盐酸阿思尼布片

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盐酸阿思尼布片说明书请仔细阅读说明书并在医师或药师指导下使用

通用名称：盐酸阿思尼布片商品名称：信倍立®，SCEMBLIX®英文名称：Asciminib Hydrochloride Tablets汉语拼音：Yansuan Asinibu Pian

本品活性成份为盐酸阿思尼布。化学名称：N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-5-(1H-吡唑-3-基)吡啶-3-甲酰胺盐酸盐

分子式：C20H18ClF2N5O3·HCl分子量：486.30

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辅料：乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、胶态二氧化硅、薄膜包衣预混剂（胃溶型）

本品为紫白色圆形双凸面、斜边薄膜衣片，一面压印“40”字样，另一面压印诺华标识。除去包衣后显白色或类白色。

本品用于治疗新诊断的费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病（Ph+ CML）慢性期（CP）成人患者。

40mg（按 C20H18ClF2N5O3 计）。

本品应该在有抗肿瘤治疗经验的医师指导下使用。新诊断的 Ph+CML-CP成人患者本品的推荐剂量为 80 mg每日一次，口服，建议在每天大致相同的时间服用。不得与食物同服。每次服用前至少2 小时内和服用后至少 1 小时内避免进食（见

）。建议患者整片吞服本品。请勿掰开、压碎或咀嚼片剂。只要观察到临床获益，本品治疗应持续进行，直至出现不可接受的毒性。药物漏用如果漏服本品超过约 12 小时，则无需补服，按原计划服用下一次药物。剂量调整出现不良反应时， 应按照表 1-1所述降低本品剂量。 在药物不良反应得到有效管理后，可恢复用药剂量。第3页

对于无法耐受 40mg 每日一次的患者，应永久停用本品。 表 1-1： 针对新诊断的 Ph+CML-CP 患者出现不良反应时推荐的剂量降低剂量降低 新诊断的 Ph+CML-CP患者的剂量首次 40 mg，每日一次后续剂量降低 对于无法耐受 40 mg 每日一次的患者，永久停用本品。出现选定不良反应时，应按照表 1-2 所述的推荐剂量调整。 表 1-2： 针对新诊断的 Ph+ CML-CP 患者的选定不良反应时的剂量调整不良反应 新诊断的 Ph+CML-CP患者的剂量调整血小板减少症和/或中性粒细胞减少症 参见

ANC小于 1.0 × 109/L 和/或 PLT小于50 × 109/L暂停给药，直至恢复至 ANC大于或等于 1 × 109/L和/或PLT大于或等于 50 × 109/L。

• 2 周内：以起始剂量重新开始本品治疗。• 超过 2周：以降低的剂量重新开始本品治疗。对于复发性重度血小板减少症和/或中性粒细胞减少症，暂停治疗，直至恢复至 ANC大于或等于 1 × 109/L和 PLT大于或等于 50 × 109/L，然后以降低的剂量重新开始治疗。无症状性淀粉酶和/或脂肪酶升高 参见

升高 > 2.0 × ULN 暂停给药，直至恢复至低于 1.5 × ULN。

• 以降低的剂量重新开始本品治疗。如果在降低的剂量下事件再次发生，则永久停用本品。

• 永久停用本品。进行诊断检查以排除胰腺炎。非血液学不良反应 参见

3 级 1或以上 暂停给药，直至恢复至 1级或以下。

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不良反应 新诊断的 Ph+CML-CP患者的剂量调整• 以降低的剂量重新开始本品治疗。

• 永久停用本品。缩略语：ANC，中性粒细胞绝对计数；PLT，血小板；ULN，正常值上限。1 根据不良事件通用术语标准（CTCAE）第 4.03版。

特殊人群肾功能损害轻度（绝对肾小球滤过率[aGFR]为 60 至< 90 mL/min ）、中度（aGFR 为 30 至< 60mL/min）或重度肾功能损害患者 （aGFR 为 15 至<30 mL/min）接受阿思尼布治疗时无需调整剂量（见

）。肝功能损害轻度(Child-Pugh A级，评分 5 - 6)、中度 （Child-Pugh B级，评分 7 - 9）或重度肝功能损害（Child-Pugh C 级，评分 10 - 15）患者接受阿思尼布治疗时无需调整剂量（见

）。儿童患者（18岁以下）尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。老年患者（65岁或以上）65 岁或以上患者无需调整剂量（见

