化。对于患有 CHF 的病人，其肾功能可能依赖于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使用 ACE 抑制剂进行治疗有可能会引发尿少和/或进行性氮质血症，以及急性肾功能衰竭（较罕见）。在一次规模较小的针对患有一侧或双侧肾动脉狭窄的病人进行高血压治疗的研究中，发现服用洛汀新®和血尿素氮以及血清肌酐值的升高有关，在中断服用洛汀新®或利尿剂治疗后，上述的这些升高都可以得到恢复。因此，在对上述病人进行 ACE 抑制剂治疗时，应该在治疗的最初几周内对肾功能进行密切的监测。有些先前没有明显患有肾血管疾病的高血压患者会在服药后发现其血尿素氮以及血清肌酐值有所升高（通常是轻微和暂时升高），特别是在合并使用洛汀新®和利尿剂时。在先前就患有肾功能受损的患者中，更容易发生上述反应。在这种情况下，可能需要减少洛汀新®剂量和/或中断利尿剂的服用。对高血压病人进行检查时应始终是包括对其肾功能的评估（见

）。重度肾功能受损患者（GFR 小于 30 mL/min）应避免联合使用 ACE 抑制剂（包括本品）或者 ARBS 与阿利吉仑（参见

）。咳嗽使用 ACE 抑制剂后，有报告发生持续性的咳嗽，可能由于内生缓激肽的降解受抑制而引起的。在中断治疗后该症状总是可以得到缓解。对于由 ACE 抑制剂导致的咳嗽，必须考虑进行咳嗽的鉴别诊断。手术/麻醉正在接受 ACE 抑制剂的患者，术前要通知麻醉师。使用可降低血压的麻醉剂时应注意，由于代偿性肾素释放产生的血管紧张素 I 在转变成血管紧张素 II 时可被 ACE 抑制剂阻断，由此所致的血压降低可通过扩容来纠正。高血钾ACE 抑制剂治疗期间，偶见血清钾升高。在对高血压治疗的临床试验中，没有因为高血钾而中断过使用洛汀新®。造成高血钾的危险因素包括肾功能不全、糖尿病和合并应用治疗低血钾的药物（见

）。在一次由患有进行性慢性肾病的患者参与的试验中，有一些病人因为高血钾的原因而中断了用药。因此，患有进行性慢性肾病的病人在服用洛汀新®时，必须对血清钾进行监测。主动脉瓣狭窄，二尖瓣狭窄和其它的血管舒张药一样的是，患主动脉瓣狭窄及二尖瓣狭窄的病人使用本药品时都应特别小心。

在 ACE 抑制剂（包括本品）与其它阻断 RAS 的药物（例如 ARBs 或阿利吉仑）联合使用时，应慎重（参见药物相互作用）。对驾驶及操纵机器的影响与其它降压药一样，服用本品的患者在驾驶和操纵机器时要注意这些影响。

贝那普利是一种前体药，水解后成活性代谢产物贝那普利拉，可抑制血管紧张素转换酶（ACE），阻断血管紧张素 I 转化成血管紧张素 II。导致血管紧张素 II 的血浆浓度下降，从而降低血管阻力，并降低醛固酮的分泌.可能会导致血清钾轻度升高。肾素释放负反馈机制减弱可导致血浆肾素活性升高。贝那普利拉抑制 ACE 的作用强于贝那普利。动物试验结果显示，贝那普利对血管紧张素 II 导致的血压升高无抑制作用，不影响自主神经递质乙酰胆碱、肾上腺素以及去甲肾上腺素引起的血流动力学变化。贝那普利主要通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统发挥降血压作用，对低肾素高血压也有降压作用。

