盐酸达拉他韦片

核准日期： 年 月 日盐酸达拉他韦片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

通用名称：盐酸达拉他韦片商品名称：百立泽TM（DAKLINZATM）英文名称：Daclatasvir Hydrochloride Tablets汉语拼音：Yansuan Dalatawei Pian

本品活性成份为盐酸达拉他韦

甲基 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-联苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基) 羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸酯二盐酸盐

分子式：C40H50N8O6•2HCl分子量：738.88（自由碱），811.80 （盐酸盐）

本品为浅绿色双凸面五边形薄膜包衣片，一面有“BMS”凹陷字样，另一面有“215”凹陷字样。

盐酸达拉他韦片与其它药物联合，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒感染。盐酸达拉他韦片不得作为单药治疗。

60mg（按C40H50N8O6计算）

推荐剂量盐酸达拉他韦片的推荐剂量是60mg每日一次，口服给药，餐前或餐后服药均可。盐酸达拉他韦片必须与其他药物联合（见表1，表2以及

）。用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。表 1: 不含干扰素的盐酸达拉他韦片推荐治疗方案患者人群 治疗方案和服药时间基因 1b 型慢性丙型肝炎初治或经治的非肝硬化或代偿期肝硬化患者盐酸达拉他韦片+阿舒瑞韦软胶囊，用药24周基因 1,2,4,5 或 6 型慢性丙型肝炎a

非肝硬化患者 盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦，用药12周肝硬化患者Child-Pugh A或B

盐酸达拉他韦片+ 索磷布韦+ 利巴韦林，用药12周或盐酸达拉他韦片+ 索磷布韦(不加利巴韦林)，用药24周

Child-Pugh C 盐酸达拉他韦片+ 索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周b

基因 3 型慢性丙型肝炎a

非肝硬化患者 盐酸达拉他韦片+ 索磷布韦，用药12周肝硬化患者 盐酸达拉他韦片+ 索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周b

肝移植后复发的基因 1-6 型慢性丙型肝炎a

非肝硬化患者 盐酸达拉他韦片+ 索磷布韦+ 利巴韦林，用药12周Child-Pugh A或B肝硬化患者基因1, 2, 4, 5或6型基因3型

盐酸达拉他韦片+ 索磷布韦+ 利巴韦林，用药12周盐酸达拉他韦片+ 索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周b

Child-Pugh C肝硬化患者 盐酸达拉他韦片+ 索磷布韦加或不加利巴韦林，用药24周b

a包括合并感染人免疫缺陷病毒(HIV)的患者。与抗HIV药物合用时的推荐剂量，见

。b根据患者个体的耐受性，应考虑加用利巴韦林，见

。表 2: 含干扰素的盐酸达拉他韦片的推荐治疗方案患者人群 治疗方案和服药时间基因 4 型慢性丙型肝炎非肝硬化或代偿期肝硬化的初治患者盐酸达拉他韦片与干扰素α+利巴韦林联合，盐酸达拉他韦片用药24周，干扰素α+利巴韦林用药24-48周aa如果患者在治疗4周和12周均为HCV RNA不可测，治疗方案中的三种药物应联合用药至总疗程24周结束；如果患者达到HCV RNA不可测，但并非在治疗4周和12周均不可测，则盐酸达拉他韦片应在第24周时停药，而聚乙二醇干扰素α和利巴韦林应继续用药至48周。利巴韦林用药指导与盐酸达拉他韦片联合给药时，利巴韦林的剂量根据体重调节（<75 kg患者1,000mg/日；≥75 kg患者1,200 mg/日）。对于Child-Pugh B或 C肝硬化患者或肝移植后慢性丙型肝炎复发的患者，利巴韦林的推荐起始剂量为600 mg每日。如耐受良好，剂量可增加至1000 mg每日。应根据血红蛋白水平和肌酐清除率减少利巴韦林起始剂量和治疗剂量（见表3）。表 3：Child-Pugh B 或 C 级肝硬化或肝移植术后患者联合盐酸达拉他韦片给药方案中利巴韦林的用药指导实验室值/临床标准 利巴韦林用药指导

血红蛋白>12 g/dL 每日600 mg> 10-12 g/dL 每日400 mg> 8.5 -10 g/dL 每日200 mg8.5 g/dL 停用利巴韦林肌酐清除率>50 mL/min 依据本表中血红蛋白水平指导用量>30 -50 mL/min 200 mg 隔日用药30 mL/min 或血液透析 停用利巴韦林剂量调整、暂停给药和停止治疗不建议调整盐酸达拉他韦片的剂量，并应避免暂停给药。但如果因不良反应需要暂停给药联合治疗方案中的任何一种药物， 则不得单独应用盐酸达拉他韦片治疗或单独应用盐酸达拉他韦片与利巴韦林联合治疗。一旦出现证实的病毒学突破（HCV RNA较最低点升高大于1 log10IU/mL），建议患者停止治疗。没有适用于盐酸达拉他韦片和阿舒瑞韦软胶囊或盐酸达拉他韦片和索磷布韦联合治疗方案的病毒学停药规则。对盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素+利巴韦林（PR）治疗的患者需要停药的 HCV RNA阈值（即停药规则）见表4。表 4：应用盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗病毒学应答不充分患者的停药规则HCV RNA 措施治疗 4周：>1000 IU/ml停用盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素和利巴韦林

≥25 IU/ml停用盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素和利巴韦林

≥25 IU/ml停用聚乙二醇干扰素和利巴韦林（盐酸达拉他韦片24周治疗已完成）

漏服药对于漏服一次盐酸达拉他韦片的情况，应该指导患者，如果在计划给药时间的20小时之内，应尽快补服；如果超过20 小时，则不再补服，按计划时间继续下一次服药。用药方案中其他药物的漏服药信息参考其说明书。肾损害盐酸达拉他韦片在任何程度的肾损害患者中均不需要调整剂量（见

）。用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。肝损害盐酸达拉他韦片在任何程度的肝损害患者中均不需要调整剂量（见

）。用药方案中其他药物的推荐剂量参考其说明书。服用方法盐酸达拉他韦片口服给药，餐前或餐后服药均可。应该指导患者整片吞服。由于活性成份的味道不佳，不应咀嚼或碾碎。

临床研究经验盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊中国的临床研究HALLMARK ASIA（AI447036）研究和AI447114研究在365名基因1b型慢性丙型肝炎患者中评价了盐酸达拉他韦片60mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊方案， 其中287名患者来自中国大陆。这些研究中使用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗疗程为24周，其安全性与全球研究中观察到的结果一致。不良反应列于表5。有2例与治疗无关的死亡。 发生严重不良事件的受试者13例 （3.6%），4例（1.1%）受试者因不良事件停止治疗。大多数事件严重程度为轻度至中度。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。在AI447114研究的前12周内，与接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗的患者相比，接受安慰剂治疗的患者出现了更多的1~4级不良事件和3~4级的实验室检查异常。全球的临床研究在五项2/3期全球研究（见

表12）的1059名慢性丙型肝炎患者中，评价了盐酸达拉他韦片60 mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊的安全性。研究中治疗疗程为 24 周。最常见的不良反应（发生率≥10%）包括头痛（14%）和疲劳（11%）。多数不良反应为轻度至中度。6%的患者出现了严重不良事件，3%的患者因不良事件停药； 导致停药的最常见不良事件是丙氨酸氨基转移酶 （ALT）升高和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高。HALLMARK DUAL（AI447028）中，初治患者在最初的 12 周治疗期间，安慰剂组与盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗组之间的不良反应发生率相似。此外，盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊在肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。不良反应列表盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗患者中报告的不良反应列于表 5中。表 5：盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的临床研究中报告的不良反应系统器官分类/发生率a

全球临床试验中的不良反应b

n=1059中国临床试验中的不良反应c

n=365血液和淋巴系统疾病常见 嗜酸性粒细胞增多(2%)

-神经系统疾病非常常见常见头痛(14%)

头痛(2%)胃肠疾病常见 腹泻(7%)、恶心(8%)

腹泻(2%)、恶心(3%)皮肤和皮下组织疾病常见 皮疹(3%)

皮疹(1%)全身性疾病和给药部位症状非常常见常见不常见疲劳 (11%)发热(4%)

疲劳 (2%)发热(<1%)实验室检查

常见 ALT升高 (8%)、AST升高(6%)ALT升高 (4%)、AST升高(4%)a.发生率分类为非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100到 <1/10)，以及不常见（≥1/1000到<1/100）。b.汇总数据来自于HALLMARK DUAL（AI447028）、HALLMARK NIPPON（AI447026）、AI447031、AI447017和AI447011研究。在这五项研究中，盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗的1059名患者中，发生的与研究药物“可能相关”或“相关” （研究者判断）且发生率至少为5%的事件。根据严重性与给药方案的潜在因果关系评估，也列出了一些临床研究中发生率小于5%的其他不良反应。c.汇总数据来自于HALLMARK ASIA AI447036和AI447114研究。在这两项研究中，发生的与研究药物“可能相关”或“相关” （研究者判断）的事件。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦四项开放性随机临床研究[AI444040、ALLY-3（AI444218）、ALLY-2（AI444216）和ALLY-1（AI444215），见

表12］在679名基因 1型、2型、3型、4型或6型慢性丙型肝炎患者中评估了盐酸达拉他韦片 60 mg每日一次联合索磷布韦（加或不加利巴韦林）的安全性，包括HIV 合并感染患者、代偿期或失代偿期肝硬化患者和肝移植术后慢性丙型肝炎复发的患者。患者治疗疗程在8、12或24 周。最常见的不良反应（发生率≥10%）是疲劳（19%） 、头痛（15%）和恶心（11%） 。大多数不良反应为轻度或中度。5%患者出现一次严重不良事件。4名患者因不良事件而停用盐酸达拉他韦片， 其中只有1名患者的不良事件被认为与研究治疗有关。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦在代偿期肝硬化和非肝硬化患者中的安全性相似。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦 （加或不加利巴韦林） 治疗中报告的不良反应，按照方案列于表6中。表 6：盐酸达拉他韦片联合索磷布韦（加或不加利巴韦林）临床研究中报告的不良反应按系统器官分类/发生率a