）。

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安全性特征概述在接受阿思尼布单药治疗的 556 名 Ph+ CML慢性期（CP）和加速期（AP）患者中评价了阿思尼布的总体安全性特征。该评价基于关键性 III 期研究 ASC4FIRST(CABL001J12301; NCT04971226) （N = 200名新诊断的 Ph+ CML-CP患者）、关键性 III期研究 ASCEMBL (CABL001A2301; NCT03106779)（N = 156 名既往接受过 2 种或以上 TKI治疗的 Ph+ CML -CP 患者）和 I 期研究 X2101（CABL001X2101；NCT02081378）的安全性合并集，其中 X2101研究包括：既往接受过治疗的 Ph+ CML-CP 患者（N = 115）；携带T315I突变的 Ph+ CML-CP 患者（N = 70）；Ph+ CML-AP 患者（N = 15）。安全性合并集（N = 556）中包括以 10 - 200 mg 每日两次和 80 - 200 mg 每日一次的剂量接受阿思尼布的患者。在合并数据集中，阿思尼布的中位暴露持续时间为 83 周（范围：0.1 - 439 周），79.3%患者的暴露持续时间至少为 48 周，42.4%患者的暴露持续时间至少为96 周。在接受阿思尼布治疗的患者中，最常见的任何分级（发生率 ≥ 20%）的药物不良反应为骨骼肌肉疼痛 （32.9%） 、 血小板减少症 （28.1%）、疲 劳（25%） 、 上呼吸道感染 （23.7%）、头痛（21.8%）、中性粒细胞减少症（21.6%）和腹泻（20%）。在接受阿思尼布治疗的患者中，最常见的 ≥ 3级（发生率 ≥ 5%）的药物不良反应为血小板减少症（16.5%）、中性粒细胞减少症（13.7%）、胰酶升高（9.4%）和高血压（8.6%）。接受阿思尼布治疗的患者中严重药物不良反应率为 9.5%。 最常见的严重药物不良反应（发生率 ≥ 1%）为胸腔积液（1.6%）、下呼吸道感染（1.4%）、血小板减少症（1.3%）、胰腺炎（1.1%）和发热（1.1%）。临床试验中的药物不良反应列表总结按 MedDRA系统器官分类列出了临床研究中的药物不良反应（表 2）。各系统器官分类中的药物不良反应按发生频率排序，最常见的排在首位。各频率分组中按药物不良反应严重程度呈降序排列。 根据以下惯例 （CIOMS III） 确定每种药物不良反应对应的频率分类：十分常见（≥ 1/10）；常见（≥ 1/100至 < 1/10）；偶见（≥ 1/1,000至 < 1/100）；罕见（≥1/10,000 至 < 1/1,000）；十分罕见（< 1/10,000）。第6页

 表 2: 在临床研究中观察到的阿思尼布的药物不良反应药物不良反应所有分级ASC4FIRST 研究中新诊断 Ph+CML-CP患者≥ 3 级ASC4FIRST 研究中新诊断 Ph+CML-CP患者所有分级安全性合并集阿思尼布80mgQDN =200 n(%)IS-TKI 1100 - 400QD或BIDN = 201 n(%)伊马替尼400mgQDN =99 n(%)2GTKI1100 -400QD或BIDN =102 n(%)Scemblix80 mgQD 1N = 200n (%)IS-TKI1100 -400QD或BIDN =201 n(%)伊马替尼400mgQDN =99 n(%)2GTKI1100 -400QD或BIDN =102 n(%)Scemblix安全性合并集 2,3N = 556n (%)频率分类 3N =556(%)感染及侵染类疾病上呼吸道感染 427(13.5)29 (14.4)16(16.2)13(12.7)01(0.5)1 (1) 0132(23.7)十分常见下呼吸道感染 5 8 (4) 9 (4.5) 4 (4)5(4.9)03(1.5)1 (1) 2 (2) 36 (6.5)常见流行性感冒 4 (2) 5 (2.5) 3 (3) 2 (2) 0 0 0 0 21 (3.8)常见血液及淋巴系统疾病血小板减少症 656(28)63 (31.3)28(28.3)35(34.3)26 (13)20(10)6(6.1)14(13.7)156(28.1)十分常见中性粒细胞减少症 750(25)66 (32.8)31(31.3)35(34.3)20 (10)35(17.4)17(17.2)18(17.6)120(21.6)十分常见第7页

