盐酸达泊西汀片

盐酸达泊西汀片化学名称：( + )-(S)-N,N-二甲基-(α)-[2-(1-蔡氧基)乙基]- 苯甲胺盐酸盐

分子式：C21H23NO·HCI分子量：341.88

按 C21H23NO 计算，（1）30 mg（2）60 mg

本品适用于治疗符合下列所有条件的 18 至 64 岁男性早泄

• 阴道内射精潜伏时间（IELT）小于 2 分钟；和• 阴茎在插入阴道之前、过程当中或者插入后不久，以及未获性满足之前仅仅由于极小的性刺激即发生持续的或反复的射精；和• 射精控制能力不佳；和• 过去 6 个月的大多数性交尝试中均有早泄史。

口服。药片应整片吞下。建议患者至少用一满杯水送服药物。患者应尽量避免晕厥或头晕等前驱症状所引起的受伤。成年男性（18 至 64 岁）对于所有患者推荐的首次剂量为 30 mg，需要在性生活之前约 1 至 3 小时服用。不应使用 60 mg 作为治疗起始剂量。如果服用 30 mg 后效果不够满意且没有发生中度或重度不良反应或提示晕厥的前驱症状，可以将用药剂量增加至最大推荐剂量 60 mg。如果患者在起始剂量时出现直立性反应，则不应将剂量增加至 60 mg（见

）。本品不适合日常使用，只有在预期进行性生活时服用。推荐的最大使用频率为每 24 小时一次本品可以在餐前或餐后服用（参见

）。如果医生选用本品治疗早泄，应当在使用该药品治疗后首个 4 周评价风险与患者报告的受益，或者在使用 6 次治疗剂量以后评估患者的风险-利益平衡并决定是否继续使用本品治疗。本品使用超过 24 周的疗效和安全性相关数据有限，至少每六个月需要重新评价本品的持续临床需求和获益风险平衡。老年人（65 岁及以上）尚未评估本品在 65 岁及以上患者人群中使用的安全性和疗效，其主要原因为有关本产品在该人群中使用的数据极为有限（参见

）。儿童及青少年本品不用于 18 岁以下人群肾损害患者轻度或中度肾损害患者服用本品时不需要进行剂量调整，但是应谨慎服用。不推荐本品用于重度肾损害患者（参见

）。肝损害患者轻度肝损害患者服用本品时不需要进行剂量调整；本品禁止用于中度和重度肝损害（Child-Pugh C 级）患者（参见

）。已知的 CYP2D6 弱代谢者或使用强效 CYP2D6 抑制剂治疗的患者对于已知 CYP2D6 弱代谢者和使用 CYP2D6 强效抑制剂治疗的患者建议谨慎增加至 60 mg 的剂量（参见

、

和

）。使用中等或强效 CYP3A4 抑制剂治疗的患者禁止合并使用强效 CYP3A4 抑制剂。对于同时使用中度 CYP3A4 抑制剂治疗的患者，剂量应限制在 30 mg 并且建议谨慎使用（参见

、

和

）。

本品不应用于 18 岁以下人群。

安全性特征总结在临床试验中已报道晕厥和直立性低血压的不良反应（参见

）在 3 期临床试验中报告了以下最常见的剂量相关不良反应：恶心（30 mg 和 60 mg 按需使用达泊西汀组分别为 11.0% 和 22.2%）、头晕（5.8% 和 10.9%）、头痛（5.6% 和 8.8 %）、腹泻（3.5% 和 6.9%）、失眠（2.1% 和 3.9%）和疲乏（2.0% 和 4.1%）导致停药的最 常见不良件是恶心（2.2% 的本品治疗的受试者）和头晕（1.2% 的本品治疗的受试者） 。在 4224 名参加的五项双盲、安慰剂对照临床试验的早泄患者中评价本品的安全性。在 4224 名受试者中，1616 名按需接受本品 30 mg，2608 名按需或每天一次接受本品 60 mg。表 1 列出了已报告的不良反应表 1. 不良反应的发生频率（MedDRA）在 9 个月的长期开放试验中报告的药物不良反应与双盲研究中报道的一致，并且没有报告其他药物不良反应。上述不良反应的描述在临床试验中已经报道了配带 Holter 监测器的患者中观察到与药品相关的意识丧失、伴有心动过缓或窦性停搏为特征的晕厥，大部分病例发生在给药后 3 小时之内、首次给药后或伴随在诊所中进行的与研究相关的操作中（例如抽血、直立动作以及测量血压）。在晕厥之前常常会出现前驱症状。（参见