不良反应b

盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦+ 利巴韦林 n=203盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦n=476血液和淋巴系统疾病非常常见 贫血(17%)精神疾病常见 失眠(6%) 失眠(3%)表 6：盐酸达拉他韦片联合索磷布韦（加或不加利巴韦林）临床研究中报告的不良反应按系统器官分类/发生率a

不良反应b

盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦+ 利巴韦林 n=203盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦n=476神经系统疾病非常常见 头痛(21%) 头痛(12%)呼吸、胸和纵膈疾病常见 咳嗽(5%)胃肠疾病非常常见 恶心(13%) 恶心(10%)常见 腹泻(6%) 腹泻(5%)一般情况和给药部位疾病非常常见 疲劳(23%) 疲劳(17%)a发生率分类为非常常见（≥1/10）以及常见（≥1/100到 <1/10）。

b汇总数据来自于AI444040、ALLY-3（AI444218）、ALLY-2（AI444216）和ALLY-1（AI444215）研究，使用盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦+利巴韦林的203 名患者及盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦不加利巴韦林的476名患者中发生的至少与研究药物可能相关的 （研究者判断）且发生率至少 5%的事件。见

。

盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林在十项对照临床研究的 1536 名慢性丙型肝炎患者中评价了盐酸达拉他韦片60mg每日一次联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗的安全性 （见

表12） 。最常见的不良反应（发生率≥15%）包括疲劳（37%）、头痛（28%）、瘙痒（23%）、贫血（22%）、流感样疾病（22%）、恶心（20%）、失眠（20%）、中性粒细胞减少（20%）、虚弱（20%）、皮疹（19%）、食欲下降（18%）、皮肤干燥（18%）、脱发（17%）和发热（15%）。与 216 名应用安慰剂、聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗的患者相比较，盐酸达拉他韦片治疗组中没有更多的超过 5%的不良事件的发生。安慰剂、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗患者中3-4级不良反应发生率（24%）高于应用盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗患者（20%）。2个治疗组中治疗相关的严重不良事件、导致停药的不良反应发生率相似。盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗患者中肝硬化亚组的不良反应发生率与安慰剂、聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林治疗患者相似[92%（157/170）vs96%（22/23）]，肝硬化亚组中3-4级肝功能异常的发生率低（所有盐酸达拉他韦片组的发生率均少于 10%） ，表明盐酸达拉他韦片对代偿期肝硬化患者的安全性没有不良影响。上市后经验在盐酸达拉他韦片上市后的临床使用中有以下事件报告。 由于为自发报告，人群数量未知，因此无法评估发生率。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊皮肤和皮下组织疾病：多形性红斑。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦方案合用胺碘酮心脏疾病：在胺碘酮合用盐酸达拉他韦片和索磷布韦的患者中观察到了心律失常（包括重度心动过缓和心脏传导阻滞）（见

和

，并参见胺碘酮和索磷布韦的说明书）。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊、联合索磷布韦加或不加利巴韦林或联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的实验室检查结果中国的临床研究盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗 慢性丙型肝炎患者的 HALLMARKASIA（AI447036）和 AI447114 临床研究数据中，观察到的特定 3-4 级实验室检查异常列于表7。表 7: 盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的 HALLMARK ASIA（AI447036）和AI447114临床研究中特定的 3-4 级实验室检查异常a

参数

异常发生率盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊n = 365ALT升高 (5.1× ULN) 3%AST升高 (5.1× ULN) 3%总胆红素升高(2.6 × ULN) <1%a在 HALLMARK ASIA（AI447036）研究中，13 (8.2%)名受试者在治疗期间出现3/4级血小板降低。但这些受试者在基线时均存在2 级血小板降低。上述患者中没有血小板减少相关的伴随症状且无人因血小板减少症而终止治疗。此研究中观察到的血小板计数变化认为无临床意义，与受试者的基线特征具有相关性。全球的临床研究盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗慢性丙型肝炎患者的全球 2 期和3期临床研究数据中，观察到的特定3-4级实验室检查异常列于表 8和表9。表 8：盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的全球临床研究中特定的 3-4 级实验室检查异常异常发生率盐酸达拉他韦片 +阿舒瑞韦软胶囊盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦加或不加利巴韦林

参数 n=1059a

n = 679b

ALT升高 (≥5.1 x ULN) 5% <1%AST升高 (≥5.1 x ULN) 3% <1%总胆红素升高(≥2.6 x ULN) <1% 3%c

a.HALLMARK DUAL（AI447028）、HALLMARK NIPPON（AI447026）、AI447031、AI447017和AI447011研究的汇总数据。b.汇总数据来自于AI444040、ALLY-3（AI444218）、ALLY-2（AI444216）和ALLY-1（AI444215）研究。679名患者中，203（30%）名患者接受盐酸达拉他韦片联合索磷布韦和利巴韦林治疗。679名患者中有1%的患者出现了3/4级血红蛋白降低，但仅接受盐酸达拉他韦片和索磷布韦的患者没有出现3/4级血红蛋白降低。c.仅在HIV合并感染患者联合阿扎那韦治疗，代偿期或失代偿期肝硬化以及移植术后联合利巴韦林治疗的患者中观察到3/4级总胆红素升高。表 9： 含聚乙二醇干扰素 α/利巴韦林的盐酸达拉他韦片方案临床研究中特定的 3-4 级实验室异常参数异常发生率盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素α/利巴韦林n=1536

安慰剂联合聚乙二醇干扰素 α/利巴韦林n=216aALT, 升高（5.1 × ULN） 2% 2%AST, 升高（5.1 × ULN） 2% 3%总胆红素升高（2.6 × ULN） 6% 1%a.数据来自 10项盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林的安慰剂对照临床研究

本品与其他药物联合使用时的禁忌，请参考相应药物的说明书。本品禁用于既往对本品或产品中任何成份过敏的患者。本品禁止与CYP3A4强效诱导剂合用， 因可能导致盐酸达拉他韦片暴露剂量降低和疗效减弱。禁忌药物包括但不限于表 10 中所列出的药物（见

）。表 10：禁止与盐酸达拉他韦片合用的药物相互作用机制 临床评论 禁忌药物a

抗惊厥药苯妥英、卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥合用药物强效诱导CYP3A4可能导致盐酸达拉他韦片的病毒学应答缺失抗分支杆菌药利福平、利福布汀、利福喷汀全身性使用糖皮质激素地塞米松草药贯叶连翘（St John’s wort）a.本表不是所有强效诱导CYP3A4药物的完整列表。

含阿舒瑞韦软胶囊治疗方案的潜在肝毒性含阿舒瑞韦软胶囊的治疗方案可引起药物诱导性肝损伤（有时为重度） 。肝功能的监测建议参见阿舒瑞韦软胶囊的处方信息。 不含阿舒瑞韦软胶囊的盐酸达拉他韦片治疗方案中， 具有临床意义的ALT 或AST 升高的发生率与安慰剂组患者相似。乙型肝炎病毒再激活的潜在风险在应用直接抗病毒药物治疗丙型肝炎的过程中及治疗后，有乙型肝炎病毒（HBV）再激活的病例报告，包括死亡病例。在开始治疗前，所有患者均应进行HBV筛查。HBV/HCV 合并感染的患者存在HBV 再激活的风险，因此应按照当前临床指南要求进行监测和治疗。药物相互作用由于可能导致抗病毒效力缺失， 因此禁止与盐酸达拉他韦片合用的药物参见

。明确的与潜在的药物的相互作用见

。方案中其他药品的药物相互作用参考各自的处方信息。应遵循最保守的建议。在胺碘酮合用盐酸达拉他韦片与索磷布韦（伴或不伴其他降低心率的药物）的患者中观察到了重度心动过缓和心脏传导阻滞。 心动过缓一般出现于数小时至数天内，并于终止HCV治疗后消退。尚未明确导致心动过缓效应的机制。当且仅当禁忌使用或不耐受其他抗心律失常治疗时，方可合并使用胺碘酮、盐酸达拉他韦片与索磷布韦。建议对无其他替代治疗的患者进行密切监测。合并用药后 48 小时内应进行持续的住院监测，随后至治疗前两周期间，应每日前往门诊接受心率监测或自我进行心率监测。由于胺碘酮的半衰期较长， 在开始盐酸达拉他韦片与索磷布韦治疗前刚停用胺碘酮的患者仍应接受上述心脏监测。应告知所有合并使用胺碘酮、盐酸达拉他韦片与索磷布韦的患者，警惕心动过缓和心传导阻滞的症状，并建议其一旦出现该症状，应立刻寻求医疗帮助。参考胺碘酮和索磷布韦处方信息（见

和

、上市后经验） 。基因型特异性活性。关于不同 HCV 基因型的推荐方案，参见

。关于基因型特异性病毒学和临床活性，参见

。支持用达拉他韦和索非布韦治疗基因2型感染的数据有限。研究 ALLY 3（AI444218）的数据支持达拉他韦+索非布韦 12 周疗程治疗初治和经治基因3型和经历过感染且无肝硬化的患者。 肝硬化患者SVR发生率较低（参见

） 。来自同情使用项目的数据（其中包括基因3型感染和肝硬化患者）支持这些患者使用达拉他韦+索非布韦为期24周。该方案加入利巴韦林的相关性尚不清楚（参见

） 。支持感染 HCV 基因 4 型和 6 型患者使用达拉他韦和索非布韦的临床数据有限。基因5型患者尚无临床数据（参见

） 。Child-Pugh C 肝病患者临床研究ALLY-1（AI444215，达拉他韦+索非布韦+利巴韦林治疗12周）已证实达拉他韦治疗Child-Pugh C 肝病患者 HCV 感染的安全性和有效性。然而，其SVR率低于Child-Pugh A和 B患者。因此，建议Child-Pugh C患者采用达拉他韦+索非布韦+/-利巴韦林治疗 24 周的保守治疗方案（参见

