盐酸金刚乙胺片

盐酸金刚乙胺

0.1g

本品适用于预防和治疗 A 型（包括 H1N1、H2N2、H3N2）流感病毒感染。

在年满 1 岁的儿童、健康成人和老年病人的对照研究中，发现本品能安全有效的预防不同亚族 A 型流感病毒传染引起的症状和体征。本品不能完全阻止 A 型流感病毒的宿主免疫反应，服用本品的个体对自然发病或接种仍会持续免疫反应，但这以后接触相关抗原病毒，有保护作用。在感染暴发期间服用后，2～4 周的时间内有预防作用。超过 6 周，其预防作用的安全性和有效性未被论证。

在人群中确认或怀疑 A 型流感时，有病毒感染症状的成年人可服用本品；在出现 A 型流感病毒症状 48 小时内服用本品，能减少发烧持续的时间和减轻全身症状。

本品为口服制剂，用法与用量如下：

成年人：本品推荐给成年人的剂量是 0.1 g（1 片），每日二次。对于严重的肝功能不全、肾衰竭（Crcl ≤ 10 ml/min）患者及中老年家庭护理患者，推荐剂量为每日 0.1 g（1 片）。目前，还没有多剂量的数据可以证实对于肾或肝损伤的受试者是安全的。因为在多剂量期，金刚乙胺的代谢物有可能积累。对任何肾功能不全患者应该监视其不良反应，必要时调整剂量。儿童：对于 10 岁以下儿童，本品每日一次，每次 5 mg/kg，但总量不超过 0.15 g（1 片半）。对于 10 岁或以上的儿童，用量与成年人一样。2．成年人的治疗用药：盐酸金刚乙胺对于成年人的推荐剂量 0.1 g（1 片），每日二次。对于严重肝功能不全、肾衰竭（Crcl ≤ 10 ml/min）和老年人家庭护理患者,推荐剂量为每日 0.1 g（1 片）。目前,还没有多剂量的数据可以证实对于肾或肝损伤的受试者是安全的。因为在多剂量期，金刚乙胺的代谢物有可能会积累。对任何肾功能不全患者应监视其不良反应，必要时调整剂量。在出现 A 型流行性感冒的症状和体征时，服用本品越早越好，在 48 小时内服用本品治疗效果更好，从症状开始连续治疗约七天。

本品用于预防儿童 A 型流行性感冒，治疗儿童流感症状的安全有效尚没有建立。对于 1 岁以下的儿童，本品的预防性研究还未完成。因此，目前尚缺乏儿童用药的详细的研究资料。

1．据资料介绍，在临床对照试验中，对 1，027 名患者在推荐的每日 200 mg 剂量下服用本品，多数的不良事件为消化系统和神经系统反应。1）发病率 ＞ 1%:在临床对照试验中,在推荐剂量下,大多数频繁的不良事件(1.3%)的报告展示如下(表一)。<TABLE cellSpacing = 0 cellPadding = 0 border = 1><TBODY><TR><TD vAlign = top width = 85><TD vAlign = top width = 86>金刚乙胺(n = 1027)<TD vAlign = top width = 82>对照(n = 986)<TR><TD vAlign = top width = 85>

<TD vAlign = top width = 86><TD vAlign = top width = 82><TR><TD vAlign = top width = 85>失眠<TD vAlign = top width = 86>2.1%<TD vAlign = top width = 82>0.9%<TR><TD vAlign = top width = 85>头晕<TD vAlign = top width = 86>1.9%<TD vAlign = top width = 82>1.1%<TR><TD vAlign = top width = 85>头痛<TD vAlign = top width = 86>1.4%<TD vAlign = top width = 82>1.3%<TR><TD vAlign = top width = 85>神经过敏<TD vAlign = top width = 86>1.3%<TD vAlign = top width = 82>0.6%<TR><TD vAlign = top width = 85>疲劳<TD vAlign = top width = 86>1.0%<TD vAlign = top width = 82>0.9%<TR><TD vAlign = top width = 85>