）。可能的前驱症状如恶心、头晕和出汗的报告发生率本品组要高于安慰剂组。在 3 期临床试验中，用高于推荐剂量治疗患者时的发生率更高，证明晕厥和可能的前驱症状的发生具有剂量依赖性。临床试验中已有直立性低血压的报告（参见

），在达泊西汀临床开发计划中表现为意识丧失的晕厥发生频率根据所研究的人群而变化，并且对于参加 3 期安慰剂对照临床试验的受试者发生频率范围从 0.06%（30 mg）至 0.23%（60 mg），对于 1 期非 PE 健康志愿者变化至 0.64%（所有剂量合并）。其他特殊人群如果使用强效 CYP2D6 抑制剂的患者将剂量增加至 60 mg 或者在已知为 CYP2D6 弱代谢患者中将剂量增加至 60 mg 时，则应谨慎用药（参见

和

）。停药效应据报道，长期使用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）用于治疗慢性抑郁症突然停药会导致以下症状：：烦躁情绪、易激惹、激动、头晕、感觉障碍（例如感觉异常电击感）、焦虑、意识模糊、头痛、困倦、情绪不稳、失眠和轻躁狂。安全性研究的结果显示，每日给药 62 天后转为安慰剂的受试者中，轻度或中度失眠和头晕的戒断症状的发生率略高。

本品禁止用于已知对盐酸达泊西汀或任何辅料过敏的患者。本品禁止用于心脏有明显病理状况的患者[例如心力衰竭（NYHA II-IV 级），传导异常（如房室传导阻滞或病态窦房结综合征），严重的缺血性心脏病，严重的心脏瓣膜疾病，晕厥史]本品禁止用于有躁狂或重度抑郁史患者。本品既不能与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）共同使用，也不能在单胺氧化酶抑制剂治疗停止后 14 天内使用。同样，在停用本品后 7 天内也不能使用单胺氧化酶抑制剂（参见

）。本品既不能与硫利达嗪共同使用，也不能在硫利达嗪治疗停止后 14 天之内使用。同样，在停用本品后 7 天内也不能使用硫利达嗪）（参见

）。本品不能与 5-羟色胺再摄取抑制剂[选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），三环类抗抑郁药（TCA）或其他具有 5-羟色胺效应的药品/草药[例如 L-色氨酸、曲普坦、曲马多、利奈唑胺、锂剂、贯叶连翘提取物（金丝桃）]共同使用，也不能在这些药品/草药停用后 14 天内使用。同样地，在停用本品后 7 天内也不能使用这些药品/草药（参见

）。本品禁用于同时使用酮康唑、伊曲康唑、利托纳韦、沙奎那韦、泰利需素、奈法唑酮、萘芬纳韦、阿扎那韦等强细胞色素 P450 3A4 抑制剂的患者。本品禁止用于中度和重度肝损害患者。

一般注意事项本品仅用于患有早泄的男性患者。本品在未患有早泄的男性中的安全性尚不明确，同时，尚无有关本品在该人群中延迟射精作用的数据。其他形式的性功能障碍在治疗之前，医生应仔细检查患者其他形式性功能障碍，包括勃起功能障碍。正在使用 PDE5 抑制剂的勃起功能障碍（ED）的男性不得使用本品。（参见

）直立性低血压开始治疗前，处方医生应对患者进行仔细体格检查，包括直立性事件病史。在开始治疗之前，应进行直立性反应检查（平卧和站立位血压和脉搏）。如确定或怀疑具有直立性反应病史，则应避免使用本品，临床试验中已有直立性低血压的报告。处方医师应当事先告知患者，如果出现了可能的前驱症状（例如站起后不久出现头昏目眩），应当立即躺下使头部低于身体其他部位，或者坐下并将头部置于双膝之间直至症状消失。处方医师还应当告知患者，长时间躺下或坐下后不应当迅速站起。自杀/自杀想法在患有严重抑郁症和其他精神疾病的儿童和青少年中进行的短期研究发现，与安慰剂相比，抗抑郁药（包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂）能够增加自杀想法和自杀行为的风险。短期研究并未证实抗抑郁药与安慰剂相比能够增加 24 岁以上成年人出现自杀行为的风险。在本品治疗早泄的临床试验中，通过哥伦比亚自杀评估分类计算法（C-CASA）、蒙哥马利抑郁量表、或贝克抑郁量表评估并未出现明确的治疗相关的自杀倾向或行为。晕厥使用本品可能会引起晕厥或头晕。应警告患者避免可能导致损伤的情况，包括驾驶或操作危险机械等，使用药物可能导致晕厥或其前驱症状（如头晕或头晕目眩）的情况（参见