药物不良反应所有分级ASC4FIRST 研究中新诊断 Ph+CML-CP患者≥ 3 级ASC4FIRST 研究中新诊断 Ph+CML-CP患者所有分级安全性合并集阿思尼布80mgQDN =200 n(%)IS-TKI 1100 - 400QD或BIDN = 201 n(%)伊马替尼400mgQDN =99 n(%)2GTKI1100 -400QD或BIDN =102 n(%)Scemblix80 mgQD 1N = 200n (%)IS-TKI1100 -400QD或BIDN =201 n(%)伊马替尼400mgQDN =99 n(%)2GTKI1100 -400QD或BIDN =102 n(%)Scemblix安全性合并集 2,3N = 556n (%)频率分类 3N =556(%)贫血 823(11.5)49 (24.4)26(26.3)23(22.5)3 (1.5)11(5.5)5(5.1)6(5.9)70 (12.6)十分常见发热性中性粒细胞减少症1(0.5)0 0 0 1 (0.5) 0 0 0 4 (0.7)偶见免疫系统疾病超敏反应 0 3 (1.5) 1 (1) 2 (2) 0 0 0 0 1 (0.2)偶见内分泌系统疾病甲状腺功能减退症 95(2.5)1 (0.5) 1 (1) 0 0 0 0 0 10 (1.8)常见代谢及营养类疾病血脂异常 1028(14)18 (9)6(6.1)12(11.8)2 (1)1(0.5)1 (1) 0 69 (12.4)十分常见食欲减退5(2.5)10 (5) 4 (4)6(5.9)01(0.5)1 (1) 0 31 (5.6)常见各类神经系统疾病第8页

药物不良反应所有分级ASC4FIRST 研究中新诊断 Ph+CML-CP患者≥ 3 级ASC4FIRST 研究中新诊断 Ph+CML-CP患者所有分级安全性合并集阿思尼布80mgQDN =200 n(%)IS-TKI 1100 - 400QD或BIDN = 201 n(%)伊马替尼400mgQDN =99 n(%)2GTKI1100 -400QD或BIDN =102 n(%)Scemblix80 mgQD 1N = 200n (%)IS-TKI1100 -400QD或BIDN =201 n(%)伊马替尼400mgQDN =99 n(%)2GTKI1100 -400QD或BIDN =102 n(%)Scemblix安全性合并集 2,3N = 556n (%)频率分类 3N =556(%)头痛27(13.5)30 (14.9)8(8.1)22(21.6)1 (0.5) 0 0 0121(21.8)十分常见头晕 8 (4) 8 (4) 2 (2)6(5.9)0 0 0 0 61 (11)十分常见眼器官疾病视物模糊 2 (1) 4 (2) 2 (2) 2 (2) 0 0 0 0 20 (3.6)常见干眼11(5.5)8 (4) 4 (4)4(3.9)0 0 0 0 32 (5.8)常见心脏器官疾病心悸1(0.5)6 (3) 1 (1)5(4.9)0 0 0 0 18 (3.2)常见血管与淋巴管类疾病高血压 11 14 (7) 8 (4)6(6.1)2 (2) 8 (4)5(2.5)3 (3) 2 (2) 88 (15.8)十分常见第9页

无。

骨髓抑制接受阿思尼布治疗的患者曾发生血小板减少症、中性粒细胞减少症和贫血。阿思尼布治疗期间曾报告重度 （NCI CTCAE 3级或 4 级） 血小板减少症和中性粒细胞减少症 （见

）。骨髓抑制通常可逆，可通过暂停阿思尼布进行管理。治疗前 3 个月应每 2 周第16页

进行一次全血细胞计数检查，此后每月一次或在有临床指征时进行检查。应监测患者的骨髓抑制体征和症状。应根据血小板减少症和/或中性粒细胞减少症的严重程度，降低剂量、暂时停用或永久停用本品（见

）。胰腺毒性在接受阿思尼布治疗的 556 名患者中，有11 名（2%）患者发生胰腺炎，6 名（1.1%）患者发生 3 级胰腺炎。3 名（0.5%）患者因胰腺炎永久停用阿思尼布，6 名（1.1%）患者暂时停用阿思尼布。在接受阿思尼布治疗的556 名患者中，有107 名（19.2%）患者发生无症状性血清脂肪酶和淀粉酶升高，分别有 41 名（7.4%）和 11 名（2%）患者发生 3 级和 4 级无症状性血清脂肪酶和淀粉酶升高。11 名（2%）患者因无症状性血清脂肪酶和淀粉酶升高永久停用阿思尼布。阿思尼布治疗期间应每月一次或在有临床指征时评估血清脂肪酶和淀粉酶水平。应监测患者的胰腺毒性体征和症状。对于有胰腺炎病史的患者，应增加监测频率。如果血清脂肪酶和淀粉酶升高伴随腹部症状，应暂时停止治疗，并考虑进行适当的诊断检查以排除胰腺炎的可能（见