<TD vAlign = top width = 86><TD vAlign = top width = 82><TR><TD vAlign = top width = 85>恶心<TD vAlign = top width = 86>2.8%<TD vAlign = top width = 82>1.6%<TR><TD vAlign = top width = 85>呕吐<TD vAlign = top width = 86>1.7%<TD vAlign = top width = 82>0.6%<TR><TD vAlign = top width = 85>厌食<TD vAlign = top width = 86>1.6%<TD vAlign = top width = 82>0.8%<TR><TD vAlign = top width = 85>口干<TD vAlign = top width = 86>1.5%<TD vAlign = top width = 82>0.6%<TR><TD vAlign = top width = 85>腹痛<TD vAlign = top width = 86>1.4%<TD vAlign = top width = 82>0.8%<TR><TD vAlign = top width = 85>全身无力<TD vAlign = top width = 86>1.4%<TD vAlign = top width = 82>0.5%2）在临床对照试验中，在推荐剂量下少数不良反应（0.3～1%）是：消化系统：如腹泻、消化不良等；神经系统：如注意力下降、运动失调、嗜睡、急躁不安、抑郁等；皮肤系统：皮疹等；听觉和前庭系统：如耳鸣等；呼吸系统：呼吸困难等。3）在临床对照试验中，在推荐剂量下其它不良反应（少于 0.3%）是：神经系统：如步态反常、精神愉快、运动过度、震颤、幻觉、意识模糊、惊厥等；心血管系统：如苍白、心悸、高血压、脑血管功能紊乱、心脏衰竭、下肢水肿、心传导阻滞、心动过速、晕厥等；生殖系统：如非产后泌乳等；特殊的感觉：如味觉消失或改变，嗅觉倒错等。4）在高于推荐剂量本品的对照研究中，不良反应的比率，特别是那些涉及到消化系统和神经系统的比率有明显增加。在大多数情况下，中断治疗，症状迅速消失。除上述不良事件报道外，另外也有报道比推荐剂量组高的不良反应，如泪液减少、排尿频率减少、发烧、寒颤、激动、便秘、出汗、吞咽困难、口炎、感觉迟钝和眼疼等。2.金刚乙胺和金刚烷胺在试验中的不良反应：在 436 位健康成年人一个六周的预防研究中，用金刚烷胺和安慰剂与金刚乙胺进行比较，不良反应的发病率大于 1% 的报告如下：（表二）<TABLE cellSpacing = 0 cellPadding = 0 border = 0><TBODY><TR><TD vAlign = top width = 196><TD vAlign = top width = 98>金刚乙胺（200 mg/日）（n = 145）<TD vAlign = top width = 77>安慰剂（n = 143）<TD vAlign = top width = 98>金刚烷胺（200 mg/日）（n = 148）<TR><TD vAlign = top width = 196>

<TD width = 98><TD width = 77><TD width = 98><TR><TD vAlign = top width = 196>失眠<TD width = 98>3.4%<TD width = 77>0.7%<TD width = 98>7.0%<TR><TD vAlign = top width = 196>神经过敏<TD width = 98>2.1%<TD width = 77>0.7%<TD width = 98>2.8%<TR><TD vAlign = top width = 196>注意力下降<TD width = 98>2.1%<TD width = 77>1.4%<TD width = 98>2.1%<TR><TD vAlign = top width = 196>头晕<TD width = 98>0.7%<TD width = 77>0.0%<TD width = 98>2.1%<TR><TD vAlign = top width = 196>抑郁<TD width = 98>0.7%<TD width = 77>0.7%<TD width = 98>3.5%<TR><TD vAlign = top width = 196>有不良反应的受试验者占总体百分率<TD width = 98>6.9%<TD width = 77>4.1%<TD width = 98>14.7%<TR><TD vAlign = top width = 196>由于不良反应撤消的受试验者占总体百分率<TD width = 98>6.9%<TD width = 77>3.4%<TD width = 98>14.0%