）。与安慰剂相比，接受本品治疗的患者可能更常出现恶心、头晕/头晕目眩和发汗等前驱症状。在临床试验中观察到的晕厥（以意识丧失为特点），Holter 监测观察到心动过缓或窦性停搏的病例，在病因上均被认为是血管迷走神经反射，大部分病例发生在给药后 3 小时内、首次给药后或伴发在诊所中进行的与研究相关的操作中（例如抽血、直立动作以及测量血压），可能的前驱症状例如恶心、眩晕、头昏目眩、心悸、无力、意识模糊及出汗一般发生在给药后 3 小时内，常常在晕厥之前出现。患者必须意识到他们可能在接受本品治疗期间的任何时候出现晕厥（伴有或不伴有前驱症状）。处方医师应当告知患者保持足够水化的重要性以及如何识别前驱症状和体征，以降低由于意识丧失而跌倒所带来的严重损伤的可能性。如果患者发生了可能的前驱症状，应当立即躺下以使头部低于身体的其他部位，或者坐下并将头部放于双膝之间直至症状消失，同时，应当警告患者避免处于那些一旦晕厥或其他中枢神经系统（CNS）作用出现时可能会导致损伤的情况之下，包括驾驶或操作危险的机器。有心血管危险因素的患者有潜在的心血管疾病的受试者没有参加 III 期临床试验。有潜在器质性心血管疾病（例如有明确的流出道梗阻、瓣膜性心脏病、颈动脉狭窄和冠心病）的患者其发生由晕厥（心源性晕厥及其他原因的晕厥）导致的不良心血管反应的风险增加。尚没有充足的数据来证明，这种增加的风险是否能够理解为患有潜在心血管疾病的患者发生血管迷走神经性晕厥的风险。使用精神管制药品（recreational drugs）建议患者不要在使用本品时同时使用具有兴奋作用的精神管制药品。像氯胺酮、甲烯二氧甲苯丙胺和麦角酸二乙胺等具有 5-羟色胺能活性的精神管制药品，如果和本品同时使用可能会导致严重的不良反应。这些不良反应包括但不限于心律失常，高热，5-羟色胺综合征。使用本品时同时使用具有镇静作用的精神管制药品，像麻醉品和苯二氮卓类，可能会加重嗜睡和头晕。酒精本品同时联用酒精可能会加重酒精相关的神经认知作用。也可能加重神经心血管不良反应（如晕厥），因此也会增加意外伤害的风险；因此，建议患者在使用本品时要避免使用酒精。具有血管舒张特性的药品因患者使用具有血管舒张特性的药物，如α肾上腺素能受体拮抗剂和硝酸盐，可能降低的直立性耐受性，所以应谨慎使用本品（参见

）。中度细胞色素 P450 3A4 抑制剂同时使用中度细胞色素 P450 3A4 抑制剂，如红霉素、克拉露素、氟康唑、氨普那韦、呋山那韦、阿瑞吡坦、维拉帕米和地尔硫卓，本品使用剂量仅限于 30 mg，并且建议慎用（参见

）。强细胞色素 P450 2D6 抑制剂同时使用强效细胞色素 P450 2D6 抑制剂的患者，或在 P450 2D6 弱代谢患者中将剂量增加至 60 mg 时应谨慎，因为这可能会增加暴露水平，导致剂量依赖性不良事件的发生频率和严重程度更高（参见