至少 37% 的口服盐酸贝那普利被吸收。该前体药会快速地转换成为具备药理活性的代谢产物贝那普利拉。在空腹服用盐酸贝那普利以后的 30 分钟和 60、90 分钟，贝那普利和贝那普利拉的血浆浓度分别达到其峰值。在口服盐酸贝那普利后的贝那普利拉的绝对生物利用度为静脉注射代谢物后利用度的 28%。进食后服药，延迟贝那普利的吸收，但不影响吸收量和转变为贝那普利拉。故本品可在餐中或两餐间服用。在 5-20 mg 剂量范围内，贝那普利及贝那普利拉的 AUC 和血浆浓度值与剂量的大小约成正比。但在 2-80 mg 较广剂量范围的研究中，却观察到与剂量不太成正比例，可能因贝那普利拉与 ACE 结合达到饱和所致。多次给药（5-20 mg 一日一次）后本品药代动力学无变化。贝那普利无积蓄。贝那普利拉少量积蓄。其稳态 AUC 比第一次给药间隔的 AUC 高 20%。贝那普利拉有效累积半衰期为 10-11 小时，2-3 天后达稳态。

贝那普利和贝那普利拉与血清蛋白（主要是白蛋白）的结合率约 95%。结合率不会受到年龄的影响。贝那普利的稳态分布量为 9 L。

前体药贝那普利快速完全转换成有药理活性的代谢物贝那普利拉，给药 90 分钟后血浆浓度达峰值，主要是肝脏中的水解酶参与了这种转换。另外两种代谢物为贝那普利和贝那普利拉的乙酰-葡萄苷酸的结合物。

贝那普利的药代动力学特点是从血浆中迅速消除（4 小时内完全消除），贝那普利拉分两个阶段消除。初始半衰期为 3 小时，终末半衰期约为 22 小时。终末消除期（从第 24 小时起）提示贝那普利拉和 ACE 的牢固结合。贝那普利主要经过代谢消除，贝那普利拉主要经肾和胆汁消除。肾功能正常的病人主要经肾脏消除。贝那普利拉的代谢消除是次要途径。口服盐酸贝那普利后，尿中仅发现不到 1% 的原形贝那普利，20% 以贝那普利拉形式从尿中排出。

高血压病人贝那普利的稳态血浆谷浓度和每天的用药剂量相关。充血性心力衰竭病人对贝那普利的吸收以及贝那普利向贝那普利拉的转换都不会受到影响。因为消除的速度有所减缓，贝那普利拉的稳态血浆谷浓度相比健康人群或是高血压的病人要高。年龄、轻度到中度肾损伤、肾病综合症和肝损伤贝那普利和贝那普利拉的药代动力学很少受年龄和轻、中度肾损伤（肌酐清除率 30 mL/min-80 mL/min）及肾病综合症的影响。对于肝硬化所致肝功能异常者，贝那普利拉的药代动力学和生物利用度均不受影响，以上这些病人均不必调整剂量。重度肾损伤和晚期肾病贝那普利拉的药代动力学受重度肾功能不全（肌酐清除率小于 30 mL/min）的影响，由于消除缓慢，蓄积较多，需要减量。即使是晚期的肾脏病，贝那普利和贝那普利拉仍可从血浆中消除，此时药代动力学性质与重度肾功能衰竭相似。非肾（代谢或胆汁）清除可代偿肾清除的不足。血液透析服用盐酸贝那普利 2 小时以后，常规的血液透析对血浆贝那普利和贝那普利拉浓度无影响，所以透析后无需补充药物。只有小部分贝那普利拉通过透析排出体外。盐酸贝那普利的药代动力学不会受到下列药物的影响：双氢克尿塞、呋塞米、氯噻酮、地高辛、普萘洛尔、阿替洛尔、硝苯地平、氨氯地平、甲氧萘丙酸、阿司匹林或者西咪替丁。同样盐酸贝那普利给药也不会影响这些药物的药代动力学造成显著影响（对西咪替丁动力学没有进行研究）。