对金刚烷系列药物（包括金刚烷胺和金刚乙胺等）过敏的患者禁用。

据报道，有癫痫病史的患者服用盐酸金刚烷胺后，癫痫发作的发病率增加了。在本品临床试验中，对部分有癫痫发作史的患者没有服用抗惊厥药而用金刚乙胺观察，发现癫痫样发作仍有活动，疾病发作时，应停用本品。对肾和肝功能不全者，金刚乙胺的安全性和药物动力学仅仅是服用单一剂量后评价的。在无尿的肾功能衰竭患者一次剂量研究中与年龄相仿的健康组进行对照，表明金刚乙胺表观清除率大约低 40％，清除半衰期长了 1.6 倍。在对 14 名慢性肝病患者（大多数是稳定性肝硬变）的研究中，服用了单一剂量的金刚乙胺后，测到的药动学并没有改变。然而，10 位患严重的肝功能障碍的患者服用单一剂量后，金刚乙胺表观清除率比健康受试组的低 50％，因为金刚乙胺及代谢物在血浆中潜在积累，所以，肾和肝功能不全患者应谨慎使用。在治疗（A 型）流感患者期间，应该考虑到接触者是极易被传染耐金刚乙胺病毒的风险。在治疗中已经出现耐金刚乙胺 A 型流感病毒的菌株，并且耐药性的病毒已经体现了传染性，可导致典型流感。尽管耐药性病毒恢复的频率、速度和临床重要性仍未被确立，而一些小规模研究发现，10～30％的敏感病毒感染的患者，用金刚乙胺治疗，即有金刚乙胺抵抗病毒颗粒排出。对于排出耐药病毒的那些患者，金刚乙胺临床反应尽管较慢，但与没有排出耐药病毒的患者的临床反应并没有明显不同。对于受耐药病毒感染的受试者研究，说明金刚乙胺治疗的活性或效果的数据目前没有得到。

<B>药理作用：盐酸金刚乙胺为合成的抗病毒药，主要对 A 型流感病毒具有活性。本品的作用机理尚不完全清楚，可能是通过抑制病毒脱壳，从而在病毒复制的早期环节起作用。遗传学研究提示，由病毒颗粒 M<SUB>2基因编码的一种蛋白，在金刚乙胺抑制敏感 A 型流感病毒中起重要作用。本品不影响灭活的 A 型流感病毒疫苗的免疫原性。