部分）。躁狂本品不得用于有躁狂/轻躁狂或双相情感障碍病史的患者，同时，出现上述疾病症状的任何患者均应停用本品。癫痫由于选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂可能会降低癫痫的阈值，出现癫痫发作的任何患者均应停用本品，同时，患有不稳定癫痫的患者应避免使用本品。癫痫已被控制的患者应当接受严密的监测。在儿童和 18 岁以下青少年中的使用本品不应用于 18 岁以下人群。合并抑郁及精神疾病有抑郁症状和体征的男性，在使用本品之前要先进行评估以排除没有诊断出的抑郁性疾病。禁止同时伴随使用抗抑郁药，包括选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂和选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。不推荐中断抑郁和焦虑的治疗去使用本品治疗早泄。本品不适用于精神紊乱，不得用于男性精神疾病（例如精神分裂症）患者，或者精神疾病合并抑郁的患者，原因是无法排除抑郁相关症状的加重，这可能是潜在的精神疾病的结果，或者可能是药物治疗的结果。医师应当鼓励患者在任何时候报告其任何痛苦的想法或者感觉，如果抑郁体征和症状加重，应该停止使用本品。出血已有选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗期间出现出血异常的报道。患者在使用本品时应当谨慎，尤其是同时使用已知能够影响血小板功能的药物（例如非典型抗精神病药物和吩嗪类，乙酰水杨酸，非甾体类抗炎药[NSAID]，抗血小板药）或抗凝药（例如华法林）的患者，以及有出血或凝血障碍病史的患者。肾损害不推荐本品用于严重肾损害的患者，轻度或中度肾损害的患者应慎用本品。停药效应已报道，突然停止长期的针对慢性抑郁症的选择性 5-轻色胺再摄取抑制剂治疗可导致下列症状：焦虑心境、易怒、兴奋、眩晕、感觉异常（即感觉错乱，例如电休克知觉）、焦虑、意识模糊、头痛、昏睡、情绪不稳、失眠和轻躁狂。然而，一项在患有早泄的受试者中进行的、旨在评价本品 60 mg 每天一次或按需给药持续 62 天的停药效应的双盲临床试验未发现有停药综合征，仅有的戒断症状的证据是，在每日一次本品治疗后转而接受安慰剂的患者中轻度或中度失眠和眩晕的发生率轻度增加。在第二项双盲临床试验中也得出了一致的结果，该试验包括一个 24 周的 30 及 60 mg、按需给药的治疗期和随后的为期 1 周的停药评价期。眼部疾病和其他选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂一样，本品的使用和一些眼部反应有关联，例如瞳孔扩大和眼部疼痛。眼内压升高或有闭角型青光眼风险的患者应慎用本品。请置于儿童不易拿到处。

达泊西汀是一种强效选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），IC50为 1.12nM，其主要代谢产物与原药等效（如去甲基达泊西汀（IC50＜1.0nM）和二甲基达泊西汀（IC50= 2.0nM））或弱效（如甲氧氮芥达泊西汀，IC50= 282nM）。人类射精主要由交感神经系统介导。射精的反射通路来源于脊髓反射中心，该通路由脑干介导，而该反射中心最初会受到许多脑核（内侧视前核和下脑室旁核）的影响。达泊西汀治疗早泄的作用机制可能与其抑制神经元对 5-羟色胺的再吸收从而增强神经递质在突触前后受体的作用有关。在大鼠中，达泊西汀通过作用于脊椎上水平抑制射精驱动反射，这其中外侧巨细胞旁核（LPGi）是一个必要的脑部结构。支配精囊、输精管、前列腺、尿道球部肌肉和膀胱颈的神经节后交感神经纤维可使上述器官协同收缩以实现射精。达泊西汀可以调节大鼠的射精反射。