）。应根据血清脂肪酶和淀粉酶升高的严重程度，选择降低剂量、暂时停用或永久停用本品（见

）。QT间期延长在接受阿思尼布治疗的 556 名患者中，有 5 名（0.9%）患者发生心电图 QT 间期延长（见

）。在临床研究 ASCEMBL中，1 名患者的 QTcF间期延长至 > 500 ms且较基线延长 > 60 ms，1 名患者的 QTcF间期延长且较基线延长 > 60 ms。建议在阿思尼布治疗开始前进行心电图检查，并在治疗期间有临床指征时进行监测。应在阿思尼布给药前矫正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间有临床指征时进行监测。阿思尼布与已知存在尖端扭转型室性心动过速风险的药品合并用药时应谨慎。 （见

和

）。第17页

高血压在接受阿思尼布治疗的 556 名患者中，有 88 名（15.8%）患者发生高血压，分别有47名（8.5%）和 1 名（0.2%）患者报告 3 级和 4 级高血压。在发生 ≥ 3 级高血压的患者中，至首次发生不良反应的中位时间为 21.29 周（范围：0.14 - 365 周）。5 名（0.9%）患者因高血压暂时停用。阿思尼布治疗期间有临床指征时，应监测高血压并采用标准抗高血压治疗进行管理。超敏反应在接受阿思尼布治疗的 556 名患者中，有 169 名（30.4%）患者发生超敏反应事件，8名（1.4%）患者报告 ≥ 3级超敏反应事件。在有临床指征时，应监测患者的超敏反应体征和症状，并开始适当治疗。乙型肝炎病毒再激活慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者在其他BCR::ABL1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）给药后曾发生 HBV再激活。阿思尼布治疗开始前，应检测患者的HBV感染情况。对于需要阿思尼布治疗的 HBV 携带者，应在整个治疗期间和治疗终止后数月内密切监测活动性 HBV感染体征和症状。胚胎-胎儿毒性根据动物研究结果，妊娠女性用药时，阿思尼布可伤害胎儿。对于妊娠女性和有生育潜力的女性，应告知其在妊娠期间使用阿思尼布或在服用阿思尼布期间妊娠对胎儿的潜在风险。阿思尼布治疗开始前，应确认有生育潜力的女性的妊娠状态。有生育潜力且性生活活跃的女性在阿思尼布治疗期间和末次给药后至少 3 天内应采用有效的避孕方法（见

）。

妊娠第18页

风险总结根据动物研究结果，妊娠女性用药时，阿思尼布可伤害胎儿。尚未在妊娠女性中进行充分且良好对照的研究以说明产品相关风险。在妊娠大鼠和兔中进行的动物生殖研究表明，器官发生期经口给予阿思尼布诱导产生了胚胎毒性、胎仔毒性和致畸性（见

）。对于妊娠女性和有生育潜力的女性，应告知其在妊娠期间使用阿思尼布或在服用阿思尼布期间妊娠对胎儿的潜在风险（见

）。哺乳风险总结尚不清楚阿思尼布给药后是否会转移至人的乳汁中。尚无阿思尼布对母乳喂养儿童或乳汁生成影响的数据。由于在母乳喂养儿童中可能发生严重药物不良反应，因此在阿思尼布治疗期间和末次给药后至少 3 天内不建议进行母乳喂养。有生育潜力的女性和男性妊娠试验阿思尼布治疗开始前，应确认有生育潜力的女性的妊娠状态。避孕有生育潜力的女性在阿思尼布治疗期间以及末次给药后至少 3 天内应采用有效的避孕措施。（妊娠率 < 1%的方法）。不育尚无阿思尼布对人类生育力影响的数据，根据动物中的结果，阿思尼布可能损害有生育潜力的女性的生育力（见