高血压和其它的 ACE 抑制剂一样，洛汀新®也可以通过抑制激肽酶减少血管扩张物质缓激肽的降解，此抑制作用有助于提升其抗高血压的疗效。洛汀新®可以普遍降低各期高血压病人的坐位、卧位和立位血压。在单次给药试验中，大部分病人按照口服单次剂量后 1 个小时就开始发挥降压疗效，在 2 到 4 小时达到最大的抗高血压效果。抗高血压疗效的持续时间为服用以后至少 24 小时。在重复给药试验中，每剂服用的最大降压效果在 1 周之后达到，并且在长期治疗过程中得到保持。抗高血压效果的保持和病人的人种年龄以及基线的血浆肾素活性无关。高血压患者洛汀新每日最大推荐剂量为 40 mg，可以单次给药或者分两次给药。给药剂量为 80 mg 时，疗效将会增强，但有关这一剂量的用药经验很有限。洛汀新®的抗高血压疗效和病人饮食中的含钠量没有明显的关系，突然中断使用洛汀新®后不会发生血压的突升。在一项健康人群的研究中，单独剂量的洛汀新®可以导致肾血流量的增加，但是对肾小球滤过率没有影响。洛汀新®和噻嗪类利尿剂的抗高血压作用是可以协同的。联合使用洛汀新®及其它降压药物，包括 β-受体阻滞剂和钙拮抗剂通常可以得到更强的降压效果。在一项 107 名儿科患者的临床研究中，患者年龄为 7 到 16 岁，收缩压或舒张压在第 95 百分位以上，患者接受的药物剂量为 0.1 或 0.2 mg/kg 随后剂量调整至 0.3 或者 0.6 mg/kg，最大剂量达 40 mg，每日一次。治疗 4 周后，85 名患者在治疗中出现血压降低，随后被随机到安慰剂组或者三种贝那普利剂量组（即根据体重不同，剂量为 5 或 10 mg/天、10 或 20 mg/天、20 或 40 mg/天），并继续随访两周。在 2 周治疗结束时，随机到安慰剂组的儿童患者血压（包括收缩压和舒张压）上升了 4 至 6 mmHg，高于贝那普利组的儿童患者。在三个剂量组中，没有观察到剂量-反应关系。充血性心力衰竭（CHF）对于先前使用洋地黄和利尿剂进行治疗的 CHF 病人而言，洛汀新®可以导致心输出量和运动耐量增加，以及降低肺动脉楔压、全身血管阻力和血压。心率会轻度降低。在 CHF 病人中使用洛汀新®还可以有助于减少疲劳、水肿等不良反应和改善 NYHA 等级。临床试验已经显示每天一次的用药量即可以持续 24 小时地改善血流动力学方面的表现。进行性慢性肾功能不全在一项为期 3 年的多中心、双盲、安慰剂对照的临床试验中 583 名病因不同且血清肌酐在 1.4 到 4 mg/dl（肌酐清除率在 30 到 60 mL/min）的肾病患者（患有或不患有高血压）被随机分组，每天一次服用 10 mg 的安慰剂或者洛汀新®。为了能够对血压进行控制，对两个研究组中病人必要时使用其它口服的抗高血压药物。与安慰剂组相比，洛汀新®组发生血清肌酐值翻倍或需要进行血液透析的危险降低了 53%。与此同时，洛汀新®还可以降低血压和显著降低蛋白尿。对于患有多囊肾的病人，在服用洛汀新®同时没有发现肾功能减退速度的延缓。但是洛汀新仍旧可以在这些病人中使用来控制高血压。

贝那普利 Ames 试验（有或无代谢活化）、哺乳动物细胞正向突变试验以及体内微核试验结果均为阴性。

大鼠给予贝那普利 50-500 mg/kg/天，（按体重换算，相当于人体最大推荐计量-0.8 mg/kg 的 60 倍-625 倍），未见对雄性和雌性大鼠生殖功能的不良影响。妊娠期妇女应用作用于肾素-血管紧张素系统的药物可引起胎儿肾功能受损，增加胎儿和新生儿出生缺陷和死亡的风险。胎儿肾功能损伤导致羊水过少可能伴随肺发育不全，胎儿肢体挛缩和脸部变形。参见

。

小鼠和大鼠分别经口给予贝那普利达 150 mg/ kg/天，连续给药 2 年，未见致癌性，按体重（成人体重按 60 kg 计）换算，相当于人体最大推荐剂量的 250 倍。

北京诺华制药有限公司

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