吸收口服后，达泊西汀被迅速吸收，大约在 1-2 小时后达到最大血浆浓度（Cmax）。绝对生物利用度为 42%（范围为 15-76%）。空腹状态下单次口服 30 mg 和 60 mg 达泊西汀后，分别在 1.01 和 1.27 小时后达到血浆峰值浓度（分别为 297 ng/mL 和 498 ng/mL）。摄入高脂饮食可以适度降低达泊西汀的 Cmax（10%）并适度增加 AUC（12%），同时，还可以轻度延迟达泊西汀达到峰值浓度的时间；然而，摄入高脂饮食不会影响吸收的程度。这些变化均不具有临床意义。本品可与餐同服，也可以不用。分布在体外，99% 以上的达泊西汀可与人血清蛋白相结合。活性代谢产物去甲基达泊西汀的蛋白结合率为 98.5%。达泊西汀可快速分布，平均稳态分布容积为 162L。人体经静脉注射给药后，所估计的达泊西汀的平均早、中、终末期半衰期分别为 0.10、2.19 和 19.3 小时。代谢体外研究表明，达泊西汀可被肝脏和肾脏中的多个酶系统清除，主要是细胞色素 P450 2D6、细胞色素 P450 3A4 和含黄素单加氧酶 1（FMO1）。在一项观察14C-达泊西汀代谢的临床研究中，达泊西汀经口服后被广泛代谢成多种代谢产物，其中主要通过下列生物转化途径：N 端氧化，N 端去甲基化，萘基羟基化，葡萄苷酸化和硫酸化。有证据表明在口服后吸收进入血液前存在首过代谢。完整的达泊西汀和达泊西汀-N-氧化物是血浆中主要的循环形式。其他代谢产物包括去甲基达泊西汀，它具有和达泊西汀相等的活力，双去甲基达泊西汀的活力大约为达泊西汀的 50%。考虑到活力和血浆非结合浓度，在体内只有去甲基达泊西汀可以增加达泊西汀的活性。排泄达泊西汀的代谢产物主要以轭合物形式由尿液清除。尿中未检测到原形活性物质。达泊西汀能够快速清除，证据就是给药后 24 小时血药浓度低（不到峰浓度的 5%）。每日服用达泊西汀药物蓄积很小。口服给药的终末半衰期大约为 19 小时。去甲基达泊西汀的半衰期和达泊西汀相似。特殊人群中的药代动力学种族对使用 60 mg 达泊西汀单次给药的临床药理学研究的分析表明，白人、黑人、西班牙人和亚洲人之间没有出现具有显著统计学意义的差异。一项比较达泊西汀在日本人和白人受试者中的药代动力学的临床研究表明，达泊西汀在日本受试者中的血浆浓度（AUC 和峰值浓度）要比白人受试者高 10% 至 20%，原因是前者的体重更轻。预期这种暴露的轻度增高不具有显著的临床意义。老年人（65 岁及以上）对使用 60 mg 达泊西汀单次给药的临床药理学研究的分析表明，健康老年男性与健康青年男性在药代动力学参数（Cmax，AUCinf，Tmax）上没有显著差异。肾损害在一项使用 60 mg 达泊西汀的单次给药临床药理学研究中，在具有轻度（肌酐清除率为 50 至 80 mL/min）、中度（肌酐清除率为 30 至 < 50 mL/min）和重度（肌酐清除率 < 30 mL/min）肾损伤的受试者中，均未观察到肌酐清除率与达泊西汀 Cmax或 AUCinf之间存在关联。在所有受试者中，仅有一小部分（<1%）达泊西汀能够在 3-4 天时间内以完整的形式从尿液中回收。轻度或中度肾功能损伤的患者，在服用达泊西汀时不需要进行剂量调整，但是应该慎用。未在需要肾透析的患者中对达泊西汀的药代动力学进行评价。在重度肾损伤患者中的数据有限。重度肾损伤的患者可能耐受性较差，或者暴露的变异性较大；因此，不推荐重度肾损伤的患者服用本品。肝损害在轻度肝损伤患者中，非结合达泊西汀的 Cmax降低了 28% 而非结合达泊西汀的 AUC 没有改变。非结合活性部分（指非结合达泊西汀和去甲基达泊西汀的总暴露量）的 Cmax和 AUC 分别降低了 30% 和 5%。在中度肝损伤患者中，非结合达泊西汀的 Cmax没有本质变化（降低 3%），非结合达泊西汀的 AUC 升高了 66%。非结合活性部分的 Cmax没有本质变化，非结合活性部分的 AUC 升高一倍。在严重肝损伤患者中，非结合达泊西汀的 Cmax降低了 42%，但是非结合达泊西汀的 AUC 升高了约 223%。活性部分的 Cmax和 AUC 也有相似的变化。（参见用法用量和禁忌）细胞色素 P450 2D6 （CYP2D6）在一项 60 mg 本品单次给药的临床药理试验中，CYP2D6 弱代谢者的血浆浓度要高于泛代谢者（达泊西汀的 Cmax大约高 31%，AUCinf大约高 36%；去甲基达泊西汀的 Cmax大约高 98%，AUCinf大约高 161%）。因此，本品活性部分的 Cmax可能大约升高 46%，AUC 大约升高 90%。这种升高可能导致更高的剂量相关的不良事件发生率和严重度。达泊西汀在 CYP2D6 弱代谢者中的安全性着重关注同时服用其他会抑制达泊西汀代谢的药物，像 CYP3A4 的中和强抑制剂。（参见用法用量、禁忌和注意事项）在 CYP2D6 快速代谢者中达泊西汀和去甲基达泊西汀的血浆浓度预计会下降。