）。尚不清楚对生育力影响的可逆性。第19页

尚未确定本品在 18 岁以下患者中的安全性和有效性。

65 岁或以上患者无需调整剂量（见

）。

可能降低阿思尼布血浆浓度的药物强效 CYP3A4诱导剂在接受本品 40 mg 单次给药的健康受试者中，合并使用强效 CYP3A4 诱导剂（利福平）使阿思尼布的 AUCinf降低 14.9%，Cmax增加 9% 。PBPK 模型预测， 阿思尼布 80 mg每日一次合并利福平给药会使阿思尼布的 AUCtau 和Cmax分别降低 52%和 23%。阿思尼布与强效 CYP3A4 诱导剂（包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英或圣约翰草（贯叶连翘））合并用药时均应谨慎。血浆浓度可能因阿思尼布改变的药物窄治疗指数的 CYP3A4底物在接受阿思尼布 40 mg每日两次给药的健康受试者中，阿思尼布与 CYP3A4 底物（咪达唑仑）合并用药使咪达唑仑的 AUCinf 和 Cmax分别增加 28%和 11%。PBPK 模型预测，阿思尼布 80 mg 每日一次与咪达唑仑合并用药会使咪达唑仑的AUCinf 和 Cmax分别增加 24%和 17%。阿思尼布与已知窄治疗指数的 CYP3A4 底物（包括但不限于CYP3A4 底物芬太尼、阿芬太尼、双氢麦角胺或麦角胺）合并用药时均应谨慎（见

）。第20页

CYP2C9 底物在接受阿思尼布 40 mg每日两次给药的健康受试者中，阿思尼布与CYP2C9底物（华法林）合并用药使 S-华法林的 AUCinf 和 Cmax分别增加 41%和 8%。PBPK 模型预测，阿思尼布 80 mg 每日一次与 S-华法林合并用药会使 S-华法林的AUCinf 和 Cmax分别增加 52%和 4%。阿思尼布与已知窄治疗指数的 CYP2C9 底物（包括但不限于苯妥英或华法林）合并用药时均应谨慎（见

）。OATP1B、BCRP或两种转运体的底物阿思尼布是一种 OATP1B 和 BCRP 抑制剂。尚未在临床研究中确定阿思尼布与OATP1B 和 BCRP 底物合并使用的影响。然而，根据 PBPK 模型预测，合并使用阿思尼布会增加 OATP1B 和 BCRP 底物的 Cmax和 AUC，可能会增加这些底物的不良反应风险。避免阿思尼布与瑞舒伐他汀联合给药。阿思尼布与其他 OATP1B、BCRP 或两种转运体的底物（包括但不限于柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、普伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀）合并用药时均应谨慎。根据 OATP1B 和 BCRP 底物药物处方信息中的建议降低剂量。窄治疗指数的 P-gp底物PBPK 模型预测，阿思尼布 40 mg 每日两次和 80 mg 每日一次与 P-gp 底物（地高辛）联合给药将导致地高辛 Cmax分别增加 30%和 38%，AUCinf 分别增加 20%和 22%。阿思尼布与已知窄治疗指数的 P-gp 底物（包括但不限于地高辛、达比加群和秋水仙碱）合并用药时均应谨慎。可延长 QT间期的药物阿思尼布与已知存在尖端扭转型室性心动过速风险的药品（包括但不限于苄普地尔、氯喹、克拉霉素、卤泛群、氟哌啶醇、美沙酮、莫西沙星或匹莫齐特）合并用药时均应谨慎（见

）。第21页

阿思尼布用药过量的经验有限。如果怀疑用药过量，应采取一般支持性措施和对症治疗。

作用机制参见

相关内容。药效学暴露量-效应关系在阿思尼布 10 mg - 200 mg每日两次剂量（推荐的 80 mg日剂量的 0.25 - 5倍）下，暴露量的降低与第 24 周时 BCR::ABL1 水平降幅的减小、MMR率的降低相关。在阿思尼布 10 mg - 280 mg每日两次剂量（推荐的 80 mg日剂量的 0.25 - 7倍）下，暴露量的升高与一些不良反应（例如，≥ 3 级脂肪酶升高、≥ 3 级血红蛋白减少、≥ 2 级 ALT升高、≥ 2级 AST 升高、≥ 2级胆红素增加和任何级别脂肪酶升高）的发生率的略微升高相关。心脏电生理学阿思尼布治疗可导致与暴露量相关的 QT 间期延长。在接受阿思尼布治疗（剂量范围为 10 - 280 mg 每日两次和 80 - 200 mg 每日一次）的 239 名 Ph+ CML 或 Ph+ 急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中，评价了阿思尼布浓度与 Fridericia校正的 QT间期较基线的最大平均变化（ΔQTcF）估计值之间的相关性。阿思尼布 40 mg每日两次给药时的平均 ΔQTcF估计值为 3.35 ms（90% CI上限：4.43 ms），80 mg每日一次给药时为 3.64 ms（90% CI上限：4.68 ms）。药代动力学吸收第22页