1、我国目前尚缺乏盐酸金刚乙胺片剂和口服溶液剂的详细的药代动力学研究资料。但是，国内 18 名健康受试者的人体生物等效性研究资料表明，单次口服金刚乙胺片或口服溶液 200 mg，片剂的 C<SUB>max（实测值）、T<SUB>max（实测值）、AUC（梯形法计算）分别为 207.85 + 49.67 ng/ml、4.9 + 2.1 h、11262 + 4773 ng.h/ml，口服溶液剂的 C<SUB>max（实测值）、T<SUB>max（实测值）、AUC（梯形法计算）分别为 205.82 + 52.99 ng/ml、4.9 + 3.1 h、10204 + 3603 ng.h/ml。国产品的药代动力学主要参数与国外产品基本一致。2、据 Physician’s Desk Reference（54 版介绍），虽然盐酸金刚乙胺的药代动力学已经非常清楚，但尚没有有效的药效学数据来建立一个血浆浓度与它的抗病毒效果之间的关系。片剂和糖浆剂口服后吸收是相同的，即单一剂量 100 mg 盐酸金刚乙胺口服吸收后血药浓度峰值为 + SD74 + 22 ng/ml（范围 45～138 ng/ml）。对于 20～40 岁之间的健康成年人，在 6 + 1 小时后可达到高峰。这种剂量在上述群体的体内半衰期是 25.4 + 6.3 h（范围 13～65 h），同一剂量在 71 至 79 岁的健康人实验中，体内清除半衰期是 32 + 6 h（范围 20～65 h）。在 18 至 70 岁的健康志愿者每日服用二次 100 mg 的金刚乙胺，10 天后，时量曲线下面积 AUC 值比服用单一剂量 100 mg 预计的高出近 30%。在稳定状态下，最低血药浓度范围在 118～468 ng/ml。研究发现在药代动力学方面，这些患者并没有年龄之间的差异。然而，在对 50～60 岁组，61～70 岁组，71～79 岁组健康的老年受试者进行对比研究中发现，71～79 岁组的在稳定状态下的平均 AUC 值、峰值浓度和消除半衰期值比其它二组高出 20～30%。对 60～102 岁需要家庭护理的患者，在稳定状态下浓度比健康的青年人和中老年人组高出 2～4 倍。金刚乙胺对儿童全面的药物动力学还没有被建立。给一组（10 个人）4～8 岁的儿童 6.6 mg/kg 剂量的盐酸金刚乙胺糖浆剂，5 至 6 小时后，金刚乙胺的血浆浓度范围在 446～988 ng/ml，24 小时后，范围在 170～424 ng/ml，在某些儿童中最后一次服药后 72 小时血浆中仍能测到该药物浓度。口服后，金刚乙胺在肝脏中被广泛的代谢，尿中排泄的原形仅占剂量的 25%。在血浆中发现三种羟基代谢物。在服用单一剂量的金刚乙胺 200 mg 后，经 72 小时尿中排出的羟基代谢物及一种相关的结合代谢物和原形物约占剂量的 74% + 10%（n = 4）。在一组（14 人）主要为稳定期肝硬变的慢性肝病患者中，组成 6 位肝病患者和 6 位性别、年龄及体重相仿的健康受试者，口服单一 200 mg 剂量的金刚乙胺后作比较，其药物动力学没有明显差异。患严重肝功能不良的病人（10 人）在服用单一剂量 200 mg 后，与从健康受试者得到的原始数据作对照。AUC 值增加了近 3 倍，消除半衰期约长 2 倍，表观清除率大约降低 50%。肾功能不全者对金刚乙胺的药物动力学影响的研究中得到的结论是不一致的。在肌酐清除率（Clcr）为 31～50 ml/min 的 8 位患者和肌酐清除率（Clcr）为 11～30 ml/min 的 6 位患者，与体重、年龄和性别相仿的健康受试者（9 人 Clcr＞50 ml/min）进行对照,在口服单一剂量 200 mg 金刚乙胺后,表观消除率分别降低 37% 和 16%,血浆代谢物浓度较高。8 位血液渗析病人(Clcr 0～10 ml/min)在口服单一剂量 200 mg 金刚乙胺后,与年龄相仿的健康组对比,清除半衰期增加了 1.6 倍,表观清除率下降 40%，血液渗析无助于金刚乙胺的清除。与金刚乙胺结合血的体外人血浆蛋白的浓度超过通常的血浆浓度大约 40%，白蛋白是主要的结合蛋白。

<B>毒理研究：遗传毒性：在进行的数项标准致突变试验中，未见本品有致突变作用。生殖毒性：雌、雄大鼠在给予剂量达 60 mg/kg/日（根据体表面积推算，相当于人最大用药剂量的 3 倍），未发现其生育能力降低。有报道，本品能通过小鼠的胎盘，并已证实，当给予大鼠剂量达 200 mg/kg/日（根据体表面积推算，相当于人最大用药剂量的 11 倍）时，本品具有胚胎毒性。该剂量产生的胚胎毒性被认为是由于增加了胚胎的吸收所致，而且此剂量对母体也产生了以下影响，如运动失调、震颤、惊厥和明显的体重下降。兔子给予剂量为 16 mg/kg/日（根据体表面积推算,相当于人最大用药剂量的 5 倍）时，未发现有胚胎毒性，但已有证据表明：动物出现 12 或 13 根肋骨的胚胎比率的改变，同窝仔的正常比率约为 50：50，而用本品处理后的比率为 80：20。在产前和产后的生殖毒性研究中，孕鼠给予本品剂量分别为 30、60 和 200 mg/kg/日（根据体表面积推算，分别相当于人最大用药剂量的 1.7、3.4 和 11 倍）,在受孕期，两个高剂量组已发现母体毒性。在产后第 2-4 天期间，幼仔死亡率增加。另外在两个较高剂量组，还发现 F1 代动物生育力降低，所以在妊娠期，应权衡对母体和胚胎的利大于弊时，才可使用本品。致癌性：尚未进行动物致癌性的研究。

化学名称为：α－甲基-1-金刚烷甲基胺盐酸盐分子式：C12H21N·HCl分子量：215.76

浙江普洛康裕制药有限公司

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