已在 5 项双盲、安慰剂对照的临床试验证明了本品治疗早泄的疗效。这 5 项试验共有随机受试者 6081 例。受试者的年龄在 18 岁及以上，在入选前 6 个月内的大部分性生活中均出现过早泄。在其中 4 项研究中，受试者在基线阶段内至少 75% 的可评价的性生活事件中的阴道内射精潜伏期（IELT；自插入阴道至阴道内射精的时间）<2 分钟，在第 5 项研究中，受试者的入组标准相同，然而，没有使用秒表测定 IELT，所有研究均排除了那些患有其他形式性功能障碍（包括勃起功能障碍）或正在使用其他形式的针对早泄的药物治疗的受试者，在其中 4 项研究中，使用秒表在每次性生活中测量主要终点（平均阴道内射精潜伏期）。所有随机研究的结果均是一致的，在一项具有代表性的，治疗持续时间最长的（24 周）研究中，共 1162 例受试者经过随机化处理，其中接受安慰剂 385 例，按需接受本品 30 mg 剂量的 388 例，按需接受本品 60 mg 剂量的 389 例，图 1 所示为所有治疗组在基线和研究终点时的平均阴道内射精潜伏期本品两个治疗剂量与安慰剂组相比，在第 24 周终点时平均阴道内射精潜伏期增加均有显著的统计学意义（p<0.001）阴道内射精潜伏期延长的幅度与基线阴道内射精潜伏期相关，不同受试者的程度均不同，下文以患者报告的缓解率对本品疗效的临床意义进行了描述。图 1. 平均阴道内射精潜伏期（min）的均数（ + /-SE）随时间的变化 R096769-PRE-3001 研究治疗组：---○ 安慰剂组：---◇ 盐酸达泊西汀 30 mg；---☆ 盐酸达泊西汀 60 mg终点（TRT 第 12 周） = LPOCF 至第 12 周。终点（TRT 第 24 周） = LPOCF 至第 24 周。LPOCF 指最后一次基线后观察的结转。除了主要终点（平均阴道内射精潜伏期）之外，使用一种治疗反应的定义来证明在上述研究中对患者有意义的治疗受益，该定义包括控制射精方面至少增加 2 分，射精相关苦恼方面至少减少 1 分。本品各组从第 4 周开始直至并包含第 24 周期间出现缓解的受试者百分比要显著高于安慰剂组（第 16 周时达泊西汀 30 mg 与安慰剂相比 p = 0.003，所有其他比较 p 值 < 0.001）。还观察到受试者苦恼的显著降低以及受试者对性生活满意度的显著提高。表 2 列出了主要的次要终点在第 12 周和第 24 周时的改善。表 2. 主要的次要终点出现改善的受试者百分比 R096769-PRE-3001 研究* 本品与安慰剂相比的 p 值 < 0.001；LPOCF 指最后一次基线后观察的结转其他在临床试验中评价的次要的患者报告的结果（PRO）终点包括状况变化的临床综合印象（CGIC，患者评价自身状况的常用方法）。研究者要求患者自研究开始时就要对早泄的情况进行比较，缓解的选项从大幅改善到大幅恶化。当将显著性水平设置为 0.05（双侧）进行检验时，临床综合印象的终点出现了较安慰剂组具有显著统计学意义的改善。表 3 按治疗组列出了上述研究结束时报告的临床综合印象结果。表 3. 研究终点时状况变化的临床综合印象结果（LPOCF1）：R096769-PRE-3001 研究1LPOCF 指最后一次基线后观察2无变化或恶化包括无变化，轻微恶化，恶化和大幅恶化。3最低限度的轻微改善（包括：轻微改善，改善，大幅改善）的 CGIC 反应率：安慰剂组（32.0%），本品 30 mg（57.7%），本品 60 mg（72.4%），本品 30 mg 和 60 mg 均与安慰剂比较，P 值小于 0.0001。在一项为期 12 周，亚太国家范围内的研究中，1067 名受试者随机分组，安慰剂组 357 名，本品 30 mg 按需治疗组 354 名，本品 60 mg 按需治疗组 356 名。图 2 显示的是所有治疗组基线和研究终点的平均 IELT 值。两个本品治疗组与安慰剂组比较，12 周终点（LPOCF）的 IELT 平均值显著升高（P<0.001）。图 2. 