阿思尼布吸收迅速，口服给药后 2 - 3小时达到中位最大血浆浓度（Tmax），与剂量无关。阿思尼布 80 mg 每日一次和 40 mg 每日两次给药后，稳态 Cmax 的几何平均值（几何CV%）分别为 1781 ng/mL（23%）和 793 ng/mL（49%）。阿思尼布 80 mg每日一次和 40mg 每日两次给药后，AUCtau 的几何平均值（几何 CV%）分别为 15112 ng*h/mL（28%）和5262 ng*h/mL（48%）。合并使用辅料含羟丙基-β-环糊精的口服药物可能会降低阿思尼布的生物利用度。在健康受试者中，阿思尼布 40 mg合并伊曲康唑口服液（多次给药，每剂共含 8 g羟丙基-β-环糊精）给药时，阿思尼布的 AUCinf 降低 40.2%。食物影响进食会降低阿思尼布的生物利用度， 高脂餐对阿思尼布药代动力学的影响大于低脂餐。与空腹状态下相比，餐后状态下阿思尼布的AUC分别降低 62.3%（高脂餐）和30%（低脂餐），与剂量无关（见

）。分布根据群体药代动力学分析，阿思尼布的稳态表观分布容积为 111 L。阿思尼布主要分布至血浆中，平均血液/血浆比值为 0.58，与剂量无关。阿思尼布与人血浆蛋白的结合率为97.3%，与剂量无关。生物转化/代谢阿思尼布主要通过 CYP3A4 介导的氧化（36%）及 UGT2B7 和 UGT2B17 介导的葡萄糖醛酸化（分别占 13.3%和 7.8%）代谢。阿思尼布是血浆中的主要成分（占给药剂量的92.7%）。消除阿思尼布主要通过粪便排泄消除，肾脏途径的占比较小。健康受试者单次口服 80 mg剂量 [ 14C]-阿思尼布后， 粪便和尿液中分别回收到阿思尼布剂量的80%和 11% 。 经粪便消除的原形阿思尼布占给药剂量的 56.7% 。阿思尼布的表观清除率在 80 mg 总日剂量时为 7 L/小时，在 200 mg 总日剂量时为 4.6第23页

L/小时，在 400 mg 总日剂量时为 4.1 L/小时。阿思尼布的蓄积半衰期（T1/2）在 80 mg总日剂量时为 5.2 小时，在 200 mg总日剂量时为 6.5 小时，在 400 mg 总日剂量时为 8.8 小时。线性/非线性在 10 - 200 mg每日一次或每日两次剂量范围内， 阿思尼布的稳态暴露 （AUC和 Cmax）显示出轻微的超剂量比例增加。几何平均蓄积比约为 2 倍，与剂量无关。在 40 mg每日两次剂量下，给药后 3 天内达到稳态。体外潜在药物相互作用评价CYP450 和 UGT酶在体外， 在80 mg总日剂量所达到的血浆浓度下， 阿思尼布会可逆性抑制CYP3A4/5、CYP2C9 和 UGT1A1（见

）。转运体阿思尼布是 BCRP和 P-gp的底物。 阿思尼布可抑制BCRP、P-gp、OATP1B1、OATP1B3，Ki 值分别为 24.3、21.7、2.46、1.92 µmol。根 据PBPK 模型， 阿思尼布增加了P-gp、OATP1B和 BCRP 底物的暴露（见

）。多种途径阿思尼布通过多种途径代谢，包括 CYP3A4、UGT2B7 和 UGT2B17 酶代谢，以及通过转运体 BCRP 经胆汁分泌。多途径抑制剂或诱导剂药物可能会改变阿思尼布的暴露量。阿思尼布可抑制多种途径，包括 CYP3A4、CYP2C9、OATP1B、P-gp和 BCRP。阿思尼布可能会增加这些途径底物药物的暴露量（见

）。特殊人群第24页

老年患者（65岁或以上）在 ASC4FIRST、ASCEMBL 和 X2101研究中，556 名患者中 65 岁或以上的患者有 130名（23.4%），75 岁或以上的患者有 31 名（5.6%）。在 65 岁或以上患者与较年轻患者之间，未观察到阿思尼布的总体安全性或有效性存在差异。性别/人种/体重性别、人种和体重对阿思尼布的全身暴露量无任何有临床意义的影响。肾功能损害已进行了一项专门的肾功能损害研究，其中纳入了 6 名肾功能正常受试者（绝对肾小球滤过率 [aGFR] ≥ 90 mL/min）和 8 名无需透析的重度肾功能损害受试者（aGFR为 15 至< 30 mL/min）。单次口服 40 mg剂量的阿思尼布后，重度肾功能损害受试者中阿思尼布的AUCinf 和 Cmax分别较肾功能正常受试者中增加 56%和 8%（见