和

） 。可根据个体患者的临床评估加入利巴韦林。盐酸达拉他韦片的再次治疗既往暴露于 NS5A 抑制剂的患者中，尚未确定包含盐酸达拉他韦片的再次治疗方案的有效性。肝损害/肝硬化肝损害患者不需要调整盐酸达拉他韦片的剂量。轻度（Child-Pugh A，评分5-6） 、中度（Child-Pugh B，评分7-9）或重度（Child-Pugh C，评分 ≥10）肝损害的非慢性丙型肝炎受试者研究中， 没有观察到对盐酸达拉他韦的药代动力学有临床意义的影响（见

） 。在十九项盐酸达拉他韦片联合治疗的临床研究的超过 3500 名患者中，超过600名患者有肝硬化。代偿期肝硬化患者和非肝硬化患者之间未观察到安全性或有效性的总体差异（见

） 。在失代偿期肝硬化患者中尚未确定盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的安全性和有效性。器官移植患者在一项临床研究中确定了肝移植前、移植期间或移植术后患者应用盐酸达拉他韦片联合索磷布韦和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的安全性和有效性（见

）。HCV/HBV（乙型肝炎病毒）合并感染在合并感染 HBV 的患者中尚未确定盐酸达拉他韦片治疗慢性丙型肝炎患者的安全性和有效性。对驾驶和使用机器能力的影响尚未研究盐酸达拉他韦片对驾驶和使用机器能力的影响。其他若内包装开封或破损，请勿使用。

没有妊娠妇女应用盐酸达拉他韦片的数据。 盐酸达拉他韦的动物研究显示，在超过推荐人体剂量（RHD）AUC水平时有母体和胚胎-胎仔发育毒性（见下文盐酸达拉他韦的动物研究数据）。妊娠期间或未进行避孕的育龄女性不应服用盐酸达拉他韦片。 在完成盐酸达拉他韦片治疗后的5周之内应该继续使用有效的避孕措施。盐酸达拉他韦的动物研究数据器官形成期对妊娠大鼠或家兔给药显示，盐酸达拉他韦没有选择性发育毒性。母体的盐酸达拉他韦曲线下面积（AUC）为人体推荐剂量的 4.6 倍（大鼠）和 16 倍（家兔）时，没有观察到母体毒性或发育毒性。更高剂量时，两个种属均观察到母体毒性和发育毒性； 此时相应的AUC是人体推荐剂量的25倍 （大鼠）和 72 倍（家兔）。母体毒性包括死亡、不良临床体征、体重减轻以及摄食量减少。发育毒性包括胚胎胎仔致死率增加、胎儿体重减轻、胎儿肋骨致畸和变异发生率增加，显著影响头和颅骨发育。在一项大鼠出生前和出生后的发育研究中，剂量达50 mg/kg/day 时既没有母体毒性也没有发育毒性，对应的AUC值为人体推荐剂量的2.6倍。达到最高剂量时（100 mg/kg/day），出现母体毒性包括死亡和难产；发育毒性包括围产期和新生儿期的后代生存能力略微降低；出生体重减轻并持续到成年。这一剂量对应的AUC值为人体推荐剂量的 4.7倍。

当盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素 和利巴韦林时，聚乙二醇干扰素 和利巴韦林的禁忌症和警告也同样适用于该联合方案。 利巴韦林可致出生缺陷和/或胎儿死亡，另有动物研究显示干扰素有致流产作用。因此必须格外小心，避免女性患者和男性患者的女性伴侣怀孕。 开始应用利巴韦林治疗之前必须获得妊娠试验阴性的报告。关于避孕的详细建议参考利巴韦林的处方信息。用药方案中其他药物的孕妇及哺乳期妇女用药信息参考其说明书。哺乳尚不清楚盐酸达拉他韦是否分泌到人类的乳汁中。盐酸达拉他韦可分泌到哺乳大鼠的乳汁中，浓度为母体血浆水平的1.7 至2倍。正在使用盐酸达拉他韦片的母亲不建议哺乳。同时参考方案中其他药物的相关处方信息。

在儿童患者中尚未确定盐酸达拉他韦片的安全性和有效性。

来自盐酸达拉他韦片联合治疗的十二项临床研究中有超过 2000名患者， 其中 310 名是 65 岁及以上。这些患者与年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。

其它药物对盐酸达拉他韦片的可能影响盐酸达拉他韦是一种 CYP3A4 底物。中效或强效 CYP3A4 诱导剂可降低盐酸达拉他韦的血浆水平和治疗效果（见

和表11）。与CYP3A4中效诱导剂合并使用时，盐酸达拉他韦片剂量应增至90 mg 每日（30 mg 片剂 3片或60 mg和30 mg片剂各 1片）。CYP3A4 强效抑制剂可增加盐酸达拉他韦的血浆水平（见表11）。与CYP3A4强效抑制剂合并使用时，盐酸达拉他韦片剂量应降至 30 mg每日。盐酸达拉他韦也是一种 P-糖蛋白转运蛋白（P-gp）和有机阳离子转运体（OCT）1 的底物，但是单独与改变 P-gp 或 OCT1 活性的药物合用（对 CYP3A 没有并发作用）不太可能对盐酸达拉他韦的暴露量产生具有临床意义的影响。

盐酸达拉他韦片对其它药物的可能影响盐酸达拉他韦是一种P-gp、有机阴离子转运多肽（OATP）1B1/1B3以及乳腺癌耐药相关蛋白（ BCRP）抑制剂。给药 盐酸达拉他韦片可能增加 P-gp、OATP1B1/1B3 或 BCRP 底物药品的全身暴露量，可增加或延长治疗效果和不良反应。应谨慎应用治疗窗狭窄的药品。在体外，盐酸达拉他韦不抑制（IC50 > 40 µM）CYP 酶1A2、2B6、2C8、2C9、2C19或2D6。盐酸达拉他韦未对咪达唑仑（一种敏感 CYP3A4 底物）药代动力学产生具有临床意义的影响。在体外，盐酸达拉他韦是一种肾脏摄取转运蛋白、有机阴离子转运体（OAT）1/3、OCT2的抑制剂，但预期对这些转运体底物的药代动力学不存在具有临床意义的影响。药物相互作用信息的列表总结方案中其他药品的药物相互作用信息参考各自处方信息。 应该遵循最保守的建议。表 11 提供了盐酸达拉他韦片的药物相互作用研究信息，包括确定的或潜在的显著药物相互作用的临床建议。临床相关的浓度增加表示为“↑”，临床相关的下降表示为“↓”，无临床相关改变表示为“↔”。并展示了已获得的 AUC、Cmax和 Cmin的几何均值比，在括号中列出 90%置信区间（CI） 。除非另有说明，表11中所列的研究是在健康成人受试者中进行的。表 11：盐酸达拉他韦片与其他药品的药物相互作用信息不同治疗领域的药品 相互作用 关于联合给药的建议抗病毒药，HCV蛋白酶抑制剂阿舒瑞韦* 200 mg每日两次（盐酸达拉他韦30 mg*每日一次）

*非市售胶囊制剂。↔盐酸达拉他韦AUC*：1.20 (1.11, 1.30)Cmax*：1.07 (0.97, 1.18)Cmin*：1.33 (1.22, 1.45)

↔ 阿舒瑞韦AUC**：0.87 (0.73, 1.04)Cmax**：0.58 (0.45, 0.76)Cmin**：1.76 (1.42, 2.17)*结果为剂量标准化至60 mg 剂量。**结果为剂量标准化至600mg 剂量。不需要调整盐酸达拉他韦片或阿舒瑞韦软胶囊的剂量。Boceprevir 未研究过相互作用。因Boceprevir抑制CYP3A4，预

当盐酸达拉他韦片与Boceprevir或其他CYP3A4强效抑制剂合用时，盐酸达↑ 盐酸达拉他韦 拉他韦片的剂量应减少到30 mg*，每日一次。Simeprevir 150 mg 每日一次（盐酸达拉他韦 60 mg 每日一次）↔ 盐酸达拉他韦AUC：1.96 (1.84, 2.10)Cmax：1.50 (1.39, 1.62)Cmin：2.68 (2.42, 2.98)↔ SimeprevirAUC：1.44 (1.32, 1.56)Cmax：1.39 (1.27, 1.52)Cmin：1.49 (1.33, 1.67)不需要调整盐酸达拉他韦片或simeprevir的剂量。表 11：盐酸达拉他韦片与其他药品的药物相互作用信息不同治疗领域的药品 相互作用 关于联合给药的建议Telaprevir，500 mg q12h（盐酸达拉他韦20 mg 每日一次）

Telaprevir，750 mg q8h（盐酸达拉他韦 20 mg 每日一次）↑盐酸达拉他韦AUC：2.32 (2.06, 2.62)Cmax：1.46 (1.28, 1.66)↔TelaprevirAUC：0.94 (0.84, 1.04)Cmax：1.01 (0.89, 1.14)

↑盐酸达拉他韦AUC：2.15 (1.87, 2.48)Cmax：1.22 (1.04, 1.44)↔ TelaprevirAUC：0.99 (0.95, 1.03)Cmax：1.02 (0.95, 1.09)

Telaprevir抑制CYP3A4。当盐酸达拉他韦片与Telaprevir或其他CYP3A4强效抑制剂合用时，盐酸达拉他韦片的剂量应减少到30 mg*，每日一次。聚乙二醇干扰素和利巴韦林聚乙二醇干扰素 180 µg 每周一次和利巴韦林1000或1200mg/day，分两次给药（盐酸达拉他韦60 mg 每日一次）