研究 R096769-PREP3003 中各个时间段的 IELT（平均值 + /1-标准差）LPOCF 是基线后最后的观测。除了主要终点平均 IELT 外，还用一种治疗反应来证明 RO96769 -PRE-3003 研究中对患者有意义的治疗益处，这种治疗反应是由射精控制至少 2 个分类增高和射精相关痛苦至少 1 个分类下降组成的。从第一剂给药测量 IELT 开始直到第十二周（包括第十二周），每个本品组的反应的患者百分率较安慰剂组有显著升高（P<0.001）。患者痛苦显著下降并且性交满意度也显显著改善。表 4 所示 12 周终点时各关键次要终点的改善情况。表 4. 第 12 周时关键次要终点有改善的患者百分率；研究 R096769-PRE-30031P 值 < 0.001，本品与安慰剂比较；LPOCF 是基线后最后的测量。2n = 337，（一名患者在痛苦度中有结果，但在射精 + 痛苦度反应和满意度反应中没有结果）。在 R096769-PRE-3003 研究中还评价了其他次要患者报告结果终点（PRO），包括临床综合印象的改变（CGIC），一种用于患者评价其状况的普遍检测方法。要求患者从试验开始时比较早泄情况，在大幅改善到大幅恶化的范围内做选择。与安慰剂比较 CGIC 的终点有统计学显著改善，显著水平为 0.05（双侧）。表 5 所示在 R096769-PRE-3003 研究最后各治疗组报告的 CGIC 结果。表 5. 在研究终点（LPOCF1）时临床综合印象改变的结果：研究 R096769-PRE-30031LPOCF 是基线后最后的测量。2无变化或恶化包括无变化，轻微恶化，恶化和大幅恶化，3最低限度的轻微改善（包括：：轻微改善，改善，大幅改善）的 CGIC 反应率：安慰剂组（52.8%），本品 30 mg（71.4%），本品 60 mg（79.2%），本品 30 mg 和 60 mg 均与安慰剂比较，P 值小于 0.0001。一项安慰剂对照、双盲、平行分组研究评价了本品 60 mg 长期每日及按需给药以治疗早泄时的停药效应，该研究随机了 1238 例受试者，受试者每日或按需接受为期 62 天的安慰剂或本品 60 mg 治疗，随后是一个为期 7 天的停药评价期，期间受试者继续接受本品治疗或安慰剂，使用停药引发的体征和症状（DESS，一种由医师规定的询问停止 5-羟色胺再摄取抑制剂治疗后出现的症状和体征的方法）来确定突然停止治疗后的停药效应。对于每位受试者而言，停药综合征的定义是自第 63 至 70 天的每周停药引发的体征和症状评分增加至少 4 分。在该研究中，在突然停止本品治疗后没有明显的停药（戒断）综合征的证据，与基于停药引发的体征和症状所判断的缺少停药综合征的结果相一致的是，不良事件数据也提示停药症状的证据很少。在第二项双盲临床试验中也出现了相类似的结果，该试验有一个为期 24 周 30 和 60 mg 药物按需给药的治疗期，随后是一个为期 1 周的停药评价期。在两个多次给药的 3 期临床试验中，鉴定了细胞色素 P450 2D6 代谢物的情况，共招募了 120 名弱代谢者和 1589 名泛代谢者，并给予本品治疗，弱代谢者和泛代谢者的有效性或安全性不是完全不同。

遗传毒性：达泊西汀 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤 tk 试验、中国仓鼠卵巢细胞体外染色体畸变试验以及小鼠体外微核试验结果为阴性。生殖毒性：达泊西汀对雌雄大鼠生育力、生殖功能或生殖器官形态学未见明显影响，对大鼠或兔未见胚胎或胎仔毒性。致癌性：大鼠连续 2 年灌胃给予达泊西汀 225 mg/kg/天（暴露量约为男性临床拟用最大剂量 60 mg 的 2 倍），未见致癌性。Tg.rasH2 小鼠连续 6 个月给予达泊西汀最大可能剂量 100 mg/kg（稳态暴露量低于人体单次给予 60 mg 暴露量）或连续 4 个月给予达泊西汀 200 mg/kg 也未导致肿瘤发生。

Berlin-Chemie AG

Menarini-Von Heyden GmbH