）。群体药代动力学模型显示，轻度至中度肾功能损害受试者中阿思尼布的中位稳态AUC0-24h较肾功能正常受试者增加 11.5%。肝功能损害已进行了一项专门的肝功能损害研究，其中纳入了肝功能正常受试者、轻度肝功能损害受试者（Child-Pugh A 级，评分 5 - 6）、中度肝功能损害受试者（Child-Pugh B 级，评分 7 - 9）和重度肝功能损害受试者（Child-Pugh C级，评分 10 - 15）各 8 名。单次口服 40mg 剂量的阿思尼布后，轻度、中度和重度肝功能损害受试者中阿思尼布的 AUCinf 分别较肝功能正常受试者增加 22%、3%和 66%（见

）。遗传药理学根据遗传药理学研究，尚未见与阿思尼布相关的临床发现。

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新诊断的 Ph+ CML-CP在多中心、随机、阳性对照的开放性 III 期 ASC4FIRST 临床研究中评估了阿思尼布对新诊断的费城染色体阳性慢性髓性白血病慢性期（Ph+ CML-CP）患者有效性。共有 405 名患者以 1:1 的比例随机分组，接受阿思尼布或研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂（IS-TKI）给药。随机化前，研究者根据患者特征和合并症选择了如果随机分配至对照组情况下使用的 TKI（伊马替尼或第二代 [2G] TKI 尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼），中国患者未使用博苏替尼。根据 EUTOS长期生存（ELTS）风险组（低、中、高）和随机化前的 TKI选择（PRS-TKI, 伊马替尼或 2G TKI）对患者进行分层。患者持续接受阿思尼布或 IS-TKI治疗，直至出现不可接受的毒性或治疗失败。患者中 36.8%为女性，63.2%为男性，中位年龄为 51 岁（范围：18 - 86 岁）。在 405名患者中，65岁或以上患者占 23.5%， 75岁或以上患者占 6.2%。 患者中有高加索人 （53.8%）、亚洲人（44.4%）、黑人（1%），0.7%的患者人种信息未知。所有 405 例受试者中，伊马替尼（N = 203）和 2G TKI（N = 202）分层的人口统计学特征如下： 中位年龄：分别为 55 岁和 43 岁； ELTS 高风险组：分别为 8.4%和 13.9%； Framingham心血管疾病高风险组：分别为 35.5%和 17.8%。阿思尼布和 IS-TKI组间，以及伊马替尼和 2G TKI分层内的两组间，人口统计学特征分布均衡。在 405 名患者中，200 名接受了阿思尼布治疗，201 名接受了 IS-TKI 治疗。在接受 IS-TKI 治疗的 201 名患者中，99 名接受了伊马替尼治疗，49 名接受了尼洛替尼治疗，42 名接受了达沙替尼治疗，11 名接受了博苏替尼治疗。4 名患者未接受任何治疗。阿思尼布组患者的中位治疗持续时间为 69.8 周（范围：0.7 - 107.7 周），IS-TKI组患者为 64.3 周（范围：1.3 - 103.1 周）。截至48 周时，90%的阿思尼布组患者和 80.6%的 IS-TKI组患者仍在接受治疗。第26页

该研究主要有效性指标为第 48 周时的主要分子学反应（MMR）率，包括阿思尼布组与 IS-TKI组比较，及伊马替尼分层内阿思尼布组与 IS-TKI组比较。ASC4FIRST 的主要有效性结果总结见表 4。 表 4： 新诊断的 Ph+ CML-CP患者的有效性结果（ASC4FIRST）阿思尼布 80 mg每日一次IS-TKI 1100 - 400 mg每日一次或每日两次 差异(95% CI) 2p值所有患者(N = 204)伊马替尼分层(N = 102)第 48周时的MMR率，% (95% CI)所有患者（N = 201）67.7(60.72, 74.07)49.0(41.97, 56.10)

18.9(9.59, 28.17)< 0.001 3伊马替尼分层(N = 101)69.3(59.34, 78.10)