在慢性丙型肝炎患者中进行的研究↔盐酸达拉他韦AUC：↔∗Cmax：↔∗Cmin：↔∗

↔聚乙二醇干扰素Cmin：↔∗

↔ 利巴韦林AUC：0.94 (0.80, 1.11)Cmax：0.94 (0.79, 1.11)Cmin：0.98 (0.82, 1.17)

*盐酸达拉他韦与历史参考进行比较。接受聚乙二醇干扰素、利巴韦林和盐酸达拉他韦三联疗法患者的聚乙二醇干扰素的PK谷水平与接受聚乙二醇干扰素不需要调整盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素或利巴韦林的剂量。、利巴韦林和安慰剂的患者相似。表 11：盐酸达拉他韦片与其他药品的药物相互作用信息不同治疗领域的药品 相互作用 关于联合给药的建议核苷酸类似物聚合酶抑制剂索磷布韦400 mg每日一次（盐酸达拉他韦 60 mg 每日一次）

在慢性丙型肝炎患者中进行的研究↔盐酸达拉他韦*AUC：0.95 (0.82, 1.10)Cmax：0.88 (0.78, 0.99)Cmin：0.91 (0.71, 1.16)

）。抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂依他普伦10 mg每日一次（盐酸达拉他韦60 mg每日一次）↔ 盐酸达拉他韦AUC：1.12 (1.01, 1.26)Cmax：1.14 (0.98, 1.32)Cmin：1.23 (1.09, 1.38)↔ 依他普伦AUC：1.05 (1.02, 1.08)Cmax：1.00 (0.92, 1.08)Cmin：1.10 (1.04, 1.16)不需要调整盐酸达拉他韦片或依他普伦的剂量。抗真菌剂酮康唑400 mg每日一次（盐酸达拉他韦10 mg单次给药）↑盐酸达拉他韦AUC：3.00 (2.62, 3.44)Cmax：1.57 (1.31, 1.88)

酮康唑抑制CYP3A4当盐酸达拉他韦片与酮康唑或其他CYP3A4强效抑制剂合用时，盐酸达拉他韦片的剂量应减少到30 mg*，每日一次。伊曲康唑

泊沙康唑

伏立康唑未研究过相互作用。因抗真菌剂抑制CYP3A4，预期：↑盐酸达拉他韦氟康唑 未研究过相互作用。因抗真菌剂抑制CYP3A4，预期：↑盐酸达拉他韦预期盐酸达拉他韦浓度中度增加，但不需要调整盐酸达拉他韦片或氟康唑的剂量。抗分支杆菌药利福平600 mg 每日一次（盐酸达拉他韦 60 mg 单次给药）↓盐酸达拉他韦AUC：0.21 (0.19, 0.23)Cmax：0.44 (0.40, 0.48)禁忌盐酸达拉他韦片与利福平、利福布汀、利福喷汀或

利福平诱导CYP3A4其他CYP3A4强效诱导剂合用（见

）。 利福布汀利福喷汀未研究过相互作用。因抗分支杆菌剂诱导CYP3A4，预

↓盐酸达拉他韦表 11：盐酸达拉他韦片与其他药品的药物相互作用信息不同治疗领域的药品 相互作用 关于联合给药的建议心血管药物抗心律失常药物胺碘酮 未研究过相互作用 对于没有替代抗心律失常药选择的患者，如果胺碘酮合用盐酸达拉他韦片+索磷布韦，建议密切监测。参考胺碘酮和索磷布韦处方信息（见

）。地高辛0.125 mg 每日一次（盐酸达拉他韦60 mg每日一次）

0.25 mg 单次给药（盐酸达拉他韦 60 mg每日一次和阿舒瑞韦100 mg每日两次）↑地高辛AUC：1.27 (1.20, 1.34)Cmax：1.65 (1.52, 1.80)Cmin：1.18 (1.09, 1.28)

AUC：1.29 (1.20, 1.39)Cmax：1.77 (1.50, 2.07)

盐酸达拉他韦抑制P-pg地高辛和其他治疗窗狭窄的P-gp底物与盐酸达拉他韦片合用时应谨慎。最初应该处方地高辛的最低剂量。应监测血清地高辛浓度，采用剂量递增方法给药地高辛以获得理想的临床效果。钙通道阻滞剂地尔硫卓维拉帕米未研究过相互作用。因钙通道阻滞剂抑制CYP3A4，预

↑盐酸达拉他韦因可能导致盐酸达拉他韦浓度增加，建议盐酸达拉他韦片与地尔硫卓或维拉帕米合用时应谨慎。皮质类固醇全身性应用地塞米松 未研究过相互作用。因地塞米松诱导CYP3A4，预期：↓盐酸达拉他韦禁忌盐酸达拉他韦片与全身性地塞米松或其他CYP3A4强效诱导剂合用（见

）。草药补充剂贯叶连翘（St. John’s wort) 未研究过相互作用。因贯叶连翘诱导CYP3A4，预期：↓盐酸达拉他韦禁忌盐酸达拉他韦片与贯叶连翘或其他CYP3A4强效诱导剂合用（见

）。表 11：盐酸达拉他韦片与其他药品的药物相互作用信息不同治疗领域的药品 相互作用 关于联合给药的建议激素类避孕药炔雌醇35 μg 每日一次持续21天+诺孕酯0.180/0.215/0.250mg每日一次持续7/7/7天（盐酸达拉他韦 60 mg每日一次）↔炔雌醇AUC：1.01 (0.95, 1.07)Cmax：1.11 (1.02, 1.20)

↔诺孕曲明AUC：1.12 (1.06, 1.17)Cmax：1.06 (0.99, 1.14)

↔炔诺孕酮AUC：1.12 (1.02, 1.23)Cmax：1.07 (0.99, 1.16)如与盐酸达拉他韦片合用，建议使用含炔雌醇35 μg和诺孕酯0.180/0.215/0.250mg的口服避孕药物。尚未研究其他口服避孕药。表 11：盐酸达拉他韦片与其他药品的药物相互作用信息不同治疗领域的药品 相互作用 关于联合给药的建议免疫抑制剂环孢霉素400 mg单次给药（盐酸达拉他韦60 mg每日一次）↔ 盐酸达拉他韦AUC：1.40 (1.29, 1.53)Cmax：1.04 (0.94, 1.15)Cmin：1.56 (1.41, 1.71)

↔环孢霉素AUC：1.03 (0.97, 1.09)Cmax：0.96 (0.91, 1.02)不需要调整盐酸达拉他韦片或环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素、吗替麦考酚酯的剂量。他克莫司5 mg 单次给药（盐酸达拉他韦 60 mg每日一次）↔ 盐酸达拉他韦AUC：1.05 (1.03, 1.07)Cmax：1.07 (1.02, 1.12)Cmin：1.10 (1.03, 1.19)

↔ 他克莫司AUC：1.00 (0.88, 1.13)Cmax：1.05 (0.90, 1.23)雷帕霉素吗替麦考酚酯未研究过相互作用。

↔ 盐酸达拉他韦↔免疫抑制剂降脂药HMG-CoA还原酶抑制剂瑞舒伐他汀10 mg单次给药（盐酸达拉他韦 60 mg 每日一次）↑瑞舒伐他汀AUC：1.58 (1.44, 1.74)Cmax：2.04 (1.83, 2.26)

盐酸达拉他韦抑制OATP 1B1、OATP 1B3和BCRP盐酸达拉他韦片与瑞舒伐他汀、其他OATP 1B1/OATP1B3或BCRP底物合用时应谨慎。阿托伐他汀氟伐他汀匹伐他汀普伐他汀未研究过相互作用。因盐酸达拉他韦抑制OATP 1B1和/或BCRP，预期：↑他汀类浓度辛伐他汀表 11：盐酸达拉他韦片与其他药品的药物相互作用信息不同治疗领域的药品 相互作用 关于联合给药的建议麻醉性镇痛药丁丙诺啡/纳洛酮，稳定维持8/2 mg至24/6 mg 每日一次（盐酸达拉他韦60 mg每日一次）↔ 盐酸达拉他韦AUC：↔*Cmax：↔*Cmin：↔*

↔丁丙诺啡AUC：1.37 (1.24, 1.52)Cmax：1.30 (1.03, 1.64)Cmin：1.17 (1.03, 1.32)

↔去甲丁丙诺啡AUC：1.62 (1.30, 2.02)Cmax：1.65 (1.38, 1.99)Cmin：1.46 (1.12, 1.89)

*与历史数据比较。不需要调整盐酸达拉他韦片或丁丙诺啡的剂量。美沙酮，稳定维持40-120 mg每日一次（盐酸达拉他韦 60 mg每日一次）↔ 盐酸达拉他韦AUC：↔*Cmax：↔*Cmin：↔*

↔ R-美沙酮AUC：1.08 (0.94, 1.24)Cmax：1.07 (0.97, 1.18)Cmin：1.08 (0.93, 1.26)

*与历史数据比较。不需要调整盐酸达拉他韦片或美沙酮的剂量。镇静剂苯二氮卓类咪达唑仑5 mg单次给药（盐酸达拉他韦60 mg每日一次）↔咪达唑仑AUC：0.87 (0.83, 0.92)Cmax：0.95 (0.88, 1.04)不需要调整咪达唑仑、其他苯二氮卓类或其他CYP3A4底物的剂量。三唑仑阿普唑仑未研究过相互作用。

↔三唑仑↔阿普唑仑*：30 mg盐酸达拉他韦片尚未在中国进行注册。盐酸达拉他韦片合用下列任何药物时， 预期对任一药物的药代动力学均不产生具有临床意义的影响：PDE-5抑制剂、ACE抑制剂类药物（如依那普利） 、血管紧张素 II 受体拮抗剂类药物（如氯沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、缬沙坦） 、胺碘酮、丙吡胺、丙胺苯丙酮、氟卡尼、美西律、奎尼丁或抗酸剂。

盐酸达拉他韦片药物过量的临床经验有限。1 期临床研究中，健康受试者给药剂量高达 100mg 持续 14 天或单次给药剂量高达 200mg 时，没有观察到非预期的不良反应。没有已知的盐酸达拉他韦片药物过量解毒剂。 盐酸达拉他韦片药物过量的治疗应当包括一般的支持性措施（包括监测生命体征）和患者临床状况观察。由于盐酸达拉他韦与蛋白高度结合（99%）且分子量大于500，因此透析不太可能显著降低血药浓度。

在 2/3 期研究（见表 12）中评价了盐酸达拉他韦片联合其他药物的有效性和安全性。临床研究期间采用COBAS TaqMan HCV 检测方法（2.0版本）（使用高纯度系统）检测了HCV RNA值。本章节中描述的所有研究，其分析方法最低检测下限（LLOQ）为25 IU/ mL，HALLMARK NIPPON（AI447026）研究除外（其LLOQ是15 IU/mL）。SVR（病毒学治愈）定义为停药后第12周或第24 周时HCVRNA低于LLOQ。除HALLMARK ASIA（AI447036）和HALLMARK NIPPON（AI447026）研究采用SVR24作为主要研究终点外， 其他研究的主要终点均为SVR12。在SVR24和SVR12之间具有高度的一致性（98-100%）。治疗中病毒学失败包括出现病毒学突破（证实HCV RNA较最低点升高 >1 log10 IU/mL或证实治疗中检测不到HCV RNA后出现HCV RNA LLOQ）的患者、治疗结束时可检测到HCV RNA或HCV RNA数据缺失的无应答者以及由于在治疗期间服用了非研究性抗HCV药物且未进行HCV RNA检测而被计入无应答者的患者。复发定义为在治疗结束时 HCV RNA 不可测的患者中在访视期间证实 HCV RNA LLOQ。复发率的计算是以治疗结束时 HCV RNA 不可测的患者数为分母。使用成人和儿童不良事件严重程度分级的 AIDS（DAIDS）表（1.0 版）对实验室检查结果进行分级。

表 12：盐酸达拉他韦片与其他药物用于慢性丙型肝炎受试者的临床研究临床研究 患者人群 研究分组(治疗的受试者数)盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊临床研究 患者人群 研究分组(治疗的受试者数)HALLMARK ASIA(AI447036)干扰素α治疗不耐受或不适合的基因1b型慢性丙型肝炎代偿性肝病（包括肝硬化）亚洲受试者 盐酸达拉他韦片 + 阿舒瑞韦软胶囊，24周(n = 159)AI447114 HCV 基因 1b型，伴代偿性肝病（包括肝硬化）的初治中国、韩国和俄罗斯患者 盐酸达拉他韦片 + 阿舒瑞韦软胶囊，24 周 (n= 155) 安慰剂12周，然后给予盐酸达拉他韦片 + 阿舒瑞韦软胶囊24周 (n =52)HALLMARK DUAL(AI447028)干扰素α和利巴韦林治疗的初治、无应答或部分应答；或对干扰素治疗不耐受或不适合的基因1b型慢性丙型肝炎代偿性肝病（包括肝硬化）受试者 盐酸达拉他韦片 + 阿舒瑞韦软胶囊，24周(n =643) 安慰剂，12周(n = 102)HALLMARK NIPPON(AI447026)干扰素α/β和利巴韦林治疗应答不佳（无应答或部分应答）、不耐受或不适合干扰素治疗的基因1b型慢性丙型肝炎代偿性肝病（包括肝硬化）日本受试者 盐酸达拉他韦片 + 阿舒瑞韦软胶囊，24周 (n =222)AI447031 基因1b型慢性丙型肝炎代偿性肝病（包括肝硬化）初治日本受试者 盐酸达拉他韦片 + 阿舒瑞韦软胶囊，24周 (n =119) Telaprevir + 干扰素alfa-2b + 利巴韦林，24 周 (n = 111)盐酸达拉他韦片联合索磷布韦和利巴韦林ALLY-1(AI444215)基因1型、2型、3型、4型、5型或6型慢性丙型肝炎伴晚期肝硬化或肝移植术后受试者 盐酸达拉他韦片+索磷布韦+利巴韦林，12周(n= 113)临床研究 患者人群 研究分组(治疗的受试者数)ALLY-2(AI444216)基因1型、2型、3型、4型、5型或6型慢性丙型肝炎以及慢性HCV/HIV合并感染的初治和经治的代偿性肝病（包括肝硬化）受试者 盐酸达拉他韦片+索磷布韦，12周 (n = 153)ALLY-3(AI444218)基因3型HCV感染初治或经治的代偿性肝病（包括肝硬化）受试者 盐酸达拉他韦片+索磷布韦，12周(n = 152)AI444040 非肝硬化的基因1型、2型或3型慢性丙型肝炎初治或经治受试者 盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林，12周(n = 82) 盐酸达拉他韦片+索磷布韦加或不加利巴韦林，24周(n = 129)盐酸达拉他韦片联合聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林COMMAND-3(AI444052)基因1型慢性丙型肝炎初治的代偿性肝病（包括肝硬化）受试者 盐酸达拉他韦片+聚乙二醇干扰素α-2a+利巴韦林，24周(n = 402) Telaprevir+聚乙二醇干扰素α-2a+利巴韦林，12周(n = 200)COMMAND-4(AI444042)伴代偿性肝病（包括肝硬化）的基因4型慢性丙型肝炎初治受试者 盐酸达拉他韦片+聚乙二醇干扰素α+利巴韦林，24周(n = 82) 安慰剂+聚乙二醇干扰素α+利巴韦林，24周(n =42)盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊用于基因 1b 型慢性丙型肝炎患者

HALLMARK ASIA（AI447036研究）是一项开放性研究，在干扰素α（加或不加利巴韦林）治疗不耐受或不适合的基因 1b 型慢性丙型肝炎受试者中评价盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊（DUAL）持续治疗24周的疗效。这项开放性研究共治疗 159 名对干扰素 α 治疗不耐受/不适合的基因 1b 型慢性丙型肝炎受试者：其中127/159（80%）名来自中国大陆、15/159（9%）名来自台湾地区、17/159（11%）名来自韩国。159名治疗受试者中位年龄为56.0岁，35%为男性。32.7%基线时有肝硬化。在所有三地受试者中均观察到了高 SVR 率（中国大陆为 91%，韩国为 94%，台湾地区为87%），总体SVR24率为91% (145/159)。根据基线人口统计学或疾病特征（包括性别、年龄、BMI、IFN/RBV 不适合/不耐受、IL28B 基因型和肝硬化状态）的各亚组中，具有相似的SVR24 率，且在肝硬化和非肝硬化受试者中均观察到了高应答率（90% vs 92%）。病毒学失败少见，12名受试者（8%）出现了治疗失败、2名受试者（1%）治疗结束时检测不到 HCV RNA之后出现病毒学复发。表13按国家/地区总结了HALLMARK ASIA（AI447036）研究中的SVR和没有获得SVR的患者结局。65岁及以上的受试者中，93%（26/28）获得了SVR，70岁及以上的受试者中，100% (7/7) 获得了SVR。该表中根据基线NS5A耐药相关多态性的情况总结了SVR率。这些多态性的流行病学信息见

。表 13：HALLMARK ASIA（AI447036 研究）：基因 1b 型慢性丙型肝炎患者应用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的治疗结局治疗结局 中国大陆n=127韩国n=17台湾地区n=15总计n=159SVR全部 91%(116/127) 94%(16/17) 87%(13/15) 91%(145/159)含 Y93H 或L31F/I/M/Va

不含 Y93H 或L31F/I/M/Va

20%(2/10)98%(114/116)67%(2/3)100%(14/14)67%(4/6)100%(9/9)42%(8/19)99%(137/139)肝硬化非肝硬化91%(38/42)92%(78/85)83%(5/6)100%(11/11)100%(4/4)82%(9/11)90%(47/52)92%(98/107)未获得 SVR 患者的结局治疗中病毒学失败 9%(11/127) 6%(1/17) 0 8%(12/159)复发

0 0 13%(2/15) 1%(2/147)a一名患者由于非病毒学原因被排除分析。

研究AI447114是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究，该研究纳入了中国、韩国和俄罗斯的基因1b型慢性丙型肝炎（伴代偿性肝病，包括肝硬化）的初治患者，这些患者接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗24周。患者按照3：1被随机分派至接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗 24周，或接受盐酸达拉他韦片安慰剂+阿舒瑞韦软胶囊安慰剂治疗，持续12 周后，接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗24周。本研究中接受治疗的大多数(59.4%, 123/207 例)患者为女性。中位年龄49.0 岁，9.7% (20/207 例) 患者的年龄≥65岁。 平均身体质量指数 （BMI）为23.37 kg/m2。 大多数(85.5%, 177/207例) 受试者是亚洲人，来自中国和韩国（分别为161 例和16 例受试者）。2个治疗组和3个国家之间的人口统计学和基线特征基本一致。表14包含了有或无基线NS5A耐药相关的基因多态性，以及不同肝硬化状态的患者的SVR12率（该表格只包含研究中的盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊立即治疗组的受试者数据）。表 14：AI447114 研究：基因 1b 型慢性丙型肝炎初治患者应用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的治疗结局治疗结果 中国n=119韩国n=13俄罗斯n=23总计n=155SVR全部92%(110/119)77% (10/13) 96% (22/23)92%(142/155)含 Y93H 或L31F/I/M/V