40.2(30.61, 50.37)29.6(16.91, 42.18)< 0.001 4缩略语：MMR，主要分子学反应（BCR::ABL1IS ≤ 0.1%）；IS-TKI，研究者选择的酪氨酸激酶抑制剂；2G TKI，第二代酪氨酸激酶抑制剂; PRS-TKI, 随机化前的 TKI选择。1 IS-TKI包括伊马替尼（400 mg每日一次）和 2G TKI，即尼洛替尼（300 mg每日两次）、达沙替尼（100 mg每日一次）或博苏替尼（400 mg每日一次）。2 使用按 PRS-TKI和基线 ELTS风险组分层的共同风险差异进行估计。3 使用按 PRS-TKI和基线 ELTS风险组分层的 Cochran-Mantel-Haenszel单侧检验获得的调整后的 p值。4 使用按基线 ELTS风险组分层的 Cochran-Mantel-Haenszel单侧检验获得的调整后的 p 值。在其他 TKI分层内接受阿思尼布和 IS-TKI治疗的患者 48周时的 MMR率分别为 66.0%（95% CI：55.85%, 75.18%）和 57.8%（95% CI：47.66%, 67.56%）。

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阿思尼布组、IS-TKI组、伊马替尼分层内 IS-TKIs组和 2G TKI 分层内 IS-TKI组患者的中位至 MMR 时间分别为：24.3 周（95% CI：24.1 - 24.6 周）、36.4 周（95% CI：36.1 -48.6 周）、48.6 周（95% CI：36.1 - 59.6 周）和 36.1 周（95% CI：24.4 - 48.1 周）。

药理作用阿思尼布是一种 ABL/BCR::ABL1 酪氨酸激酶抑制剂。阿思尼布可通过特异性靶向ABL 肉豆蔻酰口袋，抑制 BCR::ABL1 融合蛋白的 ABL1 激酶活性。在体外或 CML 动物模型中进行的研究显示，阿思尼布对野生型 BCR::ABL1 和几种突变型（包括 T315I突变）激酶具有抑制活性。毒理研究遗传毒性阿思尼布的 Ames试验、人外周血淋巴细胞（HPBL）体外微核试验和大鼠体内外周血网织红细胞微核试验结果均为阴性。生殖毒性生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前4周至安乐死前一天、雌性大鼠于交配前2周至着床（妊娠第6天）经口给予阿思尼布10、50、200 mg/kg/天，200mg/kg/天剂量（以AUC计，约为80mg每日1次临床推荐剂量的13倍以上）下可见精子数量和活力下降。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期（妊娠第6~17天）经口给予阿思尼布25、150、600 mg/kg/天，600 mg/kg/天剂量下母体动物对阿思尼布不耐受，导致该剂量组提前终止研究，25mg/kg/天（以AUC计，低于80mg每日1次临床推荐剂量）和150mg/kg/天剂量下，可见胎仔体重增加，可能与骨化增加（即发育速度加快）有关，150mg/kg/天剂量下可见胎仔泌尿道和骨骼变异，还可见畸形（腭裂、水肿和心脏异常） 。妊娠兔于器官发生期（交配后第7~20天）经口给予阿思尼布15、50、300 mg/kg/天，300第28页

mg/kg/天剂量下母体毒性导致该剂量组提前终止研究。50 mg/kg/天剂量（以AUC计，约为80mg每日1次临床推荐剂量的4倍）下可见早期吸收胎和着床后损失增加，活胎数减少和心脏畸形。致癌性大鼠 2 年致癌性试验中，连续 104 周经口给予阿思尼布（雄性：20、66、200 mg/kg/天，雌性：10、30、66 mg/kg/天），雌性大鼠在≥ 30 mg/kg/天剂量下可见卵巢 Sertoli 细胞增生增加，在 66 mg/kg/天剂量下（以 AUC计，约为 80mg 每日 1 次临床推荐剂量的 6倍）可见卵巢良性 Sertoli 细胞肿瘤。这些非临床发现的临床相关性未知。光毒性在小鼠中，在 ≥ 200 mg/kg/天剂量下，阿思尼布表现出剂量依赖性光毒性效应。在NOAEL 60 mg/kg/天下，暴露量（基于血浆 Cmax）为 80 mg 每日一次剂量下患者中暴露量的 6 倍。

不超过 30°C 保存，在原包装中保存以防受潮。请将本品放在儿童不能接触的地方。

高密度聚乙烯瓶和聚丙烯密封盖，内含干燥剂，60 片/瓶。

36 个月。首次开封后最长使用期限为 1 个月，且不应超出本品的有效期。

进口药品注册标准 JX20250059

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