57% (8/14)a0% (0/2) 100% (1/1) 53% (9/17)不含 Y93H 或L31F/I/M/V

97%(101/104)a

91% (10/11) 96% (21/22) 96%(132/137)伴肝硬化 94% (15/16) 67% (2/3) - 90% (17/19)不伴肝硬化 92% (95/103) 80% (8/10) 96% (22/23) 92%(125/136)未获得 SVR 患者的结局治疗中病毒学失败 4% (5/119) 8% (1/13) 4% (1/23) 5% (7/155)复发b4% (4/114) 17% (2/12) 0 4% (6/148)a一例中国患者最初在筛选时被归为HCV GT-1b感染，随后经序列比对分析确认其为HCV GT-1a感染。此患者数据在药物耐药分析中被排除。b计算复发率时，分母为EOT时HCV RNA < LLOQ TND的受试者人数。

HALLMARK DUAL（AI447028研究）是一项全球研究，纳入了基因1b型慢性丙型肝炎和代偿性肝病患者，这些患者是初治、聚乙二醇干扰素α/利巴韦林治疗无应答或部分应答患者，或是干扰素为基础的治疗不耐受或不适合患者。初治队列中患者以 2︰1随机接受盐酸达拉他韦片 60mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊100mg每日两次持续治疗24周，或是接受安慰剂12周（安慰剂患者后续加入另一项研究且接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗24周）。无应答或部分应答者以及不耐受/不适合队列患者， 接受盐酸达拉他韦片60 mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊100 mg每日两次治疗24周。患者停止治疗后随访24周。

HALLMARK DUAL（AI447028）的有效性分析纳入了745名患者，其中643名患者接受了盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊。这643名患者的中位年龄为57岁（范围：20-79）；48%是男性；70%是白人，24%是亚洲人（主要来自台湾地区和韩国），5%是黑人。基线HCV RNA平均水平是6.4 log10 IU/mL；32%患者有肝硬化（Child-Pugh A），29%是IL28B CC基因型。102名安慰剂治疗患者的基线特征与盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗的患者基线特征相似。HALLMARK DUAL（AI447028）中的SVR（主要终点）结果和未获得SVR患者结局，按患者人群列于表15中。表中还根据基线NS5A耐药相关的多态性情况总结了患者的SVR率。这些多态性的发生率信息见

。表 15：HALLMARK DUAL（AI447028 研究）中基因 1b 型慢性丙型肝炎患者应用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的治疗结局治疗结局初治n=203所有既往治疗失败（部分应答和无应答者）n=205干扰素不耐受/不适合n=235SVR全部91% (184/203) 82% (169/205) 83% (194/235)含Y93H或L31F/I/M/Va

不含Y93H或L31F/I/M/Va

59% (10/17)96% (162/169)28% (7/25)92% (151/165)37% (11/30)90% (172/191)肝硬化非肝硬化91% (29/32)91% (155/171)87% (55/63)80% (114/142)81% (90/111)84% (104/124)未获得 SVR 患者的结局治疗中病毒学失败复发治疗后数据缺失6% (12/203)3% (5/189)1% (2/203)14% (29/205)4% (7/174)012% (28/235)6% (12/204)<1% (1/235)a.分析中包括具有可用基线 NS5A序列数据的患者。既往治疗失败患者中，84 名既往部分应答患者和 119 名既往无应答患者的SVR率（82%）相同。病毒学应答起效快（95%患者第4周时HCV RNA <LLOQ）。不同的治疗人群中，不同种族、性别、年龄、IL28B等位基因、有无肝硬化之间的病毒学应答无差异。所有按基线病毒载量分类的人群中获得了一致性的高 SVR率。65 岁及以上的患者中 88%（117/133）获得了 SVR，75 岁及以上的患者中 100%（10/10）获得了SVR。

HALLMARK NIPPON（AI447026研究）是一项开放性研究，纳入了来自日本的基因 1b 型慢性丙型肝炎代偿性肝病对干扰素 α 或 β 联合利巴韦林治疗应答不佳的患者（包括无应答或部分应答者）或对干扰素为基础的治疗不耐受/不适合的患者。 对应答不佳者和不耐受/不适合队列的患者， 给予盐酸达拉他韦片60 mg每日一次联合阿舒瑞韦软胶囊 100 mg 每日两次治疗 24 周，停止治疗后随访 24周。HALLMARK NIPPON（AI447026）研究中治疗的 222 名患者，中位年龄 63 岁（范围：24-75岁） ；35%是男性。基线HCV RNA 平均水平是7 log10 IU/mL，10%有代偿期肝硬化（Child-Pugh A） 。应答不佳者队列的87 名患者中，36 名是既往部分应答者，48名是既往无应答者。干扰素不耐受/不适合队列的135名患者中，35名为不耐受，100名为不适合。 应答不佳者队列中的大多数患者为非IL28BCC基因型，而不耐受/不适合队列中的大多数患者是IL28B CC基因型。HALLMARK NIPPON（AI447026）研究中的获得SVR 和未获得SVR患者的结局按患者人群列于表16中。 表中还根据基线NS5A 耐药相关的多态性情况总结了患者的SVR率。这些多态性的发生率信息见

。表 16：HALLMARK NIPPON（AI447026 研究）中基因 1b 型慢性丙型肝炎患者应用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的治疗结局治疗结局既往应答不佳者（部分应答和无应答者）n=87干扰素不耐受/不适合n=135SVR全部81% (70/87) 88% (119/135)含Y93H或L31F/I/M/Va

不含Y93H或L31F/I/M/Va

29% (4/14)90% (65/72)54% (13/24)96% (100/104)肝硬化非肝硬化91% (10/11)79% (60/76)91% (10/11)88% (109/124)未获得 SVR 患者的结局治疗中病毒学失败复发13% (11/87)8% (6/76)4% (6/135)8% (10/129)a.分析包括具有可用基线 NS5A序列数据的患者。既往应答不佳者队列中，78%的既往部分应答者、81%的既往无应答者获得了SVR。不耐受/不适合队列中，94%的不耐受患者、86%的不适合患者获得了 SVR。病毒学应答起效快（96%患者第4周时HCV RNA <LLOQ ）。既往应答不佳者和干扰素不耐受/不适合人群中，不同性别、年龄、基线 HCV RNA 水平、IL28B 等位基因状态、有无肝硬化之间的病毒学应答无差异。 65 岁或以上的患者中 91%（81/89）获得SVR，75岁或以上的患者中100%（4/4）获得SVR。AI447031研究是一项在日本人中进行的3期开放对照研究，基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染初治患者应用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗，或应用telaprevir+聚乙二醇干扰素-2b/利巴韦林联合治疗持续24周。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊组和telaprevir+聚乙二醇干扰素+利巴韦林组的SVR12率（治疗后随访12周，HCV RNA < LLOQ TD或TND）分别为89%（106/119）和62%（69/111）。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的SVR率受基线NS5A基因多态性存在的影响（见表17）。同样在这项研究中，以前接受含IFN方案治疗复发的慢性丙型肝炎患者接受盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊治疗持续24 周。复发者的SVR12率为 96%（21/22）。表 17：AI447031 中基因 1b 型慢性丙型肝炎患者应用盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的治疗结局治疗结局初治患者n=119复发者n=22SVR12全部89% (106/119) 96% (21/22)含 Y93H 或L31F/I/M/V不含Y93H或L31F/I/M/V52% (11/21)97% (95/98)50% (1/2)100% (20/20)肝硬化a

非肝硬化100% (6/6)88% (91/104)N/AN/A未获得 SVR患者的结局治疗中病毒学失败复发

3% (4/119)8% (6/115)05% (1/22)aFibrotest评分表明晚期纤维化/肝硬化（METAVIR F4）基因1a型慢性丙型肝炎一项盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊24周治疗慢性基因1型慢性丙型肝炎患者（既往聚乙二醇干扰素α+利巴韦林治疗无应答）的研究中，9名基因1a型慢性丙型肝炎患者中的2名患者（22%）在治疗后第24周未检测到HCV RNA。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦AI444040 研究纳入了 211 名基因 1 型、2 型或 3 型慢性丙型肝炎非肝硬化患者，这些患者接受盐酸达拉他韦片60 mg 每日一次和索磷布韦400 mg 每日一次， 加或不加利巴韦林治疗12周或24周。167名基因1型慢性丙型肝炎患者中，126名为初治患者，41名为蛋白酶抑制剂 （PI） 方案 （Boceprevir或Telaprevir）治疗失败患者。所有44名基因 2型或 3型慢性丙型肝炎患者均为初治患者。211名患者的中位年龄是54岁 （范围：20-70）；53%是男性；83%是白人；12%是黑人；2%是亚洲人。82名基因1型慢性丙型肝炎初治患者的治疗时间是 12周， 其他129名患者 （基因1型、2型或 3型初治患者以及基因 1型既往PI 治疗失败的患者）的治疗时间是 24 周，所有患者均观察至治疗后 48 周。所有 211 名患者的FibroTest（一种经过验证的评价肝纤维化状态的非侵入性诊断方法）平均评分是 0.460（范围：0.03 到 0.89）。FibroTest 评分转换为相应 METAVIR 评分，提示所有患者中的 35%（其中 49%为既往 PI 治疗失败患者，30%为基因 2 型或 3 型患者） 有F3或更严重的肝纤维化。 这项研究中大部分患者为IL-28B rs12979860非CC基因型（71%，其中98%为既往 PI治疗失败患者）。99%的基因1型慢性丙型肝炎患者获得了SVR，96%的基因2型患者获得SVR，89%的基因 3 型患者获得 SVR。快速应答（ 97%以上患者在第 4 周达到 HCVRNA<LLOQ） ，且不受慢性丙型肝炎亚型（1a/1b）、IL28B基因型或利巴韦林使用情况的影响。 接受12周治疗的基因 1型慢性丙型肝炎初治患者与接受24周治疗患者应答率相似。AI444040研究中的SVR结果和未获得SVR患者的结局按患者人群列于表18。

表 18：基因 1 型、2 型或 3 型慢性丙型肝炎患者盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦（加或不加利巴韦林）治疗结果治疗结果基因 1型 基因 2型 基因 3型初治n=126既往Telaprevir或 Boceprevir 治疗失败n=41初治n=26初治n=18SVRa99%(125/126) 100% (41/41) 96% (25/26) 89% (16/18) F3肝纤维化 100%(41/41) 100% (20/20) 100% (8/8) 100% (5/5)未获得 SVR 患者的结局

病毒学突破 0 0 0 6% (1/18)复发 0 0 0 6% (1/16)缺失治疗后数据 1% (1/126) 0 4% (1/26) 0a AI444040 研究中，31名受试者接受了7天索磷布韦单一疗法导入期。除外这些受试者，初治受试者SVR率为：基因1 型慢性丙型肝炎99%（110/111)，基因 2型慢性丙型肝炎 94%（16/17） ，基因3型慢性丙型肝炎100%（11/11）。ALLY-3（AI444218 研究）是一项盐酸达拉他韦片联合索磷布韦的开放性试验，包括 152 名基因 3 型慢性丙型肝炎代偿性肝病的初治患者（n=101）或经治患者（n=51）。经治患者大多是既往聚乙醇干扰素/利巴韦林治疗失败者，但有7 名患者既往接受过索磷布韦方案治疗，2 名患者接受过含研究性环孢素抑制剂alisporivir方案治疗。患者接受盐酸达拉他韦片60 mg 和索磷布韦400 mg 每日一次持续12周治疗并在治疗后观察至24 周。ALLY-3（AI444218）中 152 位治疗患者中位年龄是 55 岁（范围：24-73）；59%为男性；90%是白人，5%是亚洲人，4%是黑人。大多数患者（71%）基线 HCVRNA水平大于或等于800,000 IU/mL；21%患者为代偿期肝硬化，20%为F4期纤维化（根据FibroTest结果），40%是IL28B rs12979860 CC 基因型。研究ALLY-3中的SVR 结果和未获得SVR 患者结局按患者人群列于表 19。表 19：ALLY-3 中（AI444218）基因 3 型慢性丙型肝炎患者应用盐酸达拉他韦片联合索磷布韦治疗结果治疗结果 初治n=101经治n=51总计n=152SVR12全部

作用机制盐酸达拉他韦是NS5A抑制剂，NS5A是一种多功能蛋白，是HCV复制复合体的基本组成部分。盐酸达拉他韦能抑制病毒RNA复制和病毒粒子组装。体外和计算机建模数据表明，盐酸达拉他韦与蛋白质区域1内N-端相互作用，可导致结构扭曲，从而干扰NS5A功能。抗病毒活性盐酸达拉他韦是一种编码来自 HCV 基因 1-6 型临床分离株的 NS5A 序列全长/嵌合复制子抑制剂。 对于未检测到与盐酸达拉他韦耐药相关的NS5A中28、30、31 或 93 氨基酸位点多态性的基因 1a 型、1b 型、2 型、3 型和 4 型受试者衍生NS5A序列杂交复制子， 盐酸达拉他韦抑制作用的中位EC50值分别为0.008 nM（范围0.002-0.03 nM，n=35）、0.002 nM（范围0.0007-0.006 nM，n=30）、0.008nM（范围0.005-0.02 nM，n=5）、0.2 nM（范围0.006-3.2 nM，n=17）和0.003nM（范围0.001-0.007 nM，n=4）。对于含有与耐药相关的28、30、31或93 氨基酸位点多态性的基因 1a 型、1b 型、2 型、3 型和 4 型受试者衍生复制子，盐酸达拉他韦抑制活性降低， 中位EC50值分别为76 nM（范围4.6-2409 nM，n=5）、0.05 nM（范围0.002-10 nM，n=12）、17.5 nM（范围0.3-60 nM，n=16）、1835nM（范围1.3->5000 nM，n=8）和0.035 nM（范围0.007-158 nM，n=10）。对于基因5型受试者衍生NS5A杂交复制子，盐酸达拉他韦的中位EC50值为0.004 nM（范围0.003-0.019 nM，n=3），而抑制单一HCV基因6型衍生复制子的EC50值为0.054 nM。在采用基于HCV复制子系统的细胞培养联合抗病毒活性研究中，盐酸达拉他韦显示与干扰素α、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5B核苷类似物和HCV NS5B非核苷抑制剂有叠加协同作用。药效学在一项56名健康受试者随机、部分盲法、安慰剂对照、阳性对照、完全QT研究中评估了盐酸达拉他韦 60mg 和 180mg 对 QTc 间期的影响。单次给药盐酸达拉他韦 60mg 或 180mg 对 QTc 间期（采用 Fridericia 法校正（QTcF） ）没有产生具有临床意义的影响。 盐酸达拉他韦的血浆浓度增加与QTc间期变化之间无有意义的关系。预期盐酸达拉他韦180mg剂量能够达到临床预期的最高血浆浓度。

耐药性细胞培养在基于细胞的复制子系统中选择出与 HCV 基因 1-6 型中盐酸达拉他韦耐药相关的氨基酸置换，并且在 NS5A 的 N-末端 100 个氨基酸区域中观察到这些置换。稳定的基因 1a 型复制子细胞系的表型分析显示，含有 M28T、Q30H、Q30R、L31V和Y93C置换的基因1a型变异株复制子对盐酸达拉他韦的敏感性降低≥500倍。有 L31M/Y93H 和 L31V/Y93H 联合置换的基因 1b 型对盐酸达拉他韦的敏感性降低>8000 倍。有 F28S、C92R 和 Y93H 置换的基因 2a 型对盐酸达拉他韦的敏感性降低≥470倍； 而有Y93H 置换的基因3a 型对盐酸达拉他韦的敏感性降低 2738倍。 有R30G/S 或L30H/R 或Y93H/R的基因 4a 型复制子对盐酸达拉他韦的敏感性降低≥143 倍。有 L31F/K56R 和 L31V/K56R 联合置换的基因 5a 型对盐酸达拉他韦的敏感性降低>6000 倍。有 L31M、P32L、P32S 和 T58N 置换的基因 6a 型对盐酸达拉他韦的敏感性降低≥382倍。交叉耐药性含有盐酸达拉他韦相关耐药变异的 HCV 复制子对干扰素 α 和其他作用机制不同的抗 HCV 药物，如 NS3 蛋白酶和 NS5B 聚合酶抑制剂（核苷和非核苷）仍然保持完全的敏感性。临床研究基线 HCV 多态性对治疗应答的影响进行了探索性分析以评估天然存在的基线NS5A氨基酸置换（多态性）与治疗结果之间的关系。NS5A多态性的影响具有方案特异性。盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊在两项3期临床研究HALLMARK ASIA（AI447036）和AI447114 的312名确认基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染且有NS5A 序列数据的患者中（其中158名对干扰素 α 不耐受或不适合的患者，以及 154 名初治患者），基线 L31F/I/M/V 或Y93H位点NS5A多态性的发生率为 12%（36/312）；~1%（3/312名）的患者有含L31M/V、无 Y93H 的病毒，以及 11%（34/312）的患者有含 Y93H 而无 L31M/V 的病毒。26名病毒学失败且有基线NS5A 序列数据的受试者中，4%（1/26）有单独L31M、69%（18/26）有单独Y93H。在基线检测到病毒L31（M/V）或Y93（H）位点处NS5A多态性的患者中，阿舒瑞韦软胶囊和盐酸达拉他韦片的疗效降低： 有病毒L31M或Y93H 多态性的患者总体SVR率为47%（17/36），而未观察到L31M 或Y93H多态性的患者中总体SVR率为98%（269/276），见

。初治和经治基因 1b 型 HCV 感染患者 2/3 期全球临床研究的汇总分析显示，在基线病毒的L31（F，I，M 或V）或Y93（H） 位点检测到NS5A多态性的患者中，盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊的疗效降低。2/3期全球临床研究中，病毒存在L31F/I/M/V或Y93H 多态性患者的总体SVR 率为 42%（59/142），而未观察到 L31F/I/M/V 和 Y93H 多态性患者的总体 SVR 率是 93%（792/850），见

。参加 2/3 期全球临床研究有可用 NS5A 序列数据的 992 名基因 1b 型 HCV 感染患者中，基线时具有 L31F/I/M/V 或 Y93H 的 NS5A 多态性的发生率为 14%（142/992）；4%患者（38/992）有L31F/I/M/V而无Y93H，10%（99/992）患者有 Y93H 而无 L31F/I/M/V，0.5%（5/992）患者有 L31F/I/M/V+Y93H 联合变异的病毒。在141名有基线NS5A 序列数据的病毒学失败患者中，15%（21/141）仅有L31F/I/M/V，41%（58/141）仅有Y93H，3%（4/141）有L31F/I/M/V+Y93H。盐酸达拉他韦片联合索磷布韦2期和3期研究汇总分析显示（患者应用盐酸达拉他韦片和索磷布韦加或不加利巴韦林持续治疗12周或24 周） ， 在有可用基线NS5A序列的19%（116/605）患者（32/295名基因1a 型、15/75名基因 1b 型、33/36名基因 2型、31/192名基因3型、4/6名基因 4型和 1/1名基因 6型）中，检测到基线盐酸达拉他韦片耐药相关氨基酸位点（28、30、31或93）NS5A多态性。这些NS5A多态性在基因1a 型患者中包括 M28T/V、Q30E/H/L/R、L31M 或 Y93C/H/L/N/S；基因 1b 型患者中包括 R30K/M/Q、L31M 或 Y93H；基因 2 型患者中包括 F28L 或 L31M；在基因 3型患者中包括M28V、A30E/K/S/T/V、L31M 或Y93H；基因4型患者中包括 L28M或L30R；基因6型患者中包括F28M/V 和R30S。总体上，有和无基线 28、30、31 或 93 位点 NS5A 多态性患者的 SVR12 率分别为88%（102/116）和96%（469/489）（见表24）。非肝硬化患者中有和无基线NS5A多态性患者SVR12 率较高：分别为95%（83/87）和99%（350/353）。肝硬化患者中有和无基线 NS5A 多态性患者 SVR12 率分别为 53%（11/21）和 85%（77/91）。10 名失败的肝硬化患者基线 NS5A 多态性：基因 1a 型患者为 M28T（n=1）、L31M（n=2，都为Child-Pugh B）和Y93N（n=1）；基因3型患者为A30K（n=1）、Y93H（n=3）和A30T（n=1）；基因2 型患者为L31M（n=1，Child-PughC）。所有描述的基因 1a 型、基因 2 型和基因 3 型 NS5A 区域的置换体外都引起盐酸达拉他韦活性降低100倍以上， 除了仅在基线时检测到而失败时未检测到的A30T。14名失败时未检测到基线NS5A多态性肝硬化患者中， 有6名患者为Child-Pugh C级。基于对所有人群的测序，在 2 期或 3 期研究所有患者基线 NS5B 序列中未检测到索磷布韦耐药相关置换S282T。表 24：有/无基线肝硬化患者应用盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦加或不加利巴韦林治疗 12 或 24 周时基线 NS5A 多态性（氨基酸氨基位点 28、30、31 或 93）对 SVR12 应答的影响有NS5A序列患者的 SVR12 率检测到基线 NS5A多态性a无基线 NS5A多态性总计a88% (104/118) 96% (469/489)有肝硬化患者 57% (13/23) 85% (77/91)基因 1a型 33% (2/6) 88% (42/48)基因 1b型 0 100% (12/12)基因 2型 83% (5/6) 0表 24：有/无基线肝硬化患者应用盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦加或不加利巴韦林治疗 12 或 24 周时基线 NS5A 多态性（氨基酸氨基位点 28、30、31 或 93）对 SVR12 应答的影响有NS5A序列患者的 SVR12 率检测到基线 NS5A多态性a无基线 NS5A多态性基因 3型29% (3/8)a

73% (22/30)基因 4型100% (3/3)a

100% (1/1)无肝硬化患者 95% (83/87) 99% (350/353)基因 1a型 100% (24/24) 100% (186/186)基因 1b型 100% (11/11) 100% (42/42)基因 2型 100% (27/27) 100% (3/3)基因 3型 83% (19/23) 98% (118/121)基因 4型 100% (2/2) 100% (1/1)a. 对于 53名接受盐酸达拉他韦片 + 索磷布韦加或不加利巴韦林治疗12周的肝移植后患者，存在基线NS5A多态性（28、30、31或93）不影响应答率，因为有这些多态性的所有患者（n=8）都获得SVR12。表格的总计中包括了该患者人群，但没有包括在有和无肝硬化患者中。盐酸达拉他韦片、聚乙二醇干扰素 α 和利巴韦林7%（9/125）的基因1a型HCV、16%（8/50）的基因 1b型HCV、63%（59/94）的基因4型初治患者中观察到了已知在体外导致盐酸达拉他韦片敏感性下降的治疗前NS5A多态性（基因1a 型：M28T，Q30H/R，L31M/V，Y93H/N；基因1b型：L31M，Y93C/H；基因 4型：L28M，L30C/R，M31V）。有这些治疗前NS5A耐药相关多态性患者大多数获得了SVR [56%（5/9）基因1a型，75%（6/8）基因1b型，83%（49/59）基因 4型]。未获得 SVR 患者中治疗后出现的耐药相关变异盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦软胶囊在两项在亚洲人群开展的 3 期临床研究中，干扰素 α 治疗不耐受或不合适的(AI447036)或初治的(AI447114)基因 1b 型 HCV 感染患者接受盐酸达拉他韦片联合应用阿舒瑞韦软胶囊治疗的分析显示， 出现病毒学失败的患者100%（26/26）检测到治疗中病毒NS5A氨基酸置换，并有耐药数据（见表25）。所有这些患者（26/26，100%）在病毒 NS5A 氨基酸位点 L31 和/或 Y93 处出现治疗中置换，且大多数（88%，23/26）在NS3氨基酸位点D168 处出现治疗中置换。表 25：HALLMARK ASIA（AI447036）和 AI447114 研究的治疗中氨基酸置换：盐酸达拉他韦片 + 阿舒瑞韦软胶囊治疗未获得 SVR12 的受试者AI447036 AI447114分类 (%, n)基因 1b型N = 13a

基因 1b型N = 13b

有 NS5A和 NS3 序列数据，但未获得 SVR12的受试者13 13NS5A 位点31、93处治疗中NS5A置换100% (13/13) 100% (13/13)L31: F、M、V 92% (12/13) 92% (12/13)Y93H 23% (3/13) 39% (5/13)L31: F, M, V 和 Y93H 15% (2/13) 31% (4/13)NS3 位点 56、155、168处治疗中

在健康成年人受试者和慢性丙型肝炎受试者中评价了盐酸达拉他韦的药代动力学特性。HCV 感染的受试者中，盐酸达拉他韦 60mg 每日一次联合聚乙二醇干扰素α/利巴韦林后，盐酸达拉他韦的Cmax几何平均值（CV%）为1156（30.4）ng/ml，AUC0-24h为12175（37.2）ng*h/ml，Cmin为221（54.4）ng/mL。吸收和生物利用度多次口服给药盐酸达拉他韦片易于吸收，1 到 2 小时之间达到血浆峰浓度。盐酸达拉他韦的Cmax、AUC和Cmin以剂量比例的方式增加。每日给药一次在4天后达到稳态。盐酸达拉他韦 60mg 剂量水平在健康受试者和 HCV 感染受试者之间的暴露量相似。

人Caco-2细胞的体外研究表明，盐酸达拉他韦是一种P-gp底物。片剂剂型的绝对生物利用度是67%。食物对口服吸收的影响与空腹状态给药相比，健康受试者于高脂肪餐（约 1000 kcal，约50%源于脂肪）后给药盐酸达拉他韦 60mg 片剂，盐酸达拉他韦的 Cmax和 AUC 分别下降了28%和23%。清淡食物（约275 kcal，大约15%来源于脂肪）后给药盐酸达拉他韦60mg片剂，其暴露量没有降低。

分布稳态下，所研究剂量范围内（1mg到100mg），HCV 感染受试者中盐酸达拉他韦的蛋白结合率大约为 99%，没有剂量依赖性。受试者口服给药盐酸达拉他韦60mg片剂后静脉内给药[13C，15N]-盐酸达拉他韦100 µg，估算的稳态分布容积为47L。体外研究表明盐酸达拉他韦主动和被动转运入肝细胞，其中主动转运占主导。主动转运经 OCT1 和其他未确定的摄取转运蛋白介导，但不包括有机阴离子转运蛋白（OAT）2、牛璜胆酸盐协同转运多肽（NTCP）或OATP。代谢体外研究表明，盐酸达拉他韦是一种 CYP3A 底物，CYP3A4 是参与代谢的主要CYP亚型。循环中代谢物都没有超过母药浓度 5%的水平。消除健康受试者单次口服给药14C-盐酸达拉他韦后， 粪便中回收了总放射性的88%（53%为原型药物），6.6%经尿液排泄（主要是原型药物）。HCV感染受试者多次口服给药盐酸达拉他韦后，盐酸达拉他韦的终末消除半衰期为12-15小时。受试者口服盐酸达拉他韦片剂60mg后静脉内给药100 μg[13C，15N]- 盐酸达拉他韦，总清除率是4.24L/h。特殊人群肾损害与肾功能正常的非 HCV 感染受试者[肌酐清除率（CrCL）90mL/min，使用Cockcroft-Gault CrCL 公式]相比，CrCL值为 60、30和15 mL/min 的受试者中估算盐酸达拉他韦的 AUC 分别升高 26％、60％和 80％。与肾功能正常的受试者相比，CrCL 值为 60、30 和 15 mL/min 的受试者中估算未结合盐酸达拉他韦的AUC分别升高18%、39%和51%。与肾功能正常的受试者相比，需要血液透析的终末期肾病受试者的盐酸达拉他韦的AUC升高27%，未结合盐酸达拉他韦的AUC升高20%。轻到中度肾损害慢性丙型肝炎受试者群体药代动力学分析中，CrCL定义为具有统计学显著性意义的协变量，中度肾损害受试者暴露量更高；但该效应程度不太可能对盐酸达拉他韦的药代动力学参数产生具有临床意义的影响（见

）。肝损害与没有肝损害受试者相比较，在轻度（Child-Pugh A）、中度（Child-PughB）和重度（Child-Pugh C）肝损害的非HCV 感染受试者中评价了盐酸达拉他韦单次给药 30mg 后的药代动力学性质。肝损害的受试者中总盐酸达拉他韦的 Cmax和AUC（游离和蛋白结合药物）较低；但肝损害对盐酸达拉他韦游离血药浓度不存在具有临床意义的作用（见

和

）。老年人临床研究数据群体药代动力学分析表明， 年龄对盐酸达拉他韦片的药代动力学没有显著影响（见

）。儿童和青少年在儿童患者中尚未评价盐酸达拉他韦片的药代动力学（见

）。性别临床研究数据群体药代动力学分析表明， 性别是对盐酸达拉他韦的表观口服清除率（CL/F）具有显著性统计学意义的协变量，女性受试者的 CL/F 较低，但性别对盐酸达拉他韦暴露量的影响程度不太可能具有临床意义。种族临床研究数据群体药代动力学分析表明，种族是对表观口服清除率（CL/F）和表观分布容积（Vc/F）具有显著性统计学意义的协变量，与白人受试者相比，黑人受试者暴露量稍高， 但种族对盐酸达拉他韦暴露量的影响程度不具有临床意义。

30°C以下保存

铝塑泡罩包装，盒装，7片/盒，14片